临床类型的女士。
女士是一种慢性复发性炎症性疾病的中枢神经系统。这种疾病导致髓鞘损伤,少突胶质细胞,在较小程度上,轴突和神经细胞本身。1 - 5⇓⇓⇓⇓女士的症状各有不同,这在一定程度上取决于斑块在中枢神经系统内的位置。常见的症状包括肢体感觉障碍,视觉神经功能障碍,锥体束功能障碍,膀胱或肠道功能障碍,性功能障碍、共济失调、复视。5四个不同的临床课程女士已定义。6第一,复发缓和女士(名RRMS),神经功能障碍的特点是自限性的攻击。这些攻击发展敏锐,进化在几天到几周。在接下来的几个星期,几个月,大多数病人经历复苏的函数,通常(但不总是)完成。攻击病人神经与症状稳定。第二临床过程,二次进步(spm)女士,作为名RRMS开始,但是在某种程度上,这种攻击速度降低,成为以功能与急性发作无关。在持续恶化第三种临床类型,主要进步女士(项目组合管理系统),特点是稳步下降函数从一开始没有急性发作。第四类型,progressive-relapsing(人口、难民和移民事务局),女士也开始进步课程虽然这些病人也经历偶尔攻击。
结果措施女士的临床试验。
的相对有效性评价不同治疗方法需要考虑的结果测量相关治疗的目标或措施。显然,最重要的治疗任何疾病修饰治疗MS的目的是防止或延缓长期残疾。然而,长期残疾女士经常多年来发展缓慢。1 - 3⇓⇓相比之下,临床试验研究患者短期(2或3年),因此,仅使用短期结果评估有效性的措施。因此,重要的是要验证任何短期相关性与实际测量的病人结果许多年以后。讨论这些问题,有兴趣的读者应该咨询神经学上的完整评估网站www.neurology.org。首页
这条指导原则的范围。
这个评估的目的是考虑这些疾病修饰剂的临床效用包括抗炎、免疫调节和免疫抑制治疗目前可用。症状和修复疗法将不予考虑。
之前考虑到单个试验的证据,然而,一些统计和解释点是值得记住。首先,尽管p值为0.05时通常被视为治疗治疗中获益的证据,他们担心这可能是太自由的一个标准。例如,我错误率(即类型。,the so-called α-error) reflects the likelihood of concluding incorrectly that a useless treatment is of value. Surprisingly, however, for an experimental observation with ap值为0.05,计算(即。,theoretically expected) minimum Type I error rate, for a two-tailed comparison, is actually 13%.7 - 10⇓⇓⇓这对于单侧比较,最小错误率是21%。7 - 10⇓⇓⇓因此,如果目标是减少错误的名义价值5%的统计学意义(一个比较),使用这种类型的分析,观察到的p值需要≤0.01。7 - 10⇓⇓⇓因此,当从一个特定的试验,评估结果统计之间的观察p= 0.01,p= 0.05应当被视为边际。特别是当研究考虑报告多个群体间的统计比较,因为多个比较明显膨胀的实际类型我错误率,需要更严格的统计调整。11 - 15号⇓⇓⇓⇓也有关注临床试验的II型错误率(即。,the so-called β error), which reflects the likelihood of concluding incorrectly that a useful treatment is of no value.16例如,最近的一个试验17发现,经过2年的治疗,持续的残疾进展是无意义的降低12%。显然,这样的结果不能拒绝使用一个真正的这一指标,减少12%,事实上,这种无意义的观察还兼容一个更健壮的治疗效果。16问题是(即统计力量。,1- - - - - -β) of the clinical trial to detect group differences and this, in turn, is related to the number of subjects studied.16在这个特殊的审判,17受试者的数量(即学习。,251) provided insufficient power to detect a 12% change on this outcome. If a much larger number of subjects had been entered into the trial, and if the same magnitude and variability of the treatment effect had been obtained, this change would have been statistically significant. As a consequence of such difficulties, it is important to recognize that negative results from small clinical trials generally provide little assurance that a true treatment effect has not been missed. Second, because it is uncertain which outcome measures correlate best with future function, clinical trials that use a combination of outcome measures, including both clinical and confirmatory MRI measures, should be judged as stronger evidence than those that rely on only a single measure, especially when that measure is a subjective clinical score. Third, it is important to recognize that both the statistical significance of a finding and the magnitude of the treatment effect (i.e., the effect-size) provide important complementary information about the quality of the evidence. The statistical significance relates to the believability of a result, whereas the effect size relates to its clinical importance. Trials with large effects of marginal significance and trials with significant effects of marginal importance should both be judged as providing equivocal evidence. Fourth, it should be noted that treatments aimed at limiting future CNS injury would not be expected to cause an already disabled patient to improve dramatically, even though some patients may experience some clinical improvement based on intrinsic self-repair mechanisms. Consequently, reports of substantial improvement following the use of such agents should be viewed with caution.
简介的结论和建议对所有提供的治疗被认为是总结。的实际分析证据(表),然而,这里提供的免疫调节治疗。读者感兴趣的分析其他疗法的证据应该咨询神经学上的完整评估网站www.neurology.org。首页
分析证据。免疫调节治疗。干扰素β。临床试验的结果。
的多中心研究IFNβ-1b (Betaseron;名RRMS Berlex实验室,来自新泽西州蒙特维尔)18 - 20⇓⇓随机,双盲,安慰剂对照(一级证据)。它包括372名RRMS患者扩展残疾状态量表得分(eds)≤5.5,谁经历过至少两次袭击前2年。病人被随机分配接受安慰剂,低剂量(160万国际单位(个人);50μg)或高剂量(8个人喜好;250μg) IFNβ-1b皮下注射(SC)每隔一天2年了。2年后,与安慰剂相比,治疗高剂量IFNβ-1b减少临床复发率(−34%;p< 0.0001),这项研究的主要终点。此外,MRI攻击率以中等数量的T2活动病变(−83%;p< 0.009)和MRI T2疾病负担的平均体积(−17.3%;p= 0.001)减少在IFNβ-1b手臂与安慰剂组患者相比。高剂量也导致减少确认1点eds进展速度,但这不是统计学意义(−29%;p= 0.16)。这个试验,然而,报告减少未经证实的1点eds恶化超过3年的研究(−31%;p= 0.043)。
总之,这个试验(一级)提供证据证明IFNβ降低了复发率(MRI)测量临床或名RRMS患者。的影响疾病的严重程度(即治疗措施。,MRI disease burden and disability progression) is less consistent. There was a robust effect of treatment on the MRI disease burden but no statistically significant effect on the measure of confirmed 1-point EDSS progression.
IFNβ-1a (Avonex;生原体,Cambridge, MA)试验研讨会⇓⇓也多中心,随机,安慰剂对照(一级证据)。它包括301名RRMS患者有eds得分为1.0 - -3.5,谁经历过至少两起袭击事件前3年进入研究。患者治疗与安慰剂或IFNβ-1a 6个人/周(30μg /周),肌内(IM) 2年了。比最初设计这个实验之前停止,所以只有57%(172名患者)完成全部研究药物的2年。与安慰剂相比,治疗Avonex 2年生产减少确认1点eds进展率(−37%;p= 0.02),主要终点的审判。此外,临床发作率(−18%;p= 0.04)和MRI的攻击速度中等数量的钆增强病变(−33%;p= 0.05)减少在IFNβ-1a手臂与安慰剂组患者相比。在核磁共振T2疾病负担的总量也减少了与安慰剂相比,但这不是统计学意义(−6.7%;p= 0.36)。这个试验还发现,减少攻击速度在治疗的第一年(−9.6%,不重要)小于减少患者完成了2年的治疗(−32%;p= 0.002),这表明IFNβ-1a治疗的全部临床益处可能推迟治疗开始后一年或更多。21日,24日,25岁⇓⇓然而,作者没有提供统计证据的区别1年和2年数据,而且,此外,另一名RRMS IFNβ试验没有遵守这样一个延迟治疗的好处。18 - 20,24日26日27⇓⇓⇓⇓⇓最重要的是,然而,这群病人(曾减少32%攻击速度超过2年)也有类似的减少攻击速度在1年期马克(−29%)。25这样的观察表明,这个特殊的子群的病人(即。,the 2-year completers) is not representative of the study cohort as a whole. As a result of this anticipated bias, the validity of any separate analysis on this subgroup of patients is questionable. A re-analysis of the trial data (for the subgroup of 2-year completers only) using the “brain parenchymal fraction” to measure brain atrophy28无显著降低脑萎缩治疗2年后(p= 0.30)。一个亚组分析显示减少累积萎缩治疗的第二年(p= 0.03)。后一种观察,然而,近乎显著,事后分析的结果研究人群的偏见子集,和报道p价值没有调整的三个群体间的统计比较大脑实质分数在文章的图。28因此,这种观察是不确定的有效性。
总之,这个试验(一级)提供证据证明IFNβ-1a减少名RRMS的生物活动。重要的是,这项试验的结果复制,一般来说,越早IFNβ-1b试验为临床和MRI结果,尽管治疗攻击率措施的效果比疾病严重程度的措施更加一致。因此,临床和MRI措施的攻击率在2年类似的改善。此外,有一个减少确认1点eds进展速度,尽管没有显著的好处在MRI疾病负担或脑萎缩2年的研究。
IFNβ-1a (Rebif;Serono国际SA,瑞士日内瓦)试验26日,27日⇓同样是一个随机、多中心、双盲和安慰剂对照研究(一级证据)。总共有560名RRMS患者eds评分≤5.0了。只有经历过2个或更多的复发的患者在前2年了。患者治疗与安慰剂或IFNβ-1a剂量的2年22μg(6个人)或44μg(12个人喜好)SC每周3次。2年后,有一个显著的有益的治疗效果与剂量的临床和MRI结果的措施。因此,与安慰剂相比,治疗IFNβ-1a, 132μg /周(36个人/周),降低了临床发作率(−32%;p< 0.005),试验的主要终点。此外,MRI攻击率以中等数量的T2活动病变(−78%;p< 0.0001),脑白质病出现在t2加权MRI (−14.7%;p< 0.0001),确认1点eds进展率(−30%;p< 0.05)也减少了在IFNβ-1a手臂与安慰剂比较。
总之,这个试验(一级)提供证据证明IFNβ-1a减少名RRMS的生物活动。像其他IFNβ试验,这个试验证明有利于治疗的临床和MRI的攻击速度的措施。也,这是第一次试验的IFNβ名RRMS显示减少1点eds确认进展和高度显着减少的T2疾病负担。
IFNβ-1b(倍泰龙;先灵葆雅公司,柏林,德国在spm)审判29日是一项随机,安慰剂对照,双盲研究中32欧洲中心(一级证据)。包括718患者eds 3.0 - -6.5。患者必须有两个复发或超过1.0点增加eds在前2年。这些包括被随机分配接受安慰剂或IFNβ-1b 250μg SC(8个人喜好),每隔一天长达3年。与治疗与安慰剂组相比,治疗28个人/周倍泰龙减少确认1点eds进展率(−22%;p= 0.0008),这项研究的主要终点。此外,临床发作率(−31%;p= 0.0002),核磁共振攻击率(−78%;p= 0.0008)和脑白质病MRI上看到的体积(−13%;p= 0.0001)都IFNβ-1b手臂与安慰剂相比显著降低。这项研究还表明,治疗IFNβ-1b减少的可能性成为轮椅绑定在研究(−33%;p= 0.01)。将病人分成那些经历过临床袭击后在2年前进入学习和那些只经历了稳定的临床恶化,两组治疗相当的利益。后将病人分成那些和那些没有经验的攻击试验过程中,治疗的好处又发现相似的两个子组。后将患者分为三组根据基线eds分数(组1 = 3.0 - -3.5;组2 = 4.0 - -5.5;和组3 = 6.0 - -6.5),IFNβ-1b被发现在所有三组同样有益。然而,当满三年的数据进行了分析,患者治疗的好处eds≥6.0不明显。
总之,这个试验(一级)提供证据证明治疗IFNβ-1b有利影响的临床和MRI结果攻击率和spm患者的疾病严重程度。
另一个最近完成的结果(一级)的审判IFNβ-1b spm (Betaseron)也一直在报道初步形成。30.这个试验未能找到一个显著减少确认1点eds进展率(主要终点的审判),尽管它并报告临床显著减少攻击速度,MRI攻击速度,和白质病的体积在t2加权MRI找到。发表这个试验的最终结果是悬而未决。显然不符的原因的发现在这两个试验IFNβ-1b还不清楚。一些观察人士指出,北美的患者比他们的欧洲同行攻击,明显减少,也许IFNβ复发是最有效的阶段的疾病。目前,然而,这样的一个概念是投机。
最近出版的审判IFNβ-1a spm (Rebif)31、32⇓也未能找到一个显著减少了1点eds进展率(审判)的主要终点。像IFNb-1b (Betaseron)试验,这个试验还发现临床显著减少攻击速度,MRI攻击速度,和白质病的体积在t2加权MRI找到。同样的,当这个试验的结果重新分析通过将病人分成那些和那些没有攻击,有利于治疗证实1点eds进展率指出(p= 0.027)患者的复发。这种结构的有效性的数据显然是一个开放性的问题,但是可以作为弱支持投机(上面提到的)IFNβ更有效在spm患者继续经历复发。
我最近的另一个(类)的研究IFNβ-1a (Avonex)治疗spm在初步报告的形式。33使用功能复合女士作为主要的结果,这个试验发现,与安慰剂相比,治疗IFNβ-1a, 60μg /周,IM是有益的在两年的时间里(p= 0.03)。然而,这项研究并没有发现任何伴随的好处的结果证实了1点eds进展。此外,受益的女士功能复合的结果的结果主要是由于9洞高尔夫挂钩试验部分的综合得分。治疗报告的好处在这个试验中,因此,是不确定的可靠性。
两个最近完成了试验的IFNβ-1a (Avonex和Rebif)女士在高危患者发展中表明,早期治疗大大减缓了随后的兑换率临床明确女士(探测器)。34、35⇓IFNβ-1a (Avonex)试验34是一个多中心、随机、安慰剂对照试验,包括383名患者随访3年(一级证据)。病人需要刚刚经历了他们的第一个临床孤立(单症状的)中枢神经系统事件组成的视神经炎、脊髓综合症或脑干、小脑综合症。病人还必须有一个脑MRI异常定义为两个或两个以上的临床沉默病变(≥3毫米)t2加权MRI扫描,至少其中一个需要在外表或室周的卵形的位置。患者最初与静脉注射甲基强的松龙治疗,1 g / d为3天,后跟一个口服强的松,1毫克/公斤/天15天。病人随后收到IFNβ-1a(30μg /周,IM)或安慰剂在整个研究。使用Cox比例风险模型,开发探测器的相对风险治疗组为0.56 (p= 0.002),表明减少了44%的转化率女士IFNβ-1a管理后,审判的主要终点。MRI措施还演示了一个健壮的治疗效果。因此,在18个月,新病变(−57%;p< 0.0001),T2病灶体积的百分比变化(−14%;p= 0.0004),提高病变的数量(−67%;p< 0.0001)都降低了使用IFNβ-1a与安慰剂相比。IFNβ-1a (Rebif)试验35也是一个多中心随机试验(一级证据)309名患者经历了第一次临床发作的脱髓鞘疾病(mono -或polysymptomatic),随访2年之后。患者接受IFNβ-1a(22μg /周,SC)或安慰剂在整个研究。患者的比例转换成的探测器不治疗组与安慰剂比较(−24%;p= 0.047)。此外,T2活跃病变MRI上的平均次数也减少的治疗与安慰剂比较患者(p< 0.001)。的T2疾病负担也减少了治疗手臂与安慰剂相比在第一年和第二年的审判(p= 0.006,p分别为= 0.002)。
因此,这些试验提供(一级)证据表明IFNβ-1a延误治疗的发展CDMS高危患者的结果。这样的结果并不令人惊讶。事实上,任何治疗名RRMS可以延迟2和3之间的时间攻击或攻击3和4之间(即。,any treatment that reduces the attack rate) also would be expected to delay the time between attacks 1 and 2. These studies do not, however, provide evidence that the ultimate development of CDMS is prevented by such treatment. Neither do they provide any evidence that early treatment affects long-term disability outcome.
IFNβ类型的影响,给药途径、剂量临床结果。
IFNβ的总剂量不同的临床试验中使用的两名RRMS和spm之间差异的研究,重要的是要考虑证据表明可能存在剂量反应曲线的使用管理IFNβ患者因为制药公司制造Avonex女士Betaseron,和Rebif使用稍微不同的化验来衡量IFNβ活动,据个人喜好尺度在不同的报纸刊物之间不具有直接可比性。然而,由于IFNβ-1a Avonex和Rebif都是形式,他们可以比较在微克微克。同时,转换IFNβ-1a IFNβ-1b剂量可以使用公布的数据计算,36结果6个人Avonex(30μg)相当于大约7 - 9个人Betaseron(220 - 280年μg)。
IFNβ诱发许多基因产物的表达和interferon-specific标记,包括2′,5′-oligoadenylate合成酶(2′,5′美洲国家组织),neopterin,色氨酸,β2微球蛋白,和人类Mx蛋白质。37这些标记反映IFNβ一系列生物活动,包括基因表达MHC一级、抗病毒和抗增殖行动,和单核细胞活化。这些标记用作IFNβ生物活动的指标。的相对剂量不同的准备也可以从另一个最近的出版物38在抗病毒蛋白(MxA)刺激了未经处理的血液从10健康志愿受试者。在这项研究中,体外刺激外周血与所有三个代理(Avonex、Betaseron Rebif)导致增加dose-dependant MxA水平大致相当的每个代理根据个人喜好为个人使用发表个人的价值观。
一项研究39最初认为我管理IFNβ-1a大大引起了更大的曲线下的面积IFNβ血清与SC的活动管理。相比之下,一个不同的研究36⇓相比的影响IFNβ-1a SC和IM和IFNβ-1b SC neopterin,人类Mx蛋白质,和2′,5′75年美洲国家组织健康志愿受试者。IFNβ-1a是服用剂量的1、3、6、9和12个人喜好和IFNβ-1b剂量的2、4、8、12、16个人喜好;每个病人在研究单剂量。结果表明,生产的所有三个标记是剂量依赖性的方式诱导IFNβ-1a和IFNβ-1b。此外,本研究没有发现任何差异之间的这些生物效应两种IFNβ或不同的路线之间的管理。其他调查人员发现了类似的结果。40、41⇓因此,平衡的证据支持的观点IFNβ政府的路线不是临床的重要性。
前面提到的研究38还研究了MxA的水平在237例外周血IFNβ管理后的探测器。有78名患者接受IFNβ-1b (Betaseron)剂量的8个人喜好(250μg)每隔一天;71名患者接受IFNβ-1a (Rebif)的剂量6个人(22μg) SC每周一次或每周3次;和21个病人接受IFNβ-1a (Avonex)的剂量6个人(30μg)我每周1次。MxA 2.29 ng / 10的水平5外周血淋巴细胞(PBL) Betaseron-treated病人,1.00 ng / 105在Rebif-treated患者外周血淋巴细胞,0.57 ng / 105Avonex-treated患者外周血淋巴细胞。总之,本次试验的结果表明,增加总每周IFNβ剂量与生物效应(II级证据)。然而,测量生物效应(对MxA水平)是否与IFNβ疾病活动的影响,不能从这个试验评估。
关键的临床试验的结果IFNβ名RRMS还建议剂量反应曲线。18-27⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓因此,在一般情况下,当比较不同的这些试验的结果,对临床报道影响的大小和核磁共振结果,以及他们的统计学意义,与IFNβ剂量的增加似乎更大。然而,由于试验设计的差异,不同的人口研究,女士和独立的临床试验的结果,这种观察只能被视为弱(第三类)剂量反应的证据。
研究结果从两个安慰剂对照类我IFNβ研究调查不同剂量IFNβ提供混合的结果。18 - 20,26岁,27岁⇓⇓⇓⇓因此,在Betaseron试验中,18 - 20⇓⇓低剂量治疗IFNβ-1b(5.6个人/周)显著优于安慰剂(p< 0.01)临床测量的攻击速度在前两年,尽管这项措施更有效(p< 0.0086)比28个人的高剂量/周。趋势的高剂量也出现在其他结果的措施,虽然没有提到其他统计上显著的剂量效应。在Rebif试验中,22日,26日⇓剂量都是非常有效的,尽管高剂量的手臂做的更好在每个临床和MRI测量结果比低剂量(18个人/周)。除了T2活跃病变的结果(p= 0.0003比较低剂量和高剂量),然而,两者之间没有统计学差异剂量在2年的时间点。因此,尽管高质量(一级)研究的基础上,提供的证据支持一个剂量反应这些试验仅仅是模棱两可的。
Rebif试验持续了一个额外的2年。42接受安慰剂的病人在第一次2年re-randomized双盲的方式接收IFNβ-1aμg 66或132μg每周,在分裂的剂量。四年后,剂量反应关系被认为对一些临床和MRI结果而不是为别人。因此,高剂量比低剂量更有效(p< 0.05)在减少复发率年3和4,延长时间第二次复发,复发和增加的比例免费病人。同样,治疗高剂量IFNβ-1a减少了MRI疾病负担和T2病灶活动(p< 0.001)相比,低剂量(一级证据)。相比之下,高剂量组没有统计学上优于低剂量组在多年来攻击速度测量的结果1到4 (−12%;p= 0.069),或者时间确认1点eds进展(+ 17%;p= 0.33)。此外,分析(第三类证据)结合Avonex和Rebif试验的结果表明,IFNβ-1a已经增加临床疗效(以临床攻击速度1年)之间的剂量的22和132μg每周。24相比之下,IFNβ-1a SPECTRIMS试验的结果的spm演示了在66年和132年之间没有区别μg每周对任何临床结果测量有关复发率。31日
结果多中心、双盲、dose-comparison审判IFNβ-1a (Avonex)最近被报道。43这个试验包括678名RRMS患者收到IFNβ-1a, 30μg /周或60μg /工作,我每周的一段至少3年一次(一级证据)。没有两个剂量组之间的差异的结果对eds进展,复发率,钆(Gd)增强病变,T2病灶负担,或脑萎缩的审判。43这个试验因此类我提供证据证明60μg IFNβ-1a (IM)每周没有提供额外的好处/ 3年一次的治疗30例μg (IM)一旦每周在同一时期。
最近,两个安慰剂对照试验的初步结果不同IFNβ准备报告。44、45⇓第一个44是一个2年,IFNβ-1b非盲、随机试验(Betaseron;28日/周、SC)与IFNβ-1a (Avonex;188年30μg /周,IM)名RRMS患者。只有1年的治疗后的数据。这个试验发现了一个更大的临床受益更高剂量(更频繁地管理)IFNβ-1b集团,在临床结果(即。复发自由状态和持续发展)和核磁共振的结果(即。,new T2 lesions or Gd-enhancing lesions), compared with the IFNβ-1a group. The evaluating physician, however, was unblinded for clinical outcomes so that the clinical observations from this trial represent only Class III evidence. MRI, by contrast, was assessed blindly so that these observations represent Class I evidence. The second was a randomized, 1-year, open-label trial45比较高剂量,更频繁地服用,IFNβ-1a (Rebif;132μg /周,SC)低剂量,每周1次,IFNβ-1a (Avonex;677年30μg /周,IM)名RRMS患者。临床和MRI结果措施评估蒙蔽的方式(一级证据)。只有数据经过6个月的治疗和结果评价与复发率。更频繁地在6个月时,高剂量(管理)IFNβ-treated组在统计学上优于低剂量组的临床和MRI结果措施相关的攻击速度。这些临床结果包括免费被攻击的可能性,攻击速度,时间先恶化和使用类固醇,而MRI结果包含的几率没有新的T1或T2病灶,新的病变的总数,累积一些新的积极的病变。这些试验的设计混淆IFNβ剂量的影响与IFNβ的频率的影响政府,因为在每一个,两个参数两种治疗手臂之间的不同。不过,这些试验提供证据(一级),剂量,或IFNβ政府的频率,或者两者兼有,显著影响短期结果名RRMS患者。这两个试验的最终结果目前不可用。 Nevertheless, these final results are critically important and it will be necessary to assess whether these apparent short-term advantages to high-dose (more frequent) IFNβ therapy are sustained over time.
中和抗体IFNβ
中和抗体的速度(NAb)生产IFNβ-1a治疗可能是低于IFNβ-1b治疗,NAb的存在可能与减少临床IFNβ治疗的有效性。现有的数据,然而,模棱两可的在这方面,和测量的临床效用NAb在个体IFNβ治疗是不确定的。读者感兴趣的讨论这个问题应该咨询神经学上的完整评估网站www.neurology.org。首页
Glatiramer醋酸。
Glatiramer醋酸(Copaxone;Teva-Marion伙伴,堪萨斯城,密苏里州)是一种随机的四个氨基酸组成的多肽(l氨基戊二酸,l赖氨酸,l丙氨酸,l酪氨酸)在一个特定的摩尔比(分别为1.4,3.4,4.2和1.0)。的作用机制尚不清楚,但可能与抗原的免疫效果,如感应抑制T细胞,抑制抗原,取代绑定髓磷脂碱性蛋白(MBP),或导致CD4免疫偏差+从Th T细胞1一届2表现型。46-48⇓⇓
结果一个大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的glatiramer醋酸17日,49⇓最初在1995年被报道。这个试验涉及251名RRMS患者有eds得分≤5.0,谁经历过两个或两个以上的复发前2年进入研究。患者接受安慰剂或20毫克glatiramer醋酸SC每日长达3年。这个试验发现,治疗醋酸glatiramer显著降低临床攻击率在两年的时间里(−29%;p= 0.007),这项研究的主要终点。它也减少了确认1点eds进展速度,虽然这种变化无统计学意义(−12%)。这个实验也减少报道未经证实的1点eds恶化前2年的研究(−28%;p= 0.037)。同时,在二次分析数据从这个试验的扩展阶段,23扣除后决定在急性攻击,这些作者报道显著减少未经证实的1.5点eds进展率3年以上治疗患者与对照组相比(−48%;p= 0.004)用生存分析方法。然而,最后分析是不确定的可靠性。这一结果尚未使用的其他调查人员,此外,这个结果是通过事后勘探数据的到达;因此,观察是不确定的有效性。没有确定MRI结果作为这个试验的一部分。第二个欧洲/加拿大短期试验,是特别针对核磁共振的措施。50这是一个安慰剂对照试验,涉及249名RRMS患者被随机分配接受安慰剂或20毫克glatiramer醋酸SC每天9个月(一级证据)。病人,在入口,必须有一个eds得分为0 - 5.0,他们必须经历过至少1临床攻击过去2年,他们必须有Gd-enhancing病变筛查脑MRI。这个试验报告,与安慰剂组相比,治疗组减少的总数提高病变(−35%;p= 0.001),主要终点的审判。这种治疗效果,然而,推迟到6个月后开始治疗。治疗的病人也减少临床发作率(−33%;p= 0.012),减少T2的值变化的疾病负担(−8.3%;p与安慰剂比较,= 0.0011)。eds变化的审判是最小的治疗和安慰剂组之间并没有不同。50
早期试点试验(一级)醋酸glatiramer可比剂量51同时也减少临床发作率(−76%;p< 0.001)和确认1点eds进展率(−60%;p= 0.05)。核磁共振的结果也不会在这试点试验评估。另一早期试点试验(一级)醋酸glatiramer治疗慢性进行性女士(包括项目组合管理系统和spm)报道,治疗glatiramer醋酸(30毫克/天,SC)减少了确认1点eds进展率与安慰剂(−31%)相比,尽管这种差异没有统计学意义。52
最近,经验的扩展使用glatiramer醋酸在6年时间内已被报道。53这个试验报告经验后152名RRMS患者最初参加安慰剂对照的随机试验17日,49⇓和谁继续被打破后的盲人。所有患者在随访间隔和比较活跃的药物与之前发表的自然历史控制(第三类证据)。eds的作者称稳定得分和明显减少临床攻击率在随访中。然而,辍学率为40%(相比之下,最初进入的人数随机试验),有人担心群体可能是自我选择的,因此,这项研究可能是偏见的治疗效果。例如,一年一度的攻击率在双盲阶段选举继续治疗的患者更少(p< 0.001)比病人决定不继续(分别为0.78和1.23的攻击/ y)。类似地,有显著性差异(p= 0.003)在患者恶化的比例由1.5 eds点在双盲阶段之间那些当选的继续治疗(40%)和那些没有(62%)。这个群组代表最长的连续跟踪一群女士治疗病人的当前可用的治疗方法。然而,没有一个并发对照组进行比较和考虑到限制上面所讨论的,很难知道如何最好地使用这些数据。
尽管MRI不是原来的三期临床试验的一部分glatiramer醋酸,17日,49⇓作者最近报道的结果随访MRI在135年的147名患者仍在1999年1月的长期开放的随访队列。54在那些最初的病人安慰剂,核磁共振得到平均4年之后转向活跃的药物。相比之下,这些患者在积极治疗从一开始的审判,核磁共振得到醋酸glatiramer开始后的平均6.7年。结果是评估通过比较不同的磁共振成像参数(包括复合核磁共振测量)在两组之间。报道团体之间最显著的差别比例的减少病人的MRI显示Gd增强醋酸glatiramer从一开始而服用安慰剂的患者最初(分别为18.8%和36.4%;p= 0.02)。在票面价值,这个观察建议的全部好处glatiramer乙酸治疗在减少Gd增强(这一现象只持续约3个月)后延迟了4年或以上的起始治疗。然而,有几个理由怀疑这样一个解释。首先,没有类似的延误是由两组的临床数据时非常相似的攻击率在一年之内接受安慰剂的患者已经被调包积极治疗。53、54⇓第二,没有类似的延迟发作的疗效提出的九个月核磁共振成像试验的结果。50第三,很难合理化的影响如何glatiramer醋酸在Gd增强会如此明显延迟。由于这样的考虑,它可能更合理的把这个意想不到的结果错误;情况,提出了类似的担忧对本文中的其他成果报道。54
最近的一项研究55未来1年的结果报道,非盲、非随机试验一旦每周IFNβ-1a (Avonex;30μg /周),IFNβ-1b (Betaseron;28日/周)、醋酸glatiramer (Copaxone;20毫克/天),或没有治疗156名RRMS患者的管理。这些作者报道,相比之下,没有治疗,临床复发率降低在所有三个积极治疗组,尽管这只是统计上显著减少IFNβ-1b-treated和glatiramer acetate-treated组(p≤0.003),这表明这两个准备更比IFNβ-1a临床有效,至少在本研究中使用的剂量和给药途径。然而,这项试验使用一个非随机化设计和nonblinded评估结果;因此,这些数据只代表弱(第三类)的证据支持这一结论。
总结
糖皮质激素:
1。的基础上几个,通常一致的一级和二级研究糖皮质激素治疗已经证明有短期利益在急性患者功能恢复的速度袭击女士是合适的,因此,考虑与糖皮质激素治疗急性发作患者的女士(a型推荐)。
2。尚未出现,然而,任何长期功能性利益后短暂使用糖皮质激素的临床设置(B型推荐)。
3所示。目前,没有令人信服的证据表明这些临床好处影响糖皮质激素的路线管理,规定特定的糖皮质激素,或剂量的糖皮质激素,至少在剂量,研究了迄今为止(C型推荐)。
4所示。一个二类研究的基础上,可能被认为是常规脉冲糖皮质激素可能是有用的在名RRMS患者的长期管理(C型推荐)
干扰素β:
一些一致的类我研究的基础上,IFNβ已经证明降低攻击速度(MRI)测量临床还是女士或临床孤立综合征患者谁是高危女士为发展中(输入一个推荐)。治疗的女士IFNβ产生有益影响核磁共振T2疾病负担等措施疾病的严重程度,可能也会减缓持续障碍的病程(B型推荐)。
因此,适当考虑IFNβ治疗在任何开发CDMS高危患者,或已经名RRMS或spm和仍在经历复发(a型推荐)。患者的有效性IFNβspm但没有复发是不确定的(U型推荐)。
可能某些医学患者的数量(例如,那些攻击或在疾病早期阶段)可能比其他人更好的候选疗法,虽然,目前,关于这些问题没有足够的证据(U型推荐)
I和II类的基础上研究和几件一致的第三类证据,它被认为可能有一个相关的剂量反应曲线的使用IFNβ治疗MS (B型推荐)。这是有可能的,然而,这种明显的剂量的一部分而不是可能是由于频率的差异IFNβ政府之间(而不是剂量)的研究。
一些二类研究的基础上,给药途径的IFNβ可能不是临床的重要性,至少关于疫苗的效力(B型推荐)。的副作用,但是,不同线路之间的管理。没有已知的临床区别不同类型的IFNβ,尽管这还没有彻底研究(U型推荐)。
几类我研究的基础上,治疗的患者与IFNβ女士与NAb推荐(类型)的生产。NAb的速度生产,然而,IFNβ-1a治疗可能是低于IFNβ-1b治疗(B型推荐)。NAb的生物效应是不确定的,尽管他们的存在可能与减少有关的临床有效性IFNβ治疗(C型推荐)。是否有不同的免疫原性皮下和肌肉之间的路线的管理是未知的(U型推荐)。在个体的临床效用测量NAb IFNβ疗法是不确定的(U型推荐)。
醋酸Glatiramer:
类的基础上我的证据,醋酸glatiramer已经证明降低攻击速度(MRI)测量临床还是名RRMS患者(A型推荐)。治疗glatiramer乙酸产生有益影响核磁共振疾病严重程度的措施,如T2疾病负担,也可能放缓持续名RRMS患者残疾进展(C型推荐)。
因此,适当考虑glatiramer乙酸治疗在任何名RRMS患者(a型推荐)。虽然也许glatiramer乙酸也有助于进步的疾病患者,没有令人信服的证据支持这一假设(U型推荐)。
环磷酰胺:
基于一致的类我证据,脉冲环磷酰胺治疗似乎并没有改变的过程中进步的女士(B型推荐)。
基于一个第三类研究,年轻患者可能进步的女士可能会获得一些受益于脉冲+助推器环磷酰胺治疗(U型推荐)。
甲氨蝶呤:
基于有限,有些模棱两可的类我从单个试验证据,可能被认为是甲氨蝶呤女士顺利地改变了患者的疾病进程(C型推荐)。
用药:
的基础上几个,但有些冲突,I和II类研究,可能被认为是患者用药降低了复发率女士(C型推荐)。
它对残疾的影响发展尚未证明(U型推荐)。
Cladribine:
一致的类的基础上我的证据,得出cladribine减少Gd增强患者的复发和累进形式的女士(A型推荐)。
Cladribine治疗不,然而,似乎改变良好的疾病,攻击的速度或疾病进展(C型推荐)。
环孢霉素:
基于这门课我学习,可能被认为是环孢霉素在进步提供一些治疗好处女士(C型推荐)。
然而,频繁发生的不良反应治疗,尤其是肾毒性,连同小级的潜在好处,使这种治疗方法的风险/效益不可接受(B型推荐)。
米托蒽醌:
普遍一致的第二和第三类的基础上研究,得出米托蒽醌可能降低攻击速度复发形式的MS患者(B型推荐)。米托蒽醌的潜在毒性,然而,可能大于在病程早期临床好处。
几类II和III的基础上观察,可能被认为是米托蒽醌在女士有利于疾病进展的影响,尽管如此,目前,这个临床效益尚未建立(C型推荐)。
静脉注射免疫球蛋白:
静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)的研究,到目前为止,通常涉及少量的病人,缺乏完整的临床和MRI结果数据,或使用方法已受到质疑。因此,只有可能IVIg降低攻击速度名RRMS (C型推荐)。
目前的证据表明,丙种球蛋白的好处对于减缓疾病进展(C型推荐)。
血浆置换:
的基础上一致的类I, II, III研究,很少或根本没有价值的血浆置换是治疗进步女士(A型推荐)。
单个小类的基础上,我研究,这被认为是可能的,血浆置换可能有助于治疗严重急性脱髓鞘以前健康个体(C型推荐)。
柳氮磺胺吡啶:
基于单个类我研究,得出与柳氮磺胺吡啶治疗女士没有提供治疗的好处女士(B型推荐)。
脚注
附加材料与本文可以发现首页网站。去www.neuro首页logy.org和向下滚动1月22日发行的目录找到本文的标题链接。
TTA批准委员会8月3日,2001年。通过实践委员会8月4日,2001年。
- 收到了2001年10月20日。
