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附言
信
髓损伤没有astrocytopathy与MOG神经炎症疾病的抗体
  1. Kimihiko金子1,
  2. 道格拉斯Kazutoshi佐藤1,2,
  3. 中岛美嘉一郎1,
  4. 血缘他1,
  5. Satoru田中3,
  6. 罗曼Marignier4,
  7. Jae-Won Hyun5,
  8. 露阿娜Michelli de Oliveira2,
  9. 马库斯Reindl6,
  10. 托马斯Seifert-Held7,
  11. 玛丽亚赛8,
  12. Sasitorn Siritho9,
  13. 帕特里克·约瑟夫水域10,
  14. Kazuhiro黑泽明1,
  15. Tetsuya Akaishi1,
  16. Hiroshi黑田1,
  17. Tatsuro甜点2,
  18. Naraporn Prayoonwiwat9,
  19. 托马斯·伯杰6,
  20. 艾伯特Saiz8,
  21. 何鸿燊晋金5,
  22. Kyoichi野村3,
  23. 继同行工人达戈贝托- Callegaro -2,
  24. Kazuo藤1,
  25. Masashi青木1
  1. 1神经学部门和多发性硬化症治疗首页,东北大学研究生院医学,仙台,日本
  2. 2医学院神经学部门首页,圣保罗大学,圣保罗、巴西
  3. 3神经学部门首页,埼玉县医疗中心,马市,日本
  4. 4里昂INSERM U 1028 / CNRS神经科学研究中心5292,里昂、法国
  5. 5国家癌症研究所和医院的中心,首尔,韩国
  6. 6临床神经学部门首页,因斯布鲁克医科大学的,因斯布鲁克、奥地利
  7. 7神经学部门首页,格拉茨医科大学的,格拉茨、奥地利
  8. 8神经学服务、医院诊所和首页研究所基于d 'Investigacion 8月π纽约州立大学,大学的巴塞罗那,巴塞罗那、西班牙
  9. 9神经学部门首页,里拉吉医院,Mahidol大学,曼谷、泰国
  10. 10纳菲尔德临床神经科学部门,牛津大学,牛津大学、英国
  1. 对应到道格拉斯博士Kazutoshi佐藤,多发性硬化疗法,东北大学研究生院医学、1:1 Seiryo-machi, Aoba-ku,仙台980 - 8574,宫城县、日本;douglas.sato在{}med.tohoku.ac.jp

http://dx.doi.org/10.1136/jnnp - 2015 - 312676

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    背景

    获得炎性中枢神经系统(CNS)疾病包括多发性硬化症(MS)、视neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM),视神经炎(上),横向脊髓炎和其他流行疾病少。1这些实体之间的鉴别诊断可能是一个挑战在某些情况下由于重叠的临床特点。

    抗体aquaporin-4 NMOSD (AQP4-Ab)显示诊断,促进严重的免疫介导的星形胶质细胞损伤。然而,一些患者临床诊断与NMOSD AQP4-Ab-seronegative尽管使用高度敏感细胞化验(cba);因此,其他中枢神经系统分子在这种情况下可能与自身免疫目标。

    最近,我们报道的存在conformational-sensitive髓少突细胞糖蛋白抗体(MOG-Ab)的一部分AQP4-Ab-seronegative NMOSD,2亚当和情况下,但是这些抗体通常不存在于典型的女士,使用非常具体的cba。

    因此,有趣的是研究MOG-Ab +例病理和免疫不同于AQP4-Ab +案例和女士的案例。在这国际多中心协作研究中,我们评估MOG-Ab CSF和AQP4-Ab抗体,标记相比,髓鞘和星形胶质细胞损伤的CSF以及其他常规CSF三组之间的参数。

    患者和方法

    我们登记共有90名患者被诊断为收购炎性中枢神经系统紊乱和血清积极性MOG-Ab或AQP4-Ab抗体,使用cba从日本、巴西、韩国、西班牙、法国、奥地利和泰国。在欧洲国家,在各个国家进行血清抗体检测。我们还包括复发缓和多发性硬化症患者的脑脊液样本40履行2010年麦当劳标准3和16个样本非炎症患者神经障碍(脊髓梗死、脑梗死、脊髓小脑的变性= 2,帕金森病= 2,进行性核上的麻痹= 2,肌萎缩性脊髓侧索硬化症= 2,老年痴呆= 1,正烷烃= 1,偏头痛= 2,躯体障碍= 2)控制。所有样品都是在干冰运往仙台日本和储存在−80°C到分析。

    所有的脑脊液样本盲目地分析了东北大学检测AQP4-Ab MOG-Ab抗体,使用与人类M23-AQP4 cba或完整的人类MOG-transfected HEK293细胞生活,如前所述。4在这些样本证实CSF积极性AQP4-Ab或MOG-Ab抗体,女士和控制,星形胶质细胞和髓鞘损伤进行评估通过测量CSF GFAP和MBP水平,分别使用商用elisa从宇宙公司(日本东京)和SPI生物(Montigny-le-Bretonneux、法国)制造商的指示。

    我们比较了临床和CSF实验室数据,MBP, GFAP的MOG-Ab + AQP4-Ab +,女士,对照组使用非参数测试(Mann-Whitney U测试)连续变量和分类数据的确切概率法。

    本研究每个中心的伦理委员会批准,所有的参与者提供书面知情同意。

    结果

    总的来说,75.6%(68/90)的患者MOG-Ab或AQP4-Ab抗体阳性血清和脑脊液;74.2% (23/31)MOG-Ab AQP4-Ab + +和76.3% (45/59)。没有病人只有CSF正面或积极MOG-Ab和AQP4-Ab抗体,和所有的40例MS患者积极的。AQP4-Ab +组相比,MOG-Ab +集团有一个年轻的年龄中位数(分别为28 vs 49岁;p < 0.01)和更高比例的男性(p = 0.02)。

    脑脊液细胞数升高MOG-Ab +组相比AQP4-Ab +(12(0 - 247)和3(0 - 410),分别p = 0.0002)和MS (2 (0-18), p < 0.01)。脑脊液蛋白含量相似MOG-Ab +和AQP4-Ab +组(40(14 - 417)和51 (21 - 229)mg / dL,分别;p = 0.23),但高于MS组(25 (12 - 77 mg / dl), p = 0.0047)。脑脊液寡克隆免疫球蛋白G(免疫球蛋白)乐队(时常)利用等电点聚焦技术是积极的在一个病例(5.3%)的MOG-Ab +病例和11.4%的AQP4-Ab +案例;相比之下,76.7%的患者表现出CSF-OCB女士积极(MOG-Ab + vs女士,p < 0.001, AQP4-Ab + vs女士,p < 0.01)。

    升高中可观察到MBP MOG-Ab +和AQP4-Ab + CSF,两组表现出MBP水平高于MS组(图1A)。相比之下,GFAP的海拔AQP4-Ab +病人中没有观察到MOG-Ab +和例(女士图1B)。

    (A) Myelin basic protein (MBP) levels in the cerebrospinal fluid (CSF) of the anti-aquaporin-4 (AQP4-Ab)-positive, anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG-Ab)-positive, MS and non-inflammatory neurological control groups. (B) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the CSF of AQP4-Ab+, MOG-Ab+, multiple sclerosis (MS) and non-inflammatory neurological control groups. Open circles: transverse myelitis; closed circles: optic neuritis; open triangles: acute disseminated encephalomyelitis; closed squares: MS; closed triangles: non-inflammatory neurological controls.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    (一)髓磷脂碱性蛋白(MBP)水平的脑脊液(CSF) anti-aquaporin-4 (AQP4-Ab)阳性,anti-myelin少突细胞糖蛋白(MOG-Ab)阳性,女士和非炎症的神经控制小组。(B)胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的CSF AQP4-Ab + MOG-Ab +,多发性硬化症(MS)和非炎症的神经控制小组。打开圆:横向骨髓炎;封闭的圆圈:视神经炎;开放的三角形:急性播散性脑脊髓炎;封闭广场:女士;封闭的三角形:非炎症的神经控制。

    讨论

    在这个国际多中心研究中,我们描述了CSF发现MOG-Ab + AQP4-Ab +和女士在大量的脑脊液样本来自七个国家。测量在脑脊液MBP, GFAP,脑脊液抗体一起积极性,有助于表明如果髓或星形胶质细胞损伤发生在中枢神经系统的这些自身抗体的存在。

    高观察脑脊液MBP水平MOG-Ab +和AQP4-Ab +例MS患者相比,表明急性髓鞘破坏袭击期间,观察到一个案例anti-MOG +动表型。5星形胶质细胞损伤与GFAP海拔明显AQP4-Ab + CSF但这是缺席的脑脊液样本MOG-Ab +病人和患者,根据这些结果,而髓损伤患者AQP4-Ab + NMOSD似乎二级AQP4-Ab-induced抗体和补体介导星形胶质细胞损伤,也许MOG-Abs引起髓鞘损伤或少突细胞功能障碍直接绑定到MOG表达的外部层髓鞘。促炎细胞因子释放攻击可能诱导免疫细胞的招聘(MOG-specific反应性t细胞和b细胞、巨噬细胞等)和其他辅助因子的释放或合成促进髓鞘脱失。

    总之,我们的CSF研究表明MOG-Ab +有髓鞘损伤情况下,这些情况下表现出一些独特的临床和脑脊液特点,表明MOG-Ab +例患者不同于女士此外,GFAP海拔在AQP4-Ab +病例没有MOG-Ab-associated神经系统疾病(包括例NMOSD表型),确认是独一无二的AQP4-Ab + NMOSD免疫介导性星形胶质细胞损害。未来的研究可能会进一步阐明发病机理的anti-myelin autoantibody-associated疾病,导致小说更好的诊断和治疗策略。

    引用

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      OpenUrl 文摘/免费的全文
    视图抽象

    脚注

    • 贡献者KK, dk, RM,先生,PJW和KF参与这项研究概念、数据分析和绘图的手稿:,HJK和直流参与这项研究概念、数据分析和审查的手稿;锡、圣、J-WH LMdO TS-H,女士,党卫军,KK。助教,香港TM、NP、结核病和参与数据采集和手稿的回顾:KN和马都参与这项研究的概念和回顾手稿。

    • 资金本研究部分由来自日本的科研补助金支持促进社会科学(KAKENHI 15 k19472),健康和劳动力科学研究资助棘手的疾病(神经免疫疾病)卫生部、劳动和福利的日本,斗篷/巴西(csf - pajt - 88887.091277/2014 - 00),生物和医学技术发展项目(M3A9B6069339)通过科技部,ICT和未来规划,大韩民国,Marato TV3(如;20141830)。

    • 相互竞争的利益dk收到教育部奖学金,文化,体育,科学和技术(下边了)的日本,日本的科研补助金促进社会科学(KAKENHI 15 k19472),研究支持从斗篷/巴西(csf - pajt - 88887.091277/2014 - 00)和议长诺华的谢礼;报告赠款从教育部,文化,体育,科学和技术(下边了)的日本,和卫生部、劳动和福利的日本三菱的个人费用田边制药公司、Idec日本,日本、拜耳Yakuhin,诺华制药有限公司和赠款从LSI Medience公司;SN jsp KAKENHI格兰特(年轻科学家(B)补助金)26860656;RM是MedImmune公司的科学顾问委员会,并收到资助旅行和谢礼Idec,默克公司Serono,诺华,Sanofi-Genzyme和梯瓦;PJW报告个人费用从Idec,个人费用从Euroimmun AG)和其他人从Guthy-Jackson慈善基金会,在提交工作;此外,PJW和牛津大学举办一个专利抗体检测对CASPR2 / LGI1 Euroimmun AG)支付的版税和专利测试GABAAR抗体;香港报道从教育部拨款,文化,体育,科学和技术的日本;TM已收到拜耳先灵葆雅制药公司发言人谢礼,Idec日本,三菱田边制药公司,透医疗有限公司和安斯泰来制药公司,并已收到拜耳先灵葆雅制药研究支持,Idec日本,透仓敷聚酯纤维医疗有限公司Chemo-Sero-Therapeutic研究所梯瓦制药KK,三菱田边制药公司,帝人制药和补助金从教育部科学研究,科学和技术,和卫生部、劳动和福利的日本;NP报告赠款里拉吉研发基金,从诺华和联合银行和个人费用;已收到赔偿咨询服务和在Bayer-Schering, Merck-Serono, Biogen-Idec,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)梯瓦制药产业公司和诺华; HJK has received research grants from the Ministry of Science, ICT and Future Planning, Republic of Korea, Genzyme, Kael-GemVax and Merck Serono; and has given talks, consulted with and received honoraria from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Genzyme Corp, Merck Serono, Novartis, Teva-Handok and UCB. He serves on a steering committee for MedImmune and as an editor for Multiple Sclerosis Journal-Experimental, Translational and Clinical; KN reports personal fees from Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, personal fees from Astellas Pharma Inc, personal fees from Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute and personal fees from Teijin Pharma; KF serves on scientific advisory boards for Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Novartis Pharma, Chugai Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Nihon Pharmaceutical, Merck Serono, Alexion Pharmaceuticals, Medimmune and Medical Review; has received funding for travel and speaker honoraria from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Eisai Inc, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Novartis Pharma, Astellas Pharma Inc, Takeda Pharmaceutical Company Limited, Asahi Kasei Medical Co, Daiichi Sankyo and Nihon Pharmaceutical; serves as an editorial board member of Clinical and Experimental Neuroimmunology (2009-present) and is an advisory board member of Sri Lanka Journal of Neurology; has received research support from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec Japan, Asahi Kasei Medical, The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute, Teva Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Teijin Pharma, Chugai Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Nihon Pharmaceutical and Genzyme Japan; and is funded as the secondary investigator (#22229008, 2010–2015) by the Grants-in-Aid for Scientific Research from the Ministry of Education, Science and Technology of Japan and as the secondary investigator by the Grants-in-Aid for Scientific Research from the Ministry of Health, Welfare and Labor of Japan (2010-present).

    • 伦理批准东北大学伦理委员会。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。