队列研究的不朽的时间偏差问题:例子使用他汀类药物对预防糖尿病的发展
BMJ2010年;340年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.b5087(2010年3月12日发表)引用这个:BMJ2010;340:b5087
- 1流行病学,生物统计学,职业卫生,加拿大蒙特利尔麦吉尔大学
- 2社区卫生和流行病学、皇后大学,加拿大金斯顿
- 3金斯敦,芳堤娜·伦诺克斯一个怪才,公共卫生、加拿大金斯顿
- 4临床流行病学中心犹太总医院,加拿大蒙特利尔麦吉尔大学
- 函授:L几何linda.levesque在{}queensu.ca
- 接受2009年8月25日
设计良好的观察性研究作出了重要贡献,加深了我们对药物治疗的风险和益处。这些研究往往是第一个识别或确认重要的与药物相关的不良卫生事件,如最近的心脏麦角派生的多巴胺受体激动剂的影响1和cyclo-oxygenase 2抑制剂。23药品安全的观察性研究也可以评估方面,如时间不同性质的风险,它不能轻易评价使用实验设计。4
群组研究通常是首选的病例对照研究,因为他们更容易受到某些偏见。56然而,随访时间的不恰当的会计和治疗状态等的设计和分析的研究可以介绍不朽的时间偏差。7
不朽的时间偏差是什么?
不朽的时间指的是一段时间的随访期间,通过设计,死亡或研究结果不能发生。8在药物研究中,不朽的时间通常是个体的治疗地位的确定包括延迟或等待期间随访时间是accrued-for示例中,等待处方配发出院后卸货日期表示后续的开始(框1)。91011121314这段等待被认为是不朽的,因为个体最终治疗或暴露组的生存(活着和事件免费)直到完成治疗的定义。如果他们有一个事件之前治疗在治疗或未曝光的组。偏见介绍当这段“永生”是关于治疗分类错误状态或排除在分析(图1所示⇓)。7不朽的时间偏差的问题尤其严重,因为它一定偏见的结果支持治疗研究下赋予一个假的生存优势治疗组。
图1不朽的时间偏差时队列研究中引入时间的不朽的要么是错误地归因于治疗组通过一个固定的时间分析(上)或排除在分析之外,因为一开始的后续治疗的治疗组定义的开始,通过设计,后比未治疗组(底部)
不朽的时间偏差是越来越普遍的群组研究药物的效果。7最近的一个例子是一个研究3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)减少26%患糖尿病的风险与一年或更多的治疗进展(调整风险比为0.74,95%可信区间0.56到0.97)。15这是一个令人惊讶的发现,本协会将受到混淆和收益风险比> 1.0,因为糖尿病进展的人更容易患心血管疾病,表明他汀类药物。
下面,我们复制这项研究展示了不朽的时间偏差可以引入群组研究,量化的程度之间的关系不朽的时间和偏差的大小,决定了这种偏见程度占保护协会此前报道,并展示如何通过与时间有关的不朽的时间偏差是可以预防的分析。
演示的偏见
我们复制仪等的他汀类药物研究使用相同的萨斯喀彻温省健康数据库。这些电脑数据库,生成的省的全民医疗计划,提供健康保险的日期信息,社会人口,门诊处方,医疗服务和程序,出院诊断,约有91%的居民和至关重要的统计数据(大约一百万人)。16
按照先前的研究中,我们发现了一个基于人口的每个人30岁以上,新治疗磺酰脲类或二甲双胍在1991年1月1日和1996年12月31日之间。日期的第一个处方作为队列条目(后续)的开始。个人被排除在外,如果他们没有至少一年的医疗保险在队列条目或收到口头那些或胰岛素在前年条目。在先前的研究中,我们确定了新用户的他汀类药物不包括那些已经收到降血脂药物从三年前到6个月后队列条目。剩下的人跟着,直到研究结果,年底健康保险(因为死亡或移民),死亡,或者1999年12月31日(的研究)。
我们确定了研究结果,开始胰岛素治疗,使用的日期后的第一个胰岛素处方分发队列条目。先前的研究开始使用胰岛素作为糖尿病进展的替代终点;从胰岛素口服那些潜在的人可能不受控制高血糖症,因为疾病进展。17像之前的研究中,我们首先排除服用胰岛素之前他汀类药物的处方。
我们确定了所有他汀类药物的处方在治疗随访来确定个人的地位。在先前的研究中,群体成员分为他汀类药物是否有至少一年的日期之间的第一个和最后一个处方;那些有更短的时间间隔被视为非用户从病原学的角度来看。
演示和量化不朽的时间偏差,我们复制时间固定(独立)分析所使用的绮et al statin-insulin协会估计,并与一个简单的时间依赖分析,纠正错误分类的时间。在固定的时间分析,所有人之间天队列条目和结束后续被列为治疗那些遇到了他汀类用户定义,不管他们遇到了这个定义的日期和作为治疗吸毒者(图2所示⇓)。在简单的与时间有关的分析中,人的后续正确归类为治疗,直到预定的治疗“一年的使用”的定义,以及治疗之后(图2所示⇓)。我们最初使用泊松回归量化的大小是不是不朽的人时间和statin-insulin协会估计,然后用Cox比例风险模型。1819Cox模型,风险比率的调整糖尿病发展潜在的混杂因素的影响。
评估之间的关系的不朽的时间和偏差的大小,以及不同来源的确定程度不朽的时间占糖尿病进展之前报道的他汀类药物的保护作用,我们重复固定使用Cox比例风险模型和与时间有关的分析纠正累计每一段不朽的时间。第一段与前六个月的随访期间,群组成员不能接受他汀类药物通过设计(图2所示⇑)。第二个时期是排他的阶段,直到结束的日期第一个他汀类药物处方,第三是所需的时间,第一次处方后,完成预期的“他汀类用户”的定义使用至少一年。
验证的偏见
验证不朽的存在的时间偏差,我们重复同样的在相同的队列研究和分析,但不同治疗方法的兴趣:非甾体抗炎药和胃酸抑制药物(histamine-2 (H2)受体拮抗剂或质子泵抑制剂)。之所以选择这些药物,因为他们是常用的和没有已知的有益影响糖尿病进展或需要开始胰岛素治疗。
量化
成年人的一群新口服治疗那些相当的规模和临床资料,以前的研究(表1所示⇓)。平均4.9年的随访期间,532(4.6%)遇到了他汀类药物的定义用户使用(至少一年)和522年(4.5%)接受了他汀类药物还不到一年,被归类为非用户从病原学的角度来看。额外的10 607人被归类为非用户,因为他们没有收到任何后续期间他汀类药物的处方。同时,首先他汀类药物处方(不朽阶段1和2)3.1年非用户接受他汀类药物使用者和4.4年的至少一个处方(图3所示⇓)。在随访中,1418(12.2%)人开始胰岛素治疗(研究结果),一些时期的不朽的时间。
时间固定的泊松回归分析,不朽的和未经处理的时间占总额的近68%(2174/3221人年)随访时间分配给他汀类药物和胰岛素的0.84开始生产原油的速度比他汀类用户增长量比(表2所示⇓)。相比之下,不朽的时间纠正原油率比为2.68。同样,他汀类药物似乎进展的风险降低胰岛素的时间固定考克斯分析(调整风险比为0.74,95%可信区间0.58到0.95)但不与时间有关的分析(1.97,1.53,2.52)。
表3⇓显示了26%的风险减少胰岛素在前面的报道研究进展(0.74,0.58,0.95)下降到18%(0.82,0.64,1.05)后我们修正后的第一个不朽的时期,废除我们纠正第二(1.37,1.07,1.76)。第二段不朽的时间,从6月底排斥期到最早的他汀类药物处方,是时间当非用户中所占比例最大的人(42.7%)是错误地分配给他汀类用户在固定的时间分析。
表4⇓显示的结果验证偏差使用非甾体抗炎药和胃肠道药物作为治疗的兴趣。与时间的固定方法治疗似乎降低糖尿病进展的风险。然而,保护协会我们不朽的分类错误纠正的时间后消失。
占不朽的时间
我们已经表明,不朽的时间偏差是由使用时间固定的分析与时间的不朽的队列研究。在他汀类药物和糖尿病进展的例子中,不正确的不朽的和未经处理的人时间分配到治疗组在固定的时间分析代表三分之二的总为他汀类用户后续。这导致一个不合逻辑地低的事件组相比,非用户。他汀类药物对糖尿病的发展的有益作用在前面的研究中,使用一个固定的时间分析15因此可以归因于这种偏见。
不朽的时间偏差的存在证实了通过代理商没有已知的示范效益糖尿病进展可出现保护时受到相同的设计和时间固定statin-insulin的分析研究。这表明这种偏见是引入的系统误差的结果不适当的会计不朽的随访时间,和,因此,不是特定于pharmacoepidemiological研究。
不朽的时间偏差已被先前描述。22然而,我们已经表明,更复杂的设计可以引入新的不朽的时间,与一个不正确的时间固定的分析相结合,分别导致偏差的大小。我们还提供了额外的证据之间的直接关系的持续时间不朽的时期和偏差的大小。与之前的例子不同,不朽的时间短,事件发生早,2324当前的研究带来长期的不朽,许多结果事件发生。这导致一个重大失真的协会正在研究。
我们的不朽的时间偏差的例子是一个治疗的误分类。然而,这种偏见也可以引入一段不朽的时候不同的被排除在分析(选择性偏差)。这个发生在后续的开始被定义为治疗组和治疗的开始日期的诊断治疗或比较器组(图1所示⇑)。微分的使用过程中也会产生排斥分层方法确定治疗状态。例如,在一个研究的吸入糖皮质激素对慢性阻塞性肺疾病,后续的开始,定义为第一个处方配发的日期,是大大后诊断为用户的吸入型皮质类固醇激素比用户的支气管扩张剂(比较)由于用户的吸入型皮质类固醇激素首先被确定,其中很大一部分先前治疗支气管扩张剂(幸存一个以前的治疗)。25这导致了一个明显的38 - 52%的死亡风险降低的皮质类固醇组。时间依赖分析的使用消除了伪保护协会。24
提出了几种方法,以防止不朽的时间偏差包括使用一个与时间有关的分析我们所做的,7学习只有“幸存者”的不朽的时期通过移动的开始后续的不朽的时期,8和移动的开始,后续治疗日期定义为用户和一个日期分配根据用户的分布对吸毒者的不朽的时间。26另外,一次匹配,可以使用队列的嵌套病例对照分析。这种分析技术不仅可以提供一个无偏估计的风险比将从传统的时间事件分析获得的全部人群中,272829日其固有的与时间有关的自然意味着它也是不朽的自由时间偏差。此外,嵌套病例对照的方法是更容易选择偏见比典型的病例对照研究,因为代表源人口控制是知道的情况下(即底层群体),并分析可以包括所有的情况下从源人口。
其他来源的偏见
我们的纠正结果也受到偏见,尤其是混杂的迹象。随着糖尿病的发展,个人更容易患心血管疾病,表明他汀类药物。根据定义,这些进展的风险也更容易开了他汀类药物和statin-insulin协会将因此蒙羞。因此,我们的目标不是量化的本质statin-insulin协会而是演示介绍了不朽的时间偏差,描述其影响之前报道statin-insulin协会,并展示如何防止这种偏见。出于这个原因,我们的发现率比为1.97的他汀类药物使用者在纠正分析不应被解释为对胰岛素的进展风险增加的证据。
混杂的信号也可以解释提出率比率,我们观察非甾体抗炎和胃肠道药物。个人进步和发展糖尿病神经病变和胃轻瘫更有可能获得这些药物治疗相关的疼痛和胃肠道不适的症状。
我们使用一个简单的二分定义与时间有关的他汀类药物的分析可能导致治疗残余误分类地位。保持真正的原始研究的治疗的定义,我们认为,个人是接受剩余的后续一旦满足了他汀类用户定义。然而,一些人可能已经成为“吸毒者”之后的后续因为长期坚持他汀类药物是低。30.31日因此,后来的事件可能被错误地归因于他汀类药物使用者而不是吸毒者。长时间的随访和高速率的事件可能会强调这个微分误分类的影响。这也可以解释为什么研究协会均> 1.0后我们纠正了不朽的时间偏差。
结论
不朽的时间意识的加强偏见是保证给定的频率这种偏见被观察到,各种各样的干预和健康结果牵连,和潜在的有害影响,这种偏见的结果对临床实践和卫生政策通过促进潜在的使用无效的治疗或干预措施。此外,这种偏见并不是特定于研究药物的效果。因此,应该评估所有群组研究不朽的存在时间偏差(框2)使用适当的有效性标准。
框2:标准确定不朽的群组研究时间的偏见
是治疗状态决定开始后的随访或使用后续定义时间吗?
是后续的开始不同的处理和未经处理的(或比较器)组相对于诊断的日期吗?
治疗组确定等级(前一组其他)?
对象被排除在外的基础上治疗随访期间确认?
时间是一个固定的分析使用?
笔记
引用这个:BMJ2010;340:b5087
脚注
本研究是基于不可辨认的萨斯喀彻温省卫生部门提供的数据。本文所包含的解释和结论不一定代表政府的萨斯喀彻温省和萨斯喀彻温省卫生部门。
贡献者:所有作者都参与的概念和设计研究。爆炸下限和SS获得数据,爆炸下限和正义与发展党进行了分析;爆炸下限,耶和华,正义与发展党,党卫军解释数据,LEL手稿写了初稿,和所有作者导致后续的修订手稿和批准了最终版本。LEL担保人。
资金:SS是一位杰出的接受者从加拿大健康研究院的研究员奖。机构没有参与设计,分析,解释,本研究和写作,或者决定提交手稿。
利益冲突:没有宣布。
伦理批准:这项研究是麦吉尔大学的伦理审查委员会的批准。
出处和同行评审:不是委托;外部同行评议。