文摘
目的:中风和TIA是公认的并发症急性带状疱疹(HZ)。在这项研究中,我们评估赫兹为脑血管疾病的危险因素(中风和TIA)和心肌梗死(MI)的英国人口群体。
方法:106601 HZ病例和213202例对照的回顾性队列与年龄、性别和惯例被确认的薄(改善健康网络)惯例数据库。Cox比例风险模型被用来研究中风的风险,蒂雅,和MI的情况下和控制,血管危险因素的调整,包括体重指数> 30公斤/米2、吸烟、胆固醇> 6.2更易与L,高血压、糖尿病、缺血性心脏病、心房纤颤、间歇性跛行动脉、颈动脉狭窄,心脏瓣膜病,24年(平均6.3年)赫兹后发生。
结果:血管疾病的危险因素是显著增加在赫兹的情况下与控制。调整风险比率(明显)TIA和MI但不是在所有患者中风增加赫兹(AHR(95%置信区间):1.15(1.09 - -1.21)和1.10(1.05 - -1.16),分别)。然而,中风,TIA和MI增加的情况下,他们的赫兹时发生以下40年(AHR(95%置信区间):1.74(1.13 - -2.66),2.42(1.34 - -4.36),1.49(1.04 - -2.15),分别)。小于40年的研究对象很明显不太可能被问及血管危险因素比老年患者(p< 0.001)。
结论:赫兹是血管疾病的一个独立危险因素在英国人口,特别是对于中风,TIA和MI学科影响岁前40年。在旧主题,更好的确定血管危险因素和早期干预可以解释减少中风的风险发生后的赫兹。
术语表
- AHR=
- 调整风险比;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- 全科医生=
- 全科医生;
- 人力资源=
- 风险比;
- 赫兹=
- 带状疱疹;
- HZO=
- 带状疱疹ophthalmicus;
- ICD =
- 国际疾病分类 ;
- 心肌梗死=
- 心肌梗死;
- 薄=
- 改善健康的网络;
- 带状疱疹=
- 水痘一带状疱疹病毒
带状疱疹(HZ)由水痘一带状疱疹病毒引起(带状疱疹),一个无处不在的病原体,主要儿童水痘后,持续无症状地感觉神经节(潜伏性),包括三叉神经节。复活延迟和易位的带状疱疹,通过感觉神经末梢,它复制的皮肤与赫兹皮疹特点有关。1缺血性中风和出血性中风都被描述在赫兹影响眼科的三叉神经。2在这些患者中,病毒传播transaxonally通过三叉神经脑动脉和其他神经节传入。2尸检,病毒包涵体、DNA和抗原存在于脑动脉证实,带状疱疹这些患者的血管病变与中风和TIA相关联。2相似的病理也被发现在中风和TIA赫兹发生nonophthalmic网站甚至没有皮疹,提高带状疱疹的可能性是更广泛地参与脑血管疾病的发病机理。2,3这种可能性是由台湾人口研究的结果显示在中风的发病率增加30%急性赫兹,后一年和4.5倍增加后赫兹ophthalmicus (HZO)。4,5我们分析了中风的风险和TIA后赫兹在大型回顾英国匹配以人群为基础的队列研究随访24年(平均6.3年)。检查假设赫兹是血管疾病的危险因素,我们也测量心肌梗死(MI)的风险。
方法
数据库资源和人口研究。
薄(卫生改善网络)数据库是一个初级保健的数据库,其中包含匿名人口、医疗、患者和处方信息覆盖超过300万个活跃在英国。全科医生(GP)集编码使用阅读代码,一个标准化的分层编码方法类似ICD所使用的编码,初级保健医生(GPs)在英国对疾病进行分类。6病人在薄薄的数据库所代表的英国人年龄、性别、疾病和死亡率。7数据提取患者经常参加464年通用实践2002年和2010年之间。惯例是在英国使用的术语来表示一组初级保健医生(GPs)。
回顾性队列研究匹配。情况下被选为患者经历了赫兹。食指日期被定义为赫兹的发病日期记录在笔记中。复发患者赫兹被排除在外,因为这是一种罕见的疾病,通常是与单纯疱疹病毒感染相混淆。8,9HZO患者,确定使用相关的代码,包括队列的情况。
控制被确定为病人没有赫兹的记录。提高统计分析和减少偏见的力量,2控制每箱是根据他们的年龄匹配索引日期(±2年),性,和一般的初级护理实践。控制被定义为索引的索引日期日期匹配的情况。
18岁以下的病人和控制或曾经历了心血管事件(中风、心肌梗死或TIA)索引日期前被排除在外。所有的病人和控制的最小随访时间索引日期后1年。患者的数量在薄薄的数据库匹配选择条件导致了至少96%的力量进行统计分析。
薄码对应记录的中风,TIA和MI被确定。这组代码被用于中风病人和控制记录搜索事件,TIA和MI后索引日期。
标准协议的审批、登记和病人同意。
本研究进行审核和批准通过国家科研伦理服务,科学研究委员会参考号码10 - 013。
统计分析和调整的潜在来源的偏见。
人口统计变量,包括年龄和性别,和血管疾病的风险因素,其中包括肥胖(体重指数(BMI) > 30公斤/米2胆固醇)、吸烟状态、历史> 6.2更易与L,高血压、糖尿病、缺血性心脏病、心房纤颤、间歇性跛行动脉、颈动脉狭窄,和心脏瓣膜病的病例和控制指数相比使用皮尔逊χ日期2测试。病例的比例和控制的BMI,胆固醇水平、吸烟状态记录也被计算。生存分析进行调查是否赫兹时间中风和影响,独立,TIA和MI。生成和生存率较kaplan - meier生存曲线是用来检验两组之间的差异。Cox比例风险回归模型来计算风险比(人力资源)和95%置信区间的这些结果后赫兹。生存模型匹配变量,调整的风险因素,对中风和心肌梗死和潜在的混杂因素,10,11包括肥胖(体重指数> 30公斤/米2胆固醇)、吸烟状态、历史> 6.2更易与L,高血压、糖尿病、缺血性心脏病、心房纤颤、间歇性跛行动脉、颈动脉狭窄,心脏瓣膜病。亚组分析是由年龄索引日期(10年期类)和通过性。所有统计分析进行了使用SAS软件版本9.2 (SAS研究所,卡里,NC)。
结果
共有113411例赫兹被确定在360万年活跃的患者收集超过23.7年(平均6.3年)。我们排除了6696例(5.90%)的复发性带状疱疹,因为他们代表的可能性被误诊的病例复发性单纯疱疹。8,9此外,106601 HZ病例与213202控制,2为每一个情况下,年龄,性别,匹配的惯例,是进一步评估(图e 1首页®网站www.首页neurology.org)。赫兹的总人每年随访病例是在781740年。
案件的特点和控制所示表1。赫兹发病的平均年龄是59.43岁。血管疾病的危险因素是更常见的情况下比在控制(表2)。
研究的结果。
kaplan meier曲线时间中风的病例和控制,最大23.7年(8672天)后急性赫兹,所示图1。的情况下尽管中风的发病率高于控制,Cox比例小时血管危险因素调整的显示,差异不显著(表3)。中风的类型(出血或梗死)不良记录,没有中风发病率的差异情况和控制病理(表e 1)。中风的发生与HZO文学中描述。2HZO通常占大约16%的病例的赫兹,12但被记录在只有1600(1.5%)的情况下在薄薄的数据库。即使情况记录在自由文本,包括赫兹的头部和颈部,数量只增加到2324 (2.18%)。中风的发病率,尽管高HZO后,与控件(没有显著差异表3)。然而,中风的风险显著增加了受试者的赫兹发生年轻时比40年(表3,图2)。
时间后中风(A)索引日期不显著差异为例带状疱疹和匹配控制,但明显短TIA (B)和心肌梗死(MI) (C)的情况下与控制。
(一)中风的风险,TIA (B)和(C)心肌梗死(MI)的十年。(D)在以下的情况下和控制时间中风40年。中风的风险比例调整的血管危险因素,TIA和MI明显高于为例带状疱疹发生在40岁之前与匹配控制。
TIA的患病率和MI人口所示表1。混杂性血管疾病风险因素调整之后,TIA和MI的病例随访平均减少6.3年(2301天)(范围1.0 - -23.7年)(图1)。Cox比例小时、血管危险因素调整的TIA的风险增加了15%,在较小程度上,与赫兹(表3)。TIA本身是中风的一个危险因素,增加7倍相比同年龄组发生率(14.32% vs 2.07%)。
与中风,TIA和MI显著增加(分别为2.4和1.5倍,)那些赫兹发生在年龄在18至40年,即使调整血管危险因素(图2)。大多数血管疾病的风险因素在赫兹的参与者也更普遍发生在18岁到40岁,而匹配控制(表依照)。分析体重指数、胆固醇水平和吸烟状态显示这些记录更经常在赫兹的情况下比在控制(表e - 3)但不经常在受试者年龄在18岁到40年老年受试者相比(表)的军医。
讨论
回顾性队列研究是最大的检查赫兹作为中风的危险因素,TIA和MI。这项研究确定了赫兹TIA的作为一个独立的危险因素和MI发生24年之后英国18岁以上成年人的急性发作和中风在那些年龄在18岁到40年。的数据也证实,无论年龄,条件,使血管疾病,包括生活方式因素,如吸烟和肥胖,以前没有检查,在主题与赫兹(更常见表2),尽管其中一些可能归因于更好的记录病人的危险因素与赫兹(表e - 3)。
我们的研究有许多潜在的局限性。虽然代表英国的一般做法,薄数据库取决于准确的编码由GPs。7皮区赫兹很容易诊断和编码已被证明是准确的在其他数据库的研究。13减少错编码,我们排除了复发性赫兹,可以与单纯疱疹混淆。8,9薄数据库不需要GPs赫兹的指定位置,这或许可以解释的10倍的比例低于预期HZO情况下英国与先前的研究相比,本研究(表1)。12低水平的HZO记录也被观察到另一个数据库中,英国全科研究数据库。13低的数字在这个研究有限健壮的评价HZO的作为不会让风险因素变成中风或其他血管疾病。
记录GPs的瞬态神经模仿TIA症状,例如良性位置性眩晕,不使中风,可能导致高估了TIA后赫兹发生的发病率。14然而,TIA患者在这项研究中风的患病率高出7倍而没有经验TIA的患者(14.32% vs 2.07%)。这表明,记录薄TIA的数据库,在主,反映典型的疾病,发现与以前的观测。14
尽管TIA的总发病率和MI协议公布的数据,14中风的患病率在这个人口(2.5%)高于最近报道研究基于其他英国人口数据库15(表1)。这可能是由于这一分析的时间跨度相对较长,24对其他研究8年,15在此期间中风的发病率下降。15
在英国,中风的发病率下降了30%以上在过去的10年。15这部分归因于政府举措鼓励GPs机会主义式的屏幕和治疗血管危险因素的受试者年龄超过45年。15,16相反,在那些45岁或更年轻,这些政策在他尚未实现,中风的发病率在同一时期保持不变。15可能更好的确定和治疗血管危险因素的老年受试者可能构成这些差异是由我们发现BMI,吸烟状态和胆固醇水平在年轻的笔记记录的频率更低比40年(表e - 3和军医)。更好地控制血管危险因素的老年TIA患者,这本身会增加中风的风险,也解释了为什么,赫兹之后,TIA但不是中风的发病率增加瘦病人人口作为一个整体。一起公布的数据连接儿童中风和水痘的近代历史,17,- - - - - -,19这些结果支持了带状疱疹所扮演的重要角色,独立于其他血管危险因素,在中风的发病机理和脑血管疾病在英国人口,特别是在年轻的年龄。结果在台湾被人群队列研究证实4和丹麦20.这两个标识赫兹中风的一个危险因素4或中风+ TIA。20.丹麦研究还确定了中风的风险和TIA是最高的那些HZ时发生以下40年。20.在识别风险更高的丹麦和台湾研究,这可能反映了不同的研究群体和设计。丹麦和台湾研究控制吸烟和BMI,这可能有偏见的结果,前者报道中风的风险和TIA的总和。丹麦的这项研究旨在捕捉脑血管事件与急性赫兹,而这和台湾研究中排除受试者没有一年的随访数据。中风的发病率在台湾研究更高(1.41% vs 0.3%在这项研究),但血管危险因素在英国3到5倍。这可能反映了种群之间的差异,或者,在当前政府的建议,更完整的确定和治疗的风险因素在英国。
那么如何长期的结果增加脑血管和MI后赫兹解释?对于HZO,中风是明确和暂时的联系,颅动脉病理起源于直接带状疱疹感染通过传入眼科的三叉神经的分支。2,21,22在这种情况下,动脉外膜的透壁的病毒的传播导致破坏的内部弹性板,内层的肥大,促炎的条件,增加中风的风险。21然而,这些机制无法轻易解释中风的病机或TIA后赫兹以外的头部和颈部,甚至心肌梗死后赫兹。赫兹的血管事件发生在几天内可能是由于相关的炎症反应,被描述为中风和心肌梗死后急性呼吸道和尿路感染。23然而,这并不能解释风险增加持续数月,年后急性赫兹。发现近年来带状疱疹的DNA可以口服液体和血液中检测到两个科目的皮疹外的头部和颈部,甚至没有皮疹提供了一种可能的解释。24−27理论上,无症状的激活脑神经的带状疱疹,可检测唾液中的病毒,也可能导致感染颅内动脉,中风,和TIA,包括没有赫兹的皮疹,皮疹发生在noncranial皮节。26支持这个假说的发现猴水痘病毒感染的猕猴,带状疱疹的典范。28在这个模型中,无症状的活化三叉神经节的猴水痘病毒有可能蔓延至颅动脉在猕猴发现了胸带状疱疹。29日在人类中,已经证明了带状疱疹抗原动脉外膜组织,加上内膜的肥大,跳过病变在糖尿病患者的脑动脉内没有赫兹的历史。30.尽管缺乏历史在这些情况下,糖尿病患者在赫兹的风险增加。31日此外,无症状的病毒在唾液是更常见的在那些历史的赫兹。26综上所述,可能是某些人倾向于赫兹也更有可能摆脱病毒无症状地,和这两个代表脑血管疾病的风险。同时,无症状的复活的带状疱疹胸交感神经节的延迟32通过肾上腺素能神经系统性血管与transaxonal传播可以解释MI后很长一段时间的持续风险的一集赫兹。尽管占所有病例的15%到20%,33赫兹是相对较低的发病率小于40年。12这与那些赫兹发生在年龄在18至40年不太可能诱发免疫抑制的条件33建议倾向这一组能激活和一生增加心血管疾病的风险。带状疱疹DNA血液中还发现了几个月后赫兹的决议34在无症状的儿童接受重症监护。27如果循环病毒能够感染动脉组织,特别是当被先前存在的风险因素,这也可能导致长期的炎症和增加血管的侮辱。在这种情况下,控制危险因素,使动脉损伤可能减轻赫兹的风险,进而可以解释我们的发现中风不是更常见的在英国公民年龄超过40年。综上所述,发现病毒无症状地从脑神经反应导致长期口腔脱落,24,25,34尤其是在与赫兹的历史主题,26循环血液中,27,34提供了一组可测试的假设来解释TIA的风险增加,心肌梗死,和在某些情况下,斯托克城,多年来坚持一集后赫兹尤其是血管疾病的危险因素的存在。带状疱疹的可能性直接加剧了先前存在的动脉损伤也解释了为什么风险因素进行有效管理,减少了中风的发病率在赫兹发生在英国老科目。
总的来说,这些数据添加到越来越多的证据表明带状疱疹,无处不在的病原体,建立持续感染在95%以上的个体,血管疾病。免疫与许可带状疱疹疫苗被证明能显著减少赫兹的发病率以及显著减少神经性并发症的严重程度。35现在人口研究需要评估是否免疫预防赫兹也可以减少血管事件的发生率,包括中风、TIA、MI。还需要更多的研究来了解赫兹增加病人的发病机制与血管疾病的危险因素和确定治疗风险的影响。重要的是,这个角色,如果有的话,无症状能激活的血管疾病的发病机制以及如何这可能是带状疱疹免疫的影响需要进一步的澄清。同时,该疫苗将被提供给成年人与血管疾病的危险因素,不论年龄,赫兹减少相关的风险。4,31日同时,血管危险因素筛查与赫兹病人,特别是年轻患者在干预可能有最影响谁,现在应该鼓励。最终,高覆盖率减少延迟与野生型病毒儿童水痘疫苗接种是完全可取的。
作者的贡献
朱迪思•布鲁尔的构思和设计研究和写的手稿。薄的莫德Pacou和艾琳附近进行了分析数据库和贡献的研究设计和写作手稿。马丁·m·布朗贡献的研究设计和写作手稿。
研究资金
由赛诺菲巴斯德的无限制的研究员格兰特MSD朱迪斯·布鲁尔。J.B.收到资金从NIHR UCL / UCLH综合生物医学研究中心。M.M.B.在中风的椅子医学支持伦敦大学Reta莱拉韦斯顿相信用于医学研究。
信息披露
j·布鲁尔已经收到资金从SPMSD能识别项目,进行基因分型的带状疱疹疫苗不良事件。J.B.也能参考实验室负责人,葛兰素史克的基因分型带状疱疹。m . Pacou a . Gauthier和M.M.布朗报告没有披露。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2013年6月6日。
- 接受的最终形式2013年10月8日。
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