遗传性共济失调包括居多的一系列临床表型包括共济失调、构音障碍、测距不准,造成意向震颤的参与小脑及其传入和传出通路。这些遗传性共济失调通常发生在整个世界,代表着一种强烈的神经研究领域。尽管小脑疾病的临床表现和neuropathologic发现是主要的,可能有基底神经节的变化特点,脑干、脊髓,视神经,视网膜和周围神经。与遗传疾病居多的大家庭,有很多层次,从纯粹的小脑混合小脑和脑干疾病表现,脊髓小脑和基底神经节综合症,或周围神经疾病。痴呆很少,可能存在。临床图片可能是一致的在一个家族遗传性共济失调居多,但有时有一个特点综合症在大多数家庭成员和一个完全不同的表型影响的一个或多个成员。由于这些原因,我建议在1990年[1]为常染色体显性遗传表型、基因型需要解决疾病问题的分配和分类。
神经学家写了广泛的各种分类的适当性和有争论,经常热情地在会议上,新评估的独特性和安置家庭继承小脑疾病。类疾病的比比皆是,其中满足选择性的需求调查人员统一者或分割,通常基于相当武断的因素[1]。学术,但不同,分类的主要遗传综合征是由格林菲尔德[2]Konigsmark维纳,[3]哈丁,[4]神经学和世界联合研究小组小脑共济失调(未出版,1993)首页。哈丁[4]把常染色体显性小脑共济失调(成立)I型和II型,共济失调的组合在不同程度上锥体和锥体束外的迹象和眼肌麻痹。II型不同在视网膜变性的一致的附加特性。
我和我的同事评估超过100个家庭和另一个主继承类型的小脑变性,Machado-Joseph疾病(MJD),在美国、加拿大、葡萄牙、印度、日本和巴西,我们相信我们正在见证单个基因的表达导致表型的多样性。它被认为是全球分布在16世纪,葡萄牙航海家和带来的东北部和西海岸地区的葡萄牙移民美国,它是最常见的。1型疾病发生在个人与锥体和锥体束外的早期迹象;2型的中间年龄发病(20 - 50岁)和小脑礼物,锥体,锥体束外的表现。类型3有一个后发病(50年后)和与累进pancerebellar综合症和周围神经病变。Type 4疾病指主导性与共济失调遗传性震颤麻痹,远端萎缩和感觉丧失。这些临床研究表明,认为单一的基因型可以在几个不同的表型结果因为不同宿主的遗传修饰符和正常的遗传异质性,但基因型的验证是必要的[1,5 - 7]。
带来的问题居多的遗传性疾病的神经系统,如遗传性小脑一种退化,是缺乏一个已知的主要代谢线索,或主要存储产品,表明潜在的疾病的分子基础。在这些小脑疾病,有图案的神经元变性变量二次神经胶质过多症。甚至特定的蛋白质的发现异常二维凝胶,或特定的信使RNA在北部的变化能够从大脑获得的样本病人有遗传性小脑疾病居多,没有足够的证据支持这样的结论:这些产品主要是由于基因突变而不是疾病的结果[8]。因此,必须采用新的研究策略确定常染色体显性遗传疾病的分子基础和分子内表型变异的解释,和之间的家庭。最近,连锁分析被证明是一个强大的工具来一系列重要的染色体位置地图,遗传性神经系统疾病居多,没有已知的生化洞察力,这些新发现带来了巨大的清晰的整理和分类各种临床表型表1(1,9)。
Zoghbi等(10、11)发现链接的一个美国家庭常染色体显性olivopontocerebellar萎缩(探讨)6号染色体短臂上的HLA位点(6 p22-p23)。最大lod得分为5.83分被发现在一个复合分数为0.12。同样,丰富等[12]报道链接的抗原位点Schut-Swier探讨家庭、和疾病轨迹大约15 cMo端粒的6号染色体短臂上的抗原位点。这些研究先驱观察之后的经典连锁HLA在一个大的探讨家庭1977年杰克逊et al[13]。映射到6 p的家庭现在可以称为ADCA I型、亚型1型脊髓小脑的萎缩(SCA1)。然而,其他家庭的探讨表型相同的引用了这些连锁分析HLA没有任何联系[14]。主要探讨基因异质性。共同探讨表型可能是由于不同的基因型,正如前面提到的从我们的广泛的MJD临床数据,有充分的理由假设一个单一的基因型可以产生许多不同的表型。
1990年,奥罗斯科et al[15]添加额外的临床表型复杂性通过描述奥尔金市中心省的263名患者ADCA的古巴。这些病人有一个共同的祖先,人口可能是最大的同质组患者描述。发病的年龄范围从2到65年,有相当大的临床变化在不同的家庭。作者强调高可能性奥尔金市中心地区的病人共同祖先的后裔,因此他们的小脑变性结果“创始人效应”。假定遗传同质性导致了显著的临床变化之间,和内,家庭在某种程度上是SCA1典型类型的探讨。neuropathologic发现是兼容与MJD的探讨,但不作为下橄榄在所有检查情况下受到影响。临床发现有时遇到的探讨(包括帕金森刚性,视盘苍白,痉挛状态,和视网膜变性)是最低限度在这些家庭,但缓慢的眼跳眼球运动出现在许多病人(1、7、15)。这个有趣的症状复杂(我亚型SCA2称为ADCA类型)可能是一个独特的古巴小脑变性疾病。它适合的探讨与MJD的光谱投机在临床和neuropathologic的基础上。确定基因型,首先通过连锁分析,然后通过基因克隆和测序,将解决这个问题。
在1993年晚些时候,在一个快速的一系列眼花缭乱的clinical-molecular相关性研究,基因型特异性的ADCA I型(SCA 1和2),MJD,和其他SCA表型,包括dentato-rubro-pallidoluysian萎缩综合征(DRPLA)定义。奥尔等[16]确认SCA1映射到6 p22-p23,发现一个高度多态CAG重复在这个地区。这CAG重复被发现不稳定和扩大与SCA1个人。病人被发现有43个或更多CAG重复和对照组36个或更少的重复,并有直接相关性的大小(CAG)n重复扩张和SCA1的早期发病的年龄。更大的等位基因发生在少年案件,和期待出现在随后的几代人。钟等[17]发现结果类似于奥尔et al[16]并指出重复数的增加,与父亲的疾病的传播表明印迹发生。Gispert等[18]指定的位置地图SCA2 12 q23-q24.1,以下链接分析的古巴谱系。因此类似临床表型SCA1、SCA2分别映射到6 p和12。
Takiyama等[19]分配MJD基因染色体的长臂14 (14 q24.3-q32)通过遗传连锁微卫星位点D14S55 D14S48,多点lod得分Zm评选= 9.719。他们发现这是一个最常见的常染色体显性脊髓小脑的退化在日本,它的存在是分布在整个国家。在第三届国际研讨会Machado-Joseph疾病Furnas举行圣米盖尔,亚速尔群岛,葡萄牙(1994年4月),有报道称北美和巴西MJD家庭也映射到14问,建议一个单基因位点障碍在北美和南美和日本(20 - 22)。
1994年,Koide et al[23]和Nagafuchi等[24]报道,继承了DRPLA居多的综合症,表现为渐进性共济失调,舞蹈手足徐动症、肌张力障碍、癫痫发作、肌阵挛、痴呆,映射到12 p12-ter,他们发现了一个不稳定的CAG-repeat扩张在所有22 DRPLA病人检查。更大的扩张是过早发病进行性肌阵挛癫痫患者中发现的。对照组有26个CAG重复和患者49或多次重复。期望和父亲的印记,与更大的扩张在儿童疾病时指出继承自己的父亲。
Stevanin等[25]建议另一个SCA轨迹(SCA3,下一个订单在文献中)在一个家庭ADCA I型共济失调,连杆SCA1 (6 p)和SCA2 q(12)被排除在外。因此需要定义额外的基因型。在1994年,加德纳等,[26]利用微卫星标记D16S422,报道一个额外的家庭(SCA4,下一个订单在文献中)所在16 q24-ter (lod评分在θ= 0 = 4.08)。这个家庭有突出的感觉轴突神经病变,小脑和锥体束的迹象,正常的眼球运动。ADCA II型也有主导性遗传性共济失调和视网膜变性进行了分析,和两个位点ADCA I型(sca 1和2)被排除在外,作为候选基因,色素性视网膜炎1轨迹(一国)的基因rhodopsine peripherin-rds,负责主要继承了色素性视网膜炎[27]。因此ADCA II型基因表型独特虽然类似于ADCA I型(sca 1和2)的家庭。
基于这些新发现,重要的是要强调,未来主导共济失调的分类应该基于家庭的基因型,而不是其临床表型。这一点是带回家在最近MJD研讨会的报告SCA1-expanded CAG重复在一个澳大利亚家庭尼克尔森报道等,[28]不是典型的OPCA-like外表而是MJD的特性。拉等,[29]在同一会议中,描述了一个大型法国家庭,映射到MJD 14 q24.3轨迹在三代有三个表型,也包括MJD多数表型和SCA1——(探讨)类型病人和病人spinopontine表型。因此,基因型导致遗传性共济失调产生大多数表型居多,与MJD 6 p SCA1或14;但这也可能表达一个较小的表型,6 p与MJD或14 SCA1表型,在某些人在同一个家庭。
越来越多的家庭在全球的基础上被确认为有主导性遗传性共济失调与不稳定的三联体重复。在这个问题的神经学,geni et首页 al[30]描述一个大家庭(M-ADCA1)从西班牙居多的遗传性共济失调I型(SCA1),在其中增加CAG三联体重复出现在受影响的个人(41 - 59重复),而与正常对照组39重复(6)。与重复增加几个影响人轻微的症状和体征,预示着疾病的完整表达式SCA1的年。相当大的兴趣是他们发现两个人在这个家庭扩大重复和无症状。这些危险的人确实有突变和被认为是临床前阶段的疾病过程。确定CAG-repeat高危人员的地位已成为一个非常重要的事实更精确地确定其潜在的结果。还有一个相关关系的CAG重复和疾病的发病年龄在这个大家庭,从而显示预期。更激进的病程是影响孩子的父亲遇到了。
最近,两个额外的报告出现。Gouw等[31]报道一个四代家庭42个人,12与主遗传性共济失调的临床影响锥营养不良有关。这些患者的早期损失颜色歧视,与视网膜黄斑其次是小脑功能的逐步发展和迹象发生锥体的迹象。连锁分析与多态标记D6S89 (SCA1 6 p)和D12S79 (q) 12日SCA2给负面结果,因此排除这些位点,表明一个额外的新轨迹存在这种形式的主导性与视网膜变性遗传性共济失调,类似于先前的报道的综合症[27]。Belal等[32]描述了突尼斯家族遗传性共济失调居多,映射到12日SCA2轨迹问有表型相似的原始古巴家庭除了锥体束外的迹象中发现23%(4/17)表达的突尼斯的病人,但最低限度的古巴人。显然SCA2比最初认为的更广泛的地理分布,并预计额外的家族将在新的民族。
非常可喜的看到清晰最后出现基于这些新位置映射数据。CAG重复不稳定扩张SCA1, DRPLA加入越来越多的遗传性神经系统疾病与不稳定重复(亨廷顿氏舞蹈症,CAG;CTG肌强直性营养不良;脆性X综合征,CGG;肯尼迪的综合症,CAG)[33]。MJD刚刚添加到此列表的报告川口等[34]的CAG重复不稳定扩张MJD的病人。下一个挑战将会利用这些信息来诊断直接通过突变分析人的风险开发SCA, MJD或DRPLA。最后,识别的基因产物,ataxins,负责每一个占主导地位的共济失调是下一个直接目标,希望,将导致治疗正确假设获得的突变基因表达的功能。
事实上,初步表征ataxin-1 (SCA1)刚刚被班菲等报道,[35]很明显,转录和转译的监管ataxin-1, SCA1-encoded蛋白,是相当复杂的。SCA1记录是10660基地,从野生型和SCA1等位基因转录[35]。的注意,CAG重复,受到多麸醯胺酸,编码,在编码区域。基因全长450 kb,有9个外显子,与第一个7个外显子和位于一个5 '端非翻译区包含编码的两个外显子区域。进一步,第一个或者四个非编码外显子拼接在不同的组织。因此,快速进步确实发生至少一个ataxin基因的结构特征。这将是相当兴趣的学习变量CAG-repeat扩张,受到多麸醯胺酸编码束长度,最终会导致致病事件和产生SCA1临床预期。
最近,一个家庭据报道,有两个主要分支,来自祖父母的亚伯拉罕。林肯总统居多的遗传性脊髓小脑的共济失调(SCA式5)。这种疾病的基因位点被映射到染色体的着丝粒地区11所示[36]。
令人惊讶的是,发生在这一领域的快速发展。基因分类(表)带来了秩序和清晰没有实现之前。
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