条文本
PDF
来自Altmetric.com的统计
PTEN错构瘤肿瘤综合征
共识以来运营诊断标准Cowden综合征(MIM 158350)最初成立于1995年,我们对这个复杂的理解,而且疾病相关的光谱也凭借在种系突变PTEN肿瘤抑制基因继续进化。这是反映在一篇评论文章1在这个杂志在2000年被提出,子宫内膜癌和肾细胞癌被添加到操作Cowden综合征诊断标准(表1)。这个最新评论的目的是提供一个审查重大变化在我们的理解越来越多的障碍,这是已知的在种系突变引起的PTENq23.3 10日,被称为PTEN错构瘤肿瘤综合症。
的临床表现PTEN错构瘤肿瘤综合征
Cowden综合症是一个复杂的障碍,恶性和良性病变(hamartomatous)影响衍生品的所有三个生殖细胞层。主要器官涉及包括乳腺癌、甲状腺、子宫、大脑和黏膜与皮肤的组织。2据估计影响200年约000人,3,4虽然这可能是低估了考虑到这个高度变量提供的诊断疾病和困难这一事实本身许多组件特性可以发生在一般人群。外显率与年龄相关,与大多数患者通过岁至少这个障碍的黏膜与皮肤的损伤,据报道在99%的受感染者。的终生风险乳腺癌Cowden综合征大约25 - 50%,平均诊断年龄38岁和46岁之间。2,5甲状腺癌的风险(通常卵泡,但偶尔乳头状)大约是10%,而子宫内膜癌的风险,虽然不是很确定,据估计是5 - 10%1,2(未发表的观察)。在种系突变PTEN与Cowden综合症有关。6,7生殖系的频率PTEN突变Cowden综合症渊源者严格确定的操作Cowden综合征的诊断标准1,8是80%。7这些数据表明,临床诊断标准操作是健壮的甚至是在分子水平上。然而,很明显,其他类型的改变PTEN可能占其余Cowden综合症。
Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症(MIM 153480)是一种先天性疾病的特点是巨头,lipomatosis, haemangiomatosis,龟头的色素斑点。9Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症是显示等位基因的种系突变时Cowden综合症PTEN在大约50 - 60%的患者被发现Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症。10支持这一事实是相同的PTEN突变被认为在个人与Cowden综合症和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,甚至家庭已报告,一些影响个人Cowden综合症和其他Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症。10日,11超过90%的这些Cowden综合征/ Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症重叠家庭发现生殖系PTEN突变(Eng,未发表的观察)。10尽管Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,在过去,不被认为是增加了患癌症的风险,在种系突变的识别PTEN在超过50%的病例表明,至少这些Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症患者应该被认为是癌症的风险相关Cowden综合症。
普罗透斯综合症(MIM 176920)是高度可变的障碍包括先天畸形,hamartomatous繁茂的多个组织,结缔组织和表皮痣,hyperostoses影响病人的马赛克图案。共识诊断标准已经出版。12虽然最初认为是无关Cowden综合症或Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,至少有两个独立的报告确定生殖系PTEN突变在大约20%的普罗透斯综合症患者。13日,14此外,约有50%的患者Proteus-like综合症(普罗透斯综合症的重要特征,但不是会议诊断标准)也发现生殖系PTEN突变。13因此,至少一个子集的普罗透斯综合症和变形杆菌症状条件等位Cowden综合症和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,的一部分PTEN错构瘤肿瘤综合症频谱。
此外,一些报告已经确认PTEN突变巨头和自闭症患者的特性。15日,16至少有一个孩子乏特氏壶腹协会和巨头已经发现生殖系PTEN突变。17最近,一个孩子与Bannayan-Riley-Ruvalcaba症状特点和hemimegencephaly携带生殖系PTENIVS5 + 1 delg突变。18然而,真正的贡献PTEN突变的病因学这些类型的表示还有待确定。
COWDEN瘤综合症组件
Lhermitte-Duclos疾病,或发育不良的gangliocytoma小脑,是hamartomatous增生Cowden综合症被认为是一个组件的特性。19日,20.临床上,Lhermitte-Duclos疾病患者可能会出现共济失调、颅内压增加,和癫痫发作。尽管家族病例,Lhermitte-Duclos疾病通常是零星的,和Cowden综合症的具体贡献的总发病率Lhermitte-Duclos疾病是未知的。在最近的一份报告中,PTEN突变被发现在组织从Lhermitte-Duclos疾病病变15(83%)的18未经选择的病人。21疣状还显示减少或缺失PTEN表达在11(78%)的14个样品分析,更重要的是,他们显示增加了一种蛋白激酶磷酸化反映下游功能障碍导致无法进行细胞凋亡和细胞周期G1被捕。21所有患者突变出现成人Lhermitte-Duclos疾病,而这三个病人没有突变的童年的疾病发作。这个观点前两次在生殖系的文献报道PTEN突变和Cowden综合症的迹象和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症患者缺席童年Lhermitte-Duclos疾病发作。22日,23生殖系DNA可以从六的成年患者,和测试确认生殖系突变的存在。两家的六个特征Cowden综合症,一不,三没有可用的临床信息。这些结果证实,成人发病Lhermitte-Duclos Cowden综合症疾病是一个重要的组成部分,而成人患者发病Lhermitte-Duclos疾病应该仔细评估Cowden综合症的迹象,应该经常被提供PTEN基因测试,即使没有其他的迹象PTEN错构瘤肿瘤综合症。虽然这些数据几乎是引人注目的移动Lhermitte-Duclos疾病的特殊的类别操作诊断标准,我们已经离开现在的主要标准节(表1)。
生殖系PTEN突变频率和频谱
启动子和删除突变。生殖系PTEN突变已确定在80%的个人会议诊断标准Cowden综合症和50 - 60%的患者诊断为Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,使用基于PCR的突变分析编码和侧翼intronic区域的基因。7,10其余患者是否有未被发现的PTEN基因变异或突变,不明,不明确,虽然相信Cowden综合症不是基因异质性。8扫描600碱基对全面启动子区域最近透露生殖系PTEN95年9(≈10%)启动子突变Cowden综合症患者以前发现突变-编码和测试的侧翼intronic地区。24这些突变被发现在372个等位基因控制的研究。所有九个乳腺癌患者或良性乳房疾病,或者两者兼有,但除此之外的其他器官涉及相对较少。蛋白质从外周血lymphoblastoid细胞溶解产物从五个九个病人被发现有正常的PTEN蛋白和整合水平增加或减少的交替乐队成名西方墨点法中,并未观察到32控制样品或23突变阴性样品。反映PTEN功能障碍、生殖系蛋白质与启动子突变增加了磷酸化Akt来自个人。此外,大型生殖系PTEN删除包含全部或部分的基因被发现在3(11%)的27 Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症患者研究(两个Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症;一个Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征/ Cowden综合症重叠)。从一个病人蛋白质分析发现降低50%及随之而来的磷酸化Akt PTEN蛋白水平。
值得注意的是,只有Cowden综合症渊源者被发现港口生殖系PTEN启动子突变。24没有发现启动子突变Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症虽然工作正在进行。相比之下,只有Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症(或Cowden综合征/ Bannayan-Riley-Ruvalcaba重叠综合征)患者被发现有大量删除或重组涉及PTEN。10日,24日,25
最后,新创的Cowden综合症呈现Lhermitte-Duclos成年疾病被发现新创生殖系PTEN突变c。179delA arise on the paternal chromosome.26是否大多数情况下Cowden综合症,Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,PTEN错构瘤肿瘤综合征出现在父亲的染色体是未知的,是一个需要研究的问题。
管理PTEN错构瘤肿瘤综合症
管理Cowden综合症主要是集中在癌症的风险。临床乳腺检查建议女性在25岁时开始,每年和30至35岁开始每年一次的乳房x光检查。男性乳腺癌报道Cowden综合症,因此建议他们练习定期乳房自我检查。男人和女人应该每年体检从18岁开始,仔细注意皮肤和颈部区域。一个基线甲状腺超声也推荐18岁(考虑年度甲状腺超声之后)。Cowden综合症的女性也应该涉及年度盲(排斥)接受筛查子宫内膜活检35 - 40岁开始,和绝经后子宫内膜癌超声可疑病变的活检。年度尿液分析检测肾细胞癌也推荐年度尿液细胞学和肾超声如果有肾癌的家族病史。27
在癌症风险Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症最初感觉类似于普通人群,确认> 60%的Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症是Cowden综合症和由于等位基因PTEN基因突变导致了建议Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症患者保守应根据Cowden综合征指南管理。而肠胃hamartomatous息肉病在Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症不引起显著增加癌症风险,应监测患者并发症的息肉本身,如肠套叠。
这只是最近表明,普罗透斯综合症和Proteus-like综合症患者的一个子集PTEN突变,这一点尚不清楚癌症风险Cowden综合症属于这些病人。保守,可能还是需要谨慎地遵循Cowden综合症患者的筛查指标PTEN突变阳性变形杆菌综合症和Proteus-like综合症。
结论
最近的生殖系的识别PTEN删除和启动子突变表明这些类型的突变约占10% Cowden综合症患者和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症患者mutation-negative基于PCR分析,即使使用直接测序,外显子1 - 9和侧翼intronic区域。因此,总的来说,生殖系PTEN突变频率Cowden综合症和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症将接近85 - 90%和65%,分别。因为启动子突变只有在Cowden综合症指出到目前为止,有可能启动子分析应限于Cowden综合症。同样,大型删除应该继续观察只有在Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症或Cowden综合征/ Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症重叠,而不是Cowden综合症,可能删除分析只能提供Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症。
除了aetiologic经典Cowden综合症和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,生殖系PTEN突变被证明是负责越来越谱的临床疾病。PTEN突变,负责大多数情况下Cowden综合症和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,现在已经清楚地显示为一个子集的普罗透斯综合症病例和Proteus-like综合症。此外,生殖系PTEN突变可能占大多数的成年患者发病Lhermitte-Duclos疾病,有或没有其它迹象的存在Cowden综合症的病人。因此,PTEN基因测试可以显示在所有情况下的成人发病Lhermitte-Duclos疾病。的贡献PTEN突变情况下巨头和自闭症仍开放调查,其他方面一样的迷人的和发展的障碍。
确认
我们要感谢病人和家庭参与我们的研究,过去和现在,Eng实验室的成员,合作者,同事,和遗传顾问谁也做出了贡献,以这样或那样的方式,我们的研究。
PTEN错构瘤肿瘤综合征