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附言
信
表型的演讲与MAP1B-IgG相关的多种神经病变
  1. Jiraporn Jitprapaikulsan1,2,
  2. C J克莱因2,3,
  3. 肖恩·J Pittock2,3,
  4. Avi Gadoth2,
  5. 安德鲁·麦肯2,3,
  6. 约翰R米尔斯3,
  7. Divyanshu Dubey2,3
  1. 1医学,Mahidol大学医学院里拉吉医院,曼谷、泰国
  2. 2首页,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  3. 3实验室Medicne和病理学系,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  1. 对应到罗切斯特博士Divyanshu Dube首页y、神经学、梅奥诊所,罗彻斯特55905 MN,美国;divyanshu.dubey在}{mayo.edu

http://dx.doi.org/10.1136/jnnp - 2019 - 322175

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    介绍

    浦肯野细胞胞质抗体2型(PCA2-IgG)第一次被定义为多种生物标志物基于一个独特的免疫荧光模式上看到一只老鼠复合脑组织化验。1肺癌和乳腺癌是最常见的恶性肿瘤与PCA2-IgG血清阳性。22017年,microtubule-associated蛋白质1 b (MAP1B)被确认为PCA2-IgG的自身抗原目标。2临床表现与MAP1B-IgG关联变量包括神经病变、脑病、认知功能障碍、脑干综合症,眼科参与和小脑性共济失调。1 2尽管神经病变是最常见的神经伴奏早些时候报道缺乏细节的神经病变。2在这里,我们描述了神经病变患者表型受到MAP1B-IgG自身免疫的影响。虽然罕见,识别多种神经病变表型可能帮助早期发现潜在的恶性肿瘤。

    方法

    我们回顾了梅奥诊所的神经免疫学实验室数据库(1995年1月1日和2018年9月30日)患者检测多种面板通过间接免疫荧光试验(IFA)和免疫印迹(WB)大鼠小脑和大脑皮层提取物(在线分析补充的方法)。2所有PCA2-IgG存储样品都经过测试并确认看好MAP1B片段WB。研究入选标准:(1)MAP1B-IgG血清阳性IFA和MAP1B世行,(2)躯体神经和自主周边神经病变和(3)排除替代目的包括化疗所致神经病变、糖尿病、营养缺乏、系统性血管炎,淋巴瘤和paraproteinemia认为临床上合适。改善临床结果进行评估的改良Rankin规模(≥1)和5年死亡率。Anti-Neuronal核抗体1型(ANNA1即anti-Hu-IgG)血清反应阳性的神经病变情况下评估的梅奥诊所(2000 - 2018),是利用评估表型和生存的结果比较。所有ANNA1-IgG神经病变患者对照组MAP1B-IgG呈阴性。

    结果

    间接IFA使用MAP1B-IgG神经病变患者的血清显示染色的大鼠背根神经节、坐骨神经、交感神经节和脊髓小脑的典型染色和肌间神经丛(图1一个),支持MAP1B蛋白的表达在周围神经系统。临床信息可以在95年在梅奥神经免疫学实验室评估神经病变的211例MAP1B-IgG记录在50个病人(53%),但表型的描述神经病变仅可在40例(34%)(在线补充图)。所有40 MAP1B-IgG神经病变患者中,23例(58%)是男性,发病的年龄中位数是68岁(范围22 - 82年)。神经病变表现为初始症状在29(76%)的情况下。平均随访13个月时间(2 - 163个月)。25患者MAP1B-IgG积极作为唯一的血清生物标志物。15个患者共存collapsin response-mediator protein-5 (CRMP5)免疫球蛋白(n = 12, 80%)和/或anti-neuronal核抗体1型(ANNA1)免疫球蛋白(n = 3, 20%)。3 4

    Tissue expression, clinical presentations and outcomes of MAP1B neuropathy. Tissue-based immunofluorescence of serum from MAP1B neuropathy patient on rat tissue (A). Indirect immunofluorescence using serum of MAP1B-IgG seropositive patients demonstrating expression of protein in the cerebellum (Purkinje cells and dendrites in molecular layer (a) dorsal root ganglia and myenteric plexus (b), sciatic nerve (c), sympathetic tract and spinal cord (d)). Lack of rat kidney staining supports neural-specific tissue staining (c). Neuropathy phenotypes associated with MAP1B-IgG neuropathy phenotype (n=25, (B)). MRI of lumbar spine (C), demonstrating multifocal T2 hyperintensity involving the spinal cord (a) and gadolinium enhancement of lumbosacral roots (head arrow) on post-gadolinium T1 scan (b). Kaplan-Meier estimates of time to death from neurological symptom onset of neuropathy cases with MAP1B-IgG alone compared with those with MAP1B-IgG coexisting with ANNA1-IgG or CRMP5-IgG (D). Kaplan-Meier estimates of time to death from neurological symptom onset of neuropathy cases with MAP1B-IgG alone compared with those with ANNA1-IgG (E). ANNA1, anti-nuclear neuronal antibody type-1; CRMP5, collapsin response-mediator protein-5; DRG, dorsal root ganglia; MAP1B, microtubule-associated protein 1B; ML, molecular layer; MP, myenteric plexus; PC, Purkinje cell; Symp, sympathetic.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    组织表达,MAP1B神经病变的临床表现和结果。组织免疫荧光MAP1B神经病变患者的血清对大鼠组织(A)。间接免疫荧光法使用血清MAP1B-IgG血清反应阳性的病人展示表达蛋白质的小脑(浦肯野细胞和树突分子层(A)背根神经节和肌间神经丛(b),坐骨神经(c)、交感神经束和脊髓(d))。缺乏大鼠肾脏染色支持neural-specific组织染色(c)。神经病变表型与MAP1B-IgG神经病变表型(n = 25, (B))。腰椎MRI (C),展示多病灶的T2 hyperintensity涉及脊髓(a)和钆增强腰骶的根(箭头)负责人post-gadolinium T1扫描(b)。kaplan meier估计的时间死于神经系统症状出现神经病变病例与MAP1B-IgG单独与MAP1B-IgG共存与ANNA1-IgG或CRMP5-IgG (D)。kaplan meier估计的时间死于神经系统症状出现神经病变病例与MAP1B-IgG单独与ANNA1-IgG (E), ANNA1核神经元抗体1型;CRMP5, collapsin response-mediator protein-5;DRG、背根神经节;MAP1B microtubule-associated蛋白质1 b;毫升,分子层;MP,肌间神经丛;电脑,浦肯野细胞; Symp, sympathetic.

    神经病变表型

    在25个神经病患者MAP1B-IgG作为唯一的自身抗体,最常见的神经病变表型是多神经根神经病13 (52%)(图1 b),其次是感觉neuronopathy 7 (28%)、length-dependent感觉运动神经病变2例(8%),独立自主神经病变2(8%)和length-dependent感觉神经病变1例(4%)。神经性疼痛是只有5个(20%)病人记录。自身免疫性胃肠蠕动障碍出现在5例(20%)。与疾病进展的详细描述的情况下,出现神经病变是对称的12/19(63%)和级数是亚急性9/19(47%)或慢性10/19 (53%)。

    共存的15 MAP1B-IgG阳性患者ANNA1-IgG和/或CRMP5-IgG,最常见的表型是感官neuronopathy 5/15(33%),其次是length-dependent感觉运动多神经病4/15(27%),3/15(20%),多神经根神经病length-dependent感觉神经病变1/15(7%)、小纤维神经病1(7%)和自主神经病变(7%)。多数患者亚急性5(45%)或慢性6(55%)进展。

    相比之下,ANNA1神经病变(在线补充表),MAP1B神经病变较低频率的感官neuronopathy(7/25(28%)与13/17 (76%),p = 0.004),神经性疼痛(5/25(20%)与10/17 (63%),p = 0.023)和自主功能障碍(5/25(20%)与12/17 (75%),p = 0.003)。

    Cooccurring中枢神经系统障碍

    十二MAP1B-IgG患者(48%)有共存的中枢神经系统(CNS)参与(在线补充图)包括一个或多个以下的脑干和小脑功能障碍8例(67%),脊髓病3 (25%,图1 c认知障碍),2(17%)和发作1 (8%)。

    在15个患者MAP1B-IgG和ANNA1-IgG和/或CRMP5-IgG, 7例(47%)有中枢神经系统参与共存。最常见的cooccurring中枢神经系统表现是脑干和小脑功能障碍5(71%)、脊髓病认知障碍(29%)和2 (29%)。

    肿瘤协会MAP1B-IgG积极的神经病患者

    十六18 MAP1B-IgG神经病变患者(89%)有癌症检查(至少CT胸部,腹部和骨盆,有/没有PET扫描)已经检测到潜在的恶性肿瘤。其中11例(69%)有小细胞肺细胞癌。其他肿瘤鳞状细胞癌2例(12%),肾细胞癌1例(6%),大细胞间变性淋巴瘤1(6%)和非小细胞肺癌(6%)。

    所有11 (100%)MAP1B-IgG血清反应阳性的神经病变病例与共存CMRP5-IgG或ANNA1-IgG抗体接受癌症评价有一个检测恶性肿瘤主要是小细胞癌(肺(n = 10, 91%),胰腺(n = 1, 9%))。在一个病人,发现乳腺癌(9%)。

    治疗和临床结果

    临床随访数据10日MAP1B-IgG神经病变病例(持续时间中位数:17个月(范围:6 - 165个月))。其中,3例患者临床改善后管理潜在的癌症(手术切除和/或化疗)和五个证明临床免疫疗法开始后改善。免疫疗法利用包括大剂量静脉注射皮质类固醇(n = 3),血浆置换(n = 2),霉酚酸酯(n = 2)和环磷酰胺(n = 1)。两个多病灶的患者神经介入(脑病(n = 1),胃轻瘫(n = 1))有一个先进的耐火材料。

    比较MAP1B-IgG只和MAP1B-IgG共存ANNA1-IgG和/或CRMP5-IgG神经病变患者,MAP1B-IgG阳性病例有趋势的存活率,p = 0.051 (图1 e)。MAP1B-IgG只有血清反应阳性的病人的存活率明显高于ANNA1-IgG神经病变4患者,p = 0.04 (图1 d)。

    讨论

    我们描述了表型的演讲与MAP1B-IgG相关的神经病变。两个常见的神经病变的演讲包括亚急性/慢性多神经根神经病或感官neuronopathy (81%)。相当数量的患者也有中枢神经系统参与(48%)共存的形式rhombencephalitis或脊髓病。自主神经功能失调或胃肠蠕动障碍只出现在少数的情况下。恶性肿瘤(89%)是很常见的,最常见的小细胞肺癌。神经的结果和存活率的多种MAP1B-IgG神经病似乎比ANNA1-IgG神经病变有关。

    MAP1B是一种胞内细胞骨架蛋白,与轴突运输有关,神经突产物,在周围神经再生。其胞内本地化可能排除了MAP1B-IgG的直接作用在神经功能障碍。在这方面,它是类似于先前描述的经典onconeural抗体。1其强大的表达式在背根神经节和周围神经(图1一个)将支持假说MAP1B-specific t细胞导致多种神经病变表型。1MAP1B-IgG染色肌间神经丛或肠神经系统在大鼠肠道粘膜可以解释自主功能障碍或胃肠道(GI)蠕动障碍在这些病人的一个子集。

    不对称的轴突多神经根神经病与CRMP5-IgG报道;然而,大多数的这些病例与疼痛可能是可区分的特征与无痛MAP1B-IgG多神经根神经病。4此外,ANNA1-IgG多种神经病变更频繁地与突出的自主功能障碍而表现为感觉neuronopathy MAP1B-IgG血清反应阳性的病例。

    之前的研究的重要性凸显了抗体聚集在预测潜在的癌症。5这是进一步支持我们的发现100%的癌症患者协会MAP1B-IgG共存CRMP5或ANNA1-IgG。

    本研究的局限性包括其回顾性设计。此外,长期随访数据很少PCA2和ANNA1神经病变情况下,限制我们的临床结果评估。

    MAP1B-IgG评价应考虑患者亚急性或慢性痛苦的多神经根神经病或感官neuronopathy,尤其是共存的患者中枢神经系统的参与和/或重要的减肥。MAP1B-IgG的检测有助于早期诊断的潜在的恶性肿瘤(尤其是小细胞癌),反过来影响长期结果。

    引用

    1. ↵
      2. Vernino年代,
      3. 列侬弗吉尼亚州
      。新浦肯野细胞抗体(PCA-2):肺癌症相关的神经系统自身免疫性的标志。安神经2000年;47:297年- - - - - -305年。doi: 10.1002 / 1531 - 8249 (200003) 47:3< 297:: AID-ANA4> 3.0.CO; 2 - 4
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    2. ↵
      2. Gadoth一个,
      3. KryzerTJ,
      4. 油炸锅J,等
      。Microtubule-Associated蛋白质1 b:小说多种生物标志物。安神经2017年;81年:266年- - - - - -77年。doi: 10.1002 / ana.24872
      OpenUrl
    3. ↵
      2. LucchinettiCF,
      3. KimmelDW,
      4. 列侬弗吉尼亚州
      。多种肿瘤的病人血清反应阳性的为1型antineuronal核自身抗体。首页1998年;50:652年- - - - - -7。doi: 10.1212 / WNL.50.3.652
      OpenUrl CrossRef PubMed
    4. ↵
      2. DubeyD,
      3. 列侬弗吉尼亚州,
      4. Gadoth一个,等
      。从105例自身免疫性CRMP5神经病变表型和结果定义。首页2018年;90年:e103- - - - - -10。doi: 10.1212 / WNL.0000000000004803
      OpenUrl
    5. ↵
      2. PittockSJ,
      3. KryzerTJ,
      4. 列侬弗吉尼亚州
      。多种抗体共存并预测癌症,而不是神经综合症。安神经2004年;56:715年- - - - - -9。doi: 10.1002 / ana.20269
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学

    脚注

    • 贡献者JJ参与起草和修改手稿的内容,包括医学写作内容,研究和设计概念,分析和解释数据,采集的数据。SJP, CJK AG)、我和JRM参与修改的手稿内容和数据的分析和解释。DD是相关研究概念和设计,分析和解释数据,采集的数据和研究的监督。

    • 资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。

    • 相互竞争的利益CJK报告从教学Ackea谢礼淀粉样蛋白和竞技场队伍Fabry协商与辉瑞制药在竞技场队伍淀粉样变。帕克是一个名叫发明人申请专利,与功能AQP4 / NMO-IgG化验和NMO-IgG作为癌症标记;有专利未决MAP1B Septin 5 Klech像蛋白质11,GFAP和MAP1B神经自身免疫和多种疾病的标记;咨询Alexion和落实;和收到Grifols研究支持,落实和Alexion。所有赔偿咨询活动是梅奥诊所的直接支付。AG)有专利未决MAP1B神经自身免疫和多种疾病的标记。是有专利未决MAP1B, Klech像蛋白质11日GFAP和MAP1B神经自身免疫和多种疾病的标记;咨询Grifols, Medimmune Euroimmun;收到Medimmune的研究支持和Euroimmun但没有收到个人赔偿。 DD has a patent pending for Klech like protein 11 as a marker of neurological autoimmunity and paraneoplastic disorders; has received grant support for centre of multiple sclerosis and autoimmune neurology, and has consulted for UCB and Astellas.

    • 病人同意出版不是必需的。

    • 伦理批准梅奥诊所的机构审查委员会批准了这项研究(08-0 06 647)。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。