文摘
客观的比较结构的MRI和敏感性18F-fludeoxyglucose宠物(18正)检测纵向变化额颞叶痴呆(FTD)。
方法三十患者行为变异FTD (bvFTD), 7与迟滞型/ agrammatic变体原发性进行性失语(nfvPPA), 16与语义变体原发性进行性失语(svPPA)和43认知正常控制经历了2 - 4核磁共振18正子扫描(扫描/访问= 270),额颞叶的叶的变性神经影像学研究的一部分。线性mixed-effects模型进行voxel-wise和识别感兴趣的地区区域显示随时间减少体积或代谢的病人比控制。
结果患者在基线,bvFTD显示两国时间,背外侧和内侧前额叶萎缩/代谢减退,随时间延长到相邻结构和顶叶。在nfvPPA,基线萎缩/代谢减退在辅助运动皮层随着时间延长到左大于右中央前,背外侧,dorsomedial前额叶皮层。svPPA,基线萎缩/代谢减退包含前颞和内侧前额叶皮质和纵向的变化被发现在颞眶额、顶叶。在症状,大脑中有大量的重叠区域显示体积和新陈代谢的损失。尽管模式是更广泛的代谢下降,代谢变化也更变量和样本容量的估计是类似的或更高18正与MRI相比。
结论我们的发现证明了的敏感性18摄影和结构性FTD MRI跟踪疾病进展。两种形式显示高度重叠的纵向模式变化和可比样本量估计检测纵向变化在未来临床试验。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- bvFTD=
- 额颞叶痴呆行为变体;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- CI=
- 置信区间;
- CN=
- 认知正常;
- DARTEL=
- 通过取幂diffeomorphic解剖登记李代数;
- 18FDGPET=
- 18F-fludeoxyglucose宠物;
- 罗斯福=
- 错误发现率;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- FTLD=
- 额颞叶大叶性变性;
- 劳伦斯=
- 劳伦斯伯克利国家实验室;
- MNI=
- 蒙特利尔神经学研究所;
- nfvPPA=
- 原发性进行性失语迟滞型变体;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- SMA=
- 补充运动区;
- SPM12=
- 统计参数映射版本12;
- svPPA=
- 语义变体原发性进行性失语;
- 计划书=
- 焦油dna结合蛋白质;
- TE=
- 回声的时间;
- “透明国际”=
- 反转时间;
- TR=
- 重复的时间;
- 加州大学旧金山分校=
- 加州大学旧金山
额颞叶痴呆(FTD)伞临床术语,包含一组神经退行性疾病的特点是进步的赤字在行为,执行功能,或语言。1FTD分为3被临床症状:行为变异额颞叶痴呆(bvFTD),迟滞型变体原发性进行性失语(nfvPPA)和语义变体原发性进行性失语(svPPA)。这些综合症早期神经退化的特点是不同的模式:结构和功能异常bvFTD前缘结构中占主导地位,在nfvPPA frontoinsular语言网络中,并在svPPA左前颞叶。2
在过去的十年里,大脑成像在临床试验中已经成为一个有吸引力的替代结果在神经退行性疾病,如成像提供了一个客观的疾病进展的生物测量,与临床相关措施,并对临床疾病可能是敏感阶段。3迄今为止,大多数纵向研究FTD关注结构的MRI改变,用更少的研究评估的潜在增值18F-fludeoxyglucose宠物(18正)来监测疾病进展。18摄影是有价值的诊断和治疗在FTD高度与临床相关的测量。4,- - - - - -,6目前的探索性研究的目的是比较结构的MRI和敏感性18正检测纵向的变化3核心FTD综合症。具体地说,我们的模式体积和代谢特征损失与每个综合症和关联计算的年度百分比变化voxel-wise和感兴趣的区域(roi)。我们还提供了对假想的临床试验样本量估计。
方法
参与者
所有与会者都在额颞叶的变性神经影像倡议(4 rtni-ftldni.ini.usc.edu),一个多点观察额颞叶大叶性变性(FTLD)生物标志物研究涉及18个月的纵向随访与神经心理学、神经影像学、血、脑脊液检查。参与者招募了加州大学旧金山分校的记忆和衰老中心或在梅奥诊所(罗切斯特,MN)。病人被医生或self-referred之外,和控制是通过和社区广告招募活动。所有参与者收到了一个标准的临床评估,包括一个全面的神经历史,物理和神经系统检查,结构化的照顾者的采访中,神经影像学、神经心理测试。病人诊断建立了由一个多学科团队共识应用bvFTD共识诊断标准7和迟滞型/ agrammatic和语义变体原发性进行性失语。8
个人至少2核磁共振18正子扫描被包括在研究。参与者与生物标志物的证据β-amyloid (Aβ)沉积(评估匹兹堡化合物B PET扫描或CSF-Aβ42)被排除在外(n = 9)。我们最后的样本包括总共30 bvFTD患者,与nfvPPA 7,与svPPA 16, 43认知正常(CN)老年参与者(表)。所有患者nfvPPA svPPA就读加州大学旧金山分校,并因此而CN参与者招募了加州大学旧金山分校的子群。
神经影像数据采集
所有的参与者接受2到4结构磁共振成像和18正子扫描(平均间隔延迟之间的收购:27±40天;表),平均15±6个月的随访中。总的来说,270结构的MRI和18正子扫描被收购,64名参与者有超过2次。本研究的目的,我们只用两种成像模式的访问。
核磁共振数据
加州大学旧金山分校,整个大脑结构核磁共振成像上获得3 t西门子(德国慕尼黑)使用体积magnetization-prepared快速梯度回波序列(Tim三冠状切片方向;切片厚度1.0毫米;平面分辨率1.0×1.0毫米;矩阵240×256;重复时间(TR) 2.3毫秒;回波时间(TE) 3女士;反转时间(TI) 900 ms;翻转角度9°)。在梅奥诊所,结构磁共振成像在3 t收购通用电气(波士顿,MA) MRI(模型发现MR750)使用以下参数:冠状切片方向;切片厚度1.2毫米; in-plane resolution 1.0156 × 1.0156 mm; matrix 256 × 256; TR 7.3 ms; TE 3 ms; TI 900 ms; flip angle = 8°.
宠物数据
加州大学旧金山分校的参与者接受了18正子扫描在劳伦斯伯克利国家实验室(LBNL)在西门子ECAT准确的人力资源或西门子放映机Truepoint 6在3 d扫描仪采集模式。6 5分钟每个发射帧,开始30分钟大约5 mCi的示踪剂注入后,病人安静地休息在明亮的房间里,最低环境噪声,在示踪剂摄取和眼睛和耳朵开放。十分钟传输衰减校正或x射线CT扫描获得要么之前或之后立即18正子扫描。宠物数据重建使用有序子集期望最大化算法与加权衰减。梅奥参与者接受了18在通用电气正子扫描发现RX PET / CT扫描仪。参与者被注射5 mCi的FDG和成像后30分钟,30分钟组成的图像采集6 5分钟动态帧。30分钟吸收期间,参与者离开安静的在一个昏暗的房间,没有活动,指示静静地休息睁大眼睛。螺旋CT图像,获得注入FDG之前,得到衰减校正和宠物数据使用3 d重建reprojection重建。
神经影像预处理
神经影像数据处理进行了使用统计参数映射版本12 (SPM12)软件(Wellcome成像神经科学、神经病学研究所、伦敦、英国)中实现MATLAB 8.3 (MathWorks Sherborn, MA)。首页所有原始图像预处理之前,检查视力了潜在的工件。使用统一的分割过程,执行图像处理Diffeomorphic解剖注册通过取幂李代数(DARTEL),9和纵向登记在SPM12工具箱实现。10具体来说,我们使用了连续纵向登记t1加权平均扫描和变形计算字段匹配每个访问扫描平均图像。DARTEL被用来计算变形字段匹配t1加权平均扫描模板,人口和人口模板来蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间。这些变形领域被应用于每个时间点分段和bias-corrected t1扫描使用SPM变形工具。这种方法导致了收购一个调制灰质地图每subject-visit MNI空间。18正子帧首次重新总结,使用scanner-specific高斯平滑内核在扫描仪获得同等有效的平滑。宠物被coregistered到相应的MRI图像,从核磁共振和规范化使用变形参数定义过程。控制个人间和个体内的全球变化18正信号,合成地图定量规范化使用保存的小脑灰质区域作为参考区域。确定这些区域,我们提取每个参与者的平均体积(由颅内总额调整)18正信号(调整整个灰质18正信号)在每个基线西装阿特拉斯的大脑区域。11两个示例t测试被执行比较每个病人组CN和识别小脑区域显示在病人没有减少体积和新陈代谢。在这些分析的基础上,参考区域用于规模宠物图像包括小脑小叶I-IV, V,第九,小腿II,小脑蚓体VI, VIIIb,第九,x最后,考虑到不同的原始MRI和之间的空间分辨率18正收购,一个微分高斯核平滑用于获取一个等价的数据有效的平滑10毫米半宽度。1218正数据故意不纠正部分体积效应使用MRI作为我们的主要目标是比较估计纵向结构磁共振成像18正子。
统计分析
首先,2-samplet测试执行voxel-wise SPM比较每个病人组为基线CN体积和新陈代谢。措施效果的计算使用计算解剖学工具箱。第二,测试时间的影响在病人脑容量和新陈代谢,voxel-wise线性mixed-effects模型进行了使用oro.nifti R13和nlme14包。线性mixed-effects模型提供了一个灵活且强大的统计框架的纵向数据的分析。值得注意的是,这些模型提供的灵活性在处理不平衡与缺失的数据,并允许重复测量的测量变量的固定效应估计体积和代谢改变,而合并的纵向特性数据包括within-person变异随机效应。对于每个病人组,我们执行统计模型与体积或代谢为因变量和主题为随机效应。这些模型包括时间和临床诊断之间的交互(病人与CN)作为固定效应和识别大脑区域显示更大的减少体积/代谢患者随着时间低于对照组。我们首次拟合模型,包括随机拦截和斜坡。然而,这些模型不收敛,可能是因为之间,受试的变化是不容易分离,进而可能与数量有限的参与者有超过2的时间点。因此我们随后适合模型只包括随机拦截和固定斜率影响。进一步估计地区体积和代谢变化在病人与CN相比,我们使用了robustlmm包15有稳健估计的线性mixed-effects模型中定义的每个ROI Harvard-Oxford地图集。16这种方法减少了体重的异常值,并提供更准确的估计。类似voxel-wise分析,我们包括随机拦截和之间的交互时间和临床诊断这些模型的固定效果。
最后,我们进行互补的ROI分析2组患者的样本大小(即最大的。,bvFTD svPPA)。具体来说,我们重复的线性mixed-effects模型分别在患者轻度(临床痴呆评定(CDR) 0.5),中等(CDR 1 - 2)的评估疾病严重程度的影响我们的结果。估计每个形态的能力来检测药物作用的治疗试验中,我们进一步引导计算样本量估计每个成像形态和ROI。我们首先会执行,而不是群体间的线性混合效应模型作为样本量估计可能与2在临床试验中使用武器的病人(即。,没有健康的对照组)。然后利用这些模型的估计和西格玛计算样本量估计随机对照试验的双臂动力为0.8,α= 0.05,治疗效果降低40%,下降的速度和消耗高于预期的20%(相似的方法,请参阅参考3)。样本量估计和置信区间(CIs)(99%百分位)然后使用10000倍自举过程生成使用bootMer函数lme4包中实现。17
统计模型都是纠正在基线年龄,性别,颅内总额(模型包括体积)和MRI和PET扫描仪。通过控制扫描仪,我们还控制了该网站所有数据来自梅奥诊所是在一个MRI和PET扫描仪(即。,梅奥MRI或PET扫描仪的协变量等于一个网站协变量)。Voxel-wise分析在一个面具排除非灰色物质和小脑体素。为多个比较正确,我们使用阈值的错误发现率(罗斯福)—p< 0.001和集群程度k > 500 mm3voxel-wise分析(使用在FSL-5.0.9罗斯福函数实现),和Bonferroni-correctedp< 0.05的ROI分析。检测更微妙的影响,另外voxel-wise结果提出矫正阈值p< 0.001 (k > 500 mm3)。最后,体积和新陈代谢对数转换在纵向分析(除了样本大小的计算),这样估计年度百分比变化可以解释。
标准协议的审批、登记和病人同意
加州大学旧金山分校,加州大学伯克利分校的劳伦斯,梅奥诊所人类研究机构审查委员会批准了这项研究。知情同意是获得所有的参与者或他们指定代理决策者。
数据可用性
数据支持本研究的发现是公开可用的神经成像实验室的图像数据归档ida.loni.usc.edu。
结果
人口
病人和CN组与年龄,性别,和多年的教育,除了nfvPPA集团比CN老。正如预期的那样,比较CN表明受损的成绩在所有患者组的基线的CDR笔盒、功能性活动问卷,神经精神病学的库存,大多数认知测量(表)。
基因检测的病人显示FTLD突变患者9 bvFTD-2 microtubule-associated tau蛋白(MAPT), 3 progranulin(入库单),和4扩张在染色体9 72年开放阅读框(C9orf72)——没有nfvPPA和svPPA组。十个病人接受尸检病理检查证实FTLD病理学的存在。具体来说,FTLD-tau病理发现5例(3 bvFTD和2 nfvPPA)和焦油dna结合蛋白43 (FTLD-TDP) 5其他病人(2 bvFTD和3 svPPA)。
bvFTD基线变化和纵向变化
患者在基线,bvFTD显示灰质体积和新陈代谢低于CN在外侧和内侧前额叶皮质,脑岛、前、中、后扣带皮层,前颞区域,杏仁核,海马、丘脑、尾状核(图1一个)。减少灰质体积是另外辅助运动区(SMA)和硬膜,和减少代谢被认为在左侧额上回,顶叶和角形脑回。随着时间的推移,bvFTD显示体积损失大于CN患者左侧大于右侧岛叶、眶额叶皮层、额,额下回,前尾状(图1 b)。更大的体积损失也观察到在中间和优越的额叶脑回,中央前paracingulate脑回,前和后扣带,劣质和中颞脑回、颞极,杏仁核,前海马和丘脑。一组相似的大脑区域显示随时间降低新陈代谢bvFTD相比CN。然而,代谢下降的模式是更多的扩展内侧和外侧顶叶皮层和背外侧前额叶皮层。此外,降低新陈代谢主导不同的大脑区域,即左边中间和内侧额叶区域优越。
(一)结果voxel-wise 2-samplet测试显示大脑区域体积较少(左面板)和新陈代谢(右面板)患者的基线bvFTD vs认知正常(CN)的参与者。上面的面板显示了结果的重要性(T值)和较低的面板显示了效果。(B) voxel-wise线性混合效应模型的结果显示大脑区域与更大的体积减少(左面板)和新陈代谢(右面板)随着时间的推移bvFTD vs CN。上部面板显示了结果的重要性(T值),中间的面板显示年度体积的百分比/患者的代谢损失与CN相比,和较低的面板显示了模式的重叠量和代谢下降。
nfvPPA基线变化和纵向变化
2-sample FDR-corrected阈值,t在基线测试并没有透露任何大脑区域显示体积大大减少或代谢nfvPPA相比CN。然而,当统计阈值降低(p未修正的p < 0.001),患者nfvPPA显示灰质体积低于CN双边中央前回、壳核、左SMA,和更低的新陈代谢在SMA (图2一个)。随着时间的推移,nfvPPA显示left-predominant灰质体积和代谢下降额叶区域。体积亏损的病人比SMA CN,中央前,亚(pars triangularis和opercularis),中间,和优越的额叶脑回,额盖和前岛叶(图2 b)。supramarginal回,Heschl回、丘脑、壳核、尾状核和杏仁核也表现为nfvPPA体积随着时间降低。降低新陈代谢的模式很大程度上重叠的SMA体积损失但并不普遍,脑岛,中央前,supramarginal脑回。相比之下,代谢而不是体积亏损中发现腹内侧前额叶皮层,额中,左颞脑回。代谢的变化在右额叶区域没有生存罗斯福修正。
(一)结果voxel-wise 2-samplet测试显示大脑区域体积较少(左面板)和新陈代谢(右面板)患者的基线nfvPPA vs认知正常(CN)的参与者。上面的面板显示了结果的重要性(T值)和较低的面板显示了效果。(B) voxel-wise线性混合效应模型的结果显示大脑区域与更大的体积减少(左面板)和新陈代谢(右面板)随着时间的推移nfvPPA vs CN。上部面板显示了结果的重要性(T值),中间的面板显示年度体积的百分比/患者的代谢损失与CN相比,和较低的面板显示了模式的重叠量和代谢下降。
svPPA基线变化和纵向变化
患者在基线,svPPA显示左大于右灰质体积和代谢损失在内侧和外侧颞区域,脑岛,腹内侧前额叶皮层,后扣带,尾状核(图3一)。减少成交量还发现观察硬膜,降低新陈代谢的背内侧前额叶、中间扣带、侧顶叶皮质。随着时间的推移,患者svPPA显示灰质体积损失大于CN左大于右低,中间,和颞脑回,后梭状回,前海马、杏仁核、岛叶、眶额皮层,paracingulate,前扣带,前壳核和尾状核(图3 b)。这些地区还演示了降低新陈代谢svPPA随着时间的推移,即使侧颞区域的参与是不太明显。代谢而不是体积下降被发现在背外侧前额叶区域,后扣带、侧顶叶皮层和丘脑。注意的一些代谢变化只有在未修正的重要统计阈值。
(一)结果voxel-wise两个示例t测试显示大脑区域体积较少(左面板)和新陈代谢(右面板)患者的基线svPPA vs认知正常(CN)的参与者。上面的面板显示了结果的重要性(T值)和较低的面板显示了效果。(B) voxel-wise线性混合效应模型的结果显示大脑区域与更大的体积减少(左面板)和新陈代谢(右面板)随着时间的推移svPPA vs CN。上部面板显示了结果的重要性(T值),中间的面板显示年度体积的百分比/患者的代谢损失与CN相比,和较低的面板显示了模式的重叠量和代谢下降。
感兴趣的区域分析
结果的鲁棒线性mixed-effects模型在每个Harvard-Oxford阿特拉斯的大脑区域所示图4。总的来说,年度百分比变化患者的新陈代谢比卷所有FTD综合症。尽管代谢变化更大的差异,所显示的更大的CIs,低和高CIs往往更高18比核磁共振摄影。
健壮的线性混合效应模型的结果比较病人CN参与者对他们的体积和新陈代谢的变化在每个Harvard-Oxford阿特拉斯的大脑区域。值代表的年度百分比变化,瓦尔德95%置信区间,在体积和新陈代谢的病人相比,CN。颜色代表的意义结果:橙色=生存Bonferroni调整为多个比较(α= 0.05,p< 0.0009,53个模型考虑);蓝色=p< 0.01;灰色=p> 0.01。
在bvFTD,几个额颞叶和皮层下结构显示更大的体积和代谢损失相比,CN。最高的年度百分比变化被发现在额叶盖(−3.9%、95%可信区间[5.1−−2.6]),硬膜(−3.4%[4.7−−2]),和丘脑(−3.3%[4.9−−1.7])的体积和尾状(−5.9% [7.6−−4.1]),pars triangularis(−5.6%[7.5−−3.7]),和额中回(−5.6%[7.5−−3.7])的新陈代谢。纵向内侧和外侧顶叶区域的变化只是统计上显著的代谢,和前颞区域显示统计上显著的体积,但没有新陈代谢,损失与CN。
患者nfvPPA,纵向变化相比,CN在额叶皮层下结构主要是发现。体积损失成为主流的壳(−4.9%[6.7−−3]),额盖(−4.8%[6.1−−3.5]),和SMA(即。,juxtapositional lobule cortex, −4.4% [−5.7 to −3]), while metabolic decline was greatest in the pars triangularis (−7.3% [−10.4 to −4.2]), caudate (−6.9% [−10 to −3.6]), and pars opercularis (−6.8% [−9.8 to −3.6]).
与CN相比,患者svPPA显示体积的纵向变化和新陈代谢主颞区域。最高的年度百分比变化被发现在颞极(−5.2%[6−−4.5])、后(−5.1%[5.8−−4.4]),和前(−5.0%[5.7−−4.2])中间暂时脑回的体积,和前(−7.9%[10.2−−5.5])和后(−7.0%[8.7−−5.3])梭形脑回和后颞下回(−7.2%[9.3−−5.1])的新陈代谢。内侧和外侧纵向变化的顶叶区域和上级和中间额叶脑回只有重要的新陈代谢。
影响疾病的阶段
鲁棒线性mixed-effects模型分别重复的病人在轻度和中度阶段bvFTD和svPPA组(图5和图6)。总的来说,类似的大脑区域显示随时间减少体积/代谢在轻度和中度患者疾病的阶段。可以预期,病人在更高级的阶段表现出更强的(即。,more significant and higher percentage of annual changes) and more widespread volume/metabolic loss. For example, the loss of metabolism in medial and lateral parietal regions was primarily observed at the moderate stage in bvFTD (图5)。当比较磁共振成像和18摄影在疾病治疗阶段,代谢下降的模式是整体更加分散的年度百分比变化往往是高代谢比体积。然而时间的变化区域与结构磁共振成像而被发现18正子在bvFTD轻微的阶段。没有观察到svPPA类似的效果。
健壮的线性混合效应模型的结果比较bvFTD患者认知正常(CN)参与者的体积和新陈代谢的变化在每个Harvard-Oxford阿特拉斯的大脑区域。值代表年度体积的百分比变化,瓦尔德的置信区间为95%,轻度患者(n = 10 n访问= 22)和温和派(n = 20 n访问= 58)阶段的疾病相比,CN。颜色代表的意义结果:橙色:幸存Bonferroni调整为多个比较(α= 0.05,p< 0.0009,53个模型考虑);蓝色:p< 0.01未修正的;灰色:p> 0.01。
健壮的线性混合效应模型的结果比较svPPA患者认知正常(CN)参与者的体积和新陈代谢的变化在每个Harvard-Oxford阿特拉斯的大脑区域。值代表年度体积的百分比变化,瓦尔德的置信区间为95%,轻度患者(n = 10 n访问= 28)和温和派(n = 6访问和n = 20)阶段的疾病相比,CN。颜色代表的意义结果:橙色:幸存Bonferroni调整为多个比较(α= 0.05,p< 0.0009,53个模型考虑);蓝色:p< 0.01未修正的;灰色:p> 0.01。
样本量估计
在bvFTD有限数量的roi显示合理的临床试验样本量(上限的CI MRI或< 1000人)18正(图e 1,doi.org/10.5061/dryad.dz08kprsw)。具体来说,roi的最小上限CI包括额叶盖(n = 178 (65、531)), paracingulate回(n = 218(74、734)),和杏仁核(n = 238(79、798))核磁共振成像,和尾状(n = 156[421])、丘脑(n = 155[436]),和后扣带(n = 201 (69、627))18正子。在svPPA,许多roi显示小样本量估计结构的MRI包括后(n = 49[119])和前(n = 93[293])颞中回和中产temporooccipital回(n = 111 [340])。188金宝慱官网下载估计样本大小和CI倾向于更高的上限18正,最小的估计样本大小被发现尾状(n = 78[212]),中央鳃盖骨的皮质(n = 157[569])、丘脑(159[615]),和角形脑回(n = 162 [616])。
讨论
在目前的研究中,我们使用线性混合效应模型来评估纵向轨迹的灰质体积和葡萄糖代谢3 FTD临床变异。我们的结果显示syndrome-specific体积和新陈代谢的变化在平均随访15个月。在每个临床综合症,大脑中有大量的重叠区域显示体积和新陈代谢的损失相比,CN。代谢下降的模式是更分散的年度百分比变化往往是高代谢比体积。然而代谢变化也伴随着更多的可变性和引导样本量估计是类似的或更高18正与MRI相比。总的来说,这些发现表明18摄影和MRI显示类似的模式和程度的纵向变化FTD综合症,并可能会执行相对临床试验的结果的措施。
到目前为止,只有少数研究探索在FTD代谢随时间的变化。18,- - - - - -,21我们这些研究的基础上,克服一些限制(1)包括一个更大的患者群成像访问,(2)使用一个敏感的方法来检测(即纵向变化。,linear mixed effect models), (3) comparing patients' changes in glucose metabolism to those observed in CN, (4) providing percentage of annual loss voxel-wise and in ROIs, and (5) comparing gray matter metabolic decline to volume loss. Our analyses showed a greater decrease in glucose metabolism over time in bvFTD compared to CN across most frontal regions, but also in medial and lateral parietal and temporal cortices, and in subcortical structures. These results are consistent with previous studies showing that hypometabolism extends beyond the frontal lobe and spreads into parietal and temporal cortices with time.18,20.我们发现参与类似的地区与MRI随着时间的推移,符合先前的横断面22,23和纵向24,25研究。这种神经退化模式也符合FTLD病理分期显示进步的颞顶叶和推进区域萎缩疾病。26,27
nfvPPA,我们发现基线代谢减退在SMA随着时间的增加和扩展到左侧大于右侧中央前、低等和中等额叶脑回,前岛叶,顶叶皮层下结构。这种配合模式反映和扩展超出了结构性变化,特别是在内侧前额叶皮层。这些结果符合横断面证据显示不对称nfvPPA代谢减退在左额叶。28,29日他们也证实了纵向研究结果显示左和frontal-predominant nfvPPA代谢变化。21但是,与Tetzloff et al .,21我们发现一个有限的时间对新陈代谢的影响在左颞叶。纵向结构的MRI研究也报道相互矛盾的结果对于进步的参与nfvPPA的颞叶。21,30.,31日这种差异可能源于样本特征(例如,疾病严重程度,区分进步言语失用症和nfvPPA)和病理nfvPPA的异质性。这等临床综合症与不同的神经病理学corticobasal退化,进行性核上的麻痹,疾病,或FTLD-TDP32,- - - - - -,34可以影响神经退化的模式。以前的研究报告不同的横向和纵向模式MRI异常与进行性核上的麻痹nfvPPA vs corticobasal变性,与更大的白质的变化和脑干进行性核上的麻痹。35这种病理异质性也可以解释观察到的相对温和的差异相比基线CN。
与前一个相比纵向FDG研究svPPA报道稳定代谢随着时间的推移,19我们发现一个扩散相比svPPA CN患者代谢下降。这些变化成为主流的颞叶外侧颞区域非对称前后的梯度。具体来说,代谢损失后更明显比右半球的前颞区和一个反向模式观察左半球。代谢下降是另外在双边前内侧颞眶额,内侧前额叶,内侧,下侧的顶叶皮层和皮层下结构。这种模式高度重叠结构变化,进一步包含正确frontoparietal地区。总之,这些发现符合之前18正研究表明非对称代谢减退时态结构扩展到前额和内侧前额叶结构。36,- - - - - -,38我们的结果也符合一个相比的横断面研究18正子在疾病阶段,观察逐步介入后颞叶和frontoparietal区域与语言恶化。39这些区域的退化是进一步证明了结构性变化在这里找到和其他纵向MRI研究。30.,31日,40
有趣的是,我们发现在每个FTD综合症,代谢显著降低随着时间的推移在内侧或下侧的顶叶区域。而代谢减退在这些地区通常被认为是阿尔茨海默病的特征,41我们的研究结果挑战这些代谢变化的特异性识别阿尔茨海默病从FTD后疾病阶段。这是符合证据表明颞顶代谢减退在FTD很常见42,43,可能会导致不准确的解释18正子扫描vs FTD阿尔茨海默病的鉴别诊断。42
虽然between-modality统计比较没有执行,2可以观察地形模式和强度的纵向卷和代谢的变化。首先,尽管有大量的重叠,我们发现一些大脑区域显示显著的代谢损失但没有重大的结构性变化,反之亦然(在较小程度上)。最重要的结果和最高的年度百分比变化为每个成像形态也涉及不同的大脑区域。这些modality-specific变化往往包括相关的大脑区域在疾病过程的早期MRI(例如,左前颞极svPPA)和相关的大脑区域后疾病阶段18摄影(如右边的侧顶叶区域svPPA)。这些结果表明,18摄影和MRI捕获部分不同,可能是互补的,在FTD神经退化过程的信息。第二,年度变化的百分比往往比体积高代谢。然而结构变化与低变异性(反映在较小的CIs)(更高的T值)和更大的意义,尤其是在svPPA。因此,毫不奇怪,样本量估计在同一个范围都在bvFTD形式,但结构磁共振成像比低18在svPPA正。总的来说,两种模式都产生合理的样本量估计检测纵向变化,因此可以吸引临床试验的结果的措施评估新的疾病修饰治疗。
这项研究有一定的局限性。首先,样本大小在每个子群相对温和,估计样本量应谨慎解释。第二,我们没有统计比较结构和代谢变化与区域病理或测试协会负担。与病理检查因此需要额外的研究比较不同灵敏度的每个成像形态与底层病理/神经退化。第三,当我们只关注时间的线性效应由于样本量有限,未来的研究可以评估模型的敏感性不同时间(例如,乙状结肠模型)来检测纵向FTD的变化。
我们的研究证明了核磁共振成像的灵敏度和18在FTD摄影在监测疾病进展。我们发现内部结构和代谢下降,也超出了特定的大脑网络的目标每个综合症。样本大小的计算显示类似的估计为每个成像检测纵向变化形态,表明18摄影和MRI可能执行同样为未来的研究调查结果测量的影响疾病的药物。
研究资金
这项研究是由国家老龄问题研究所资助(P01 AG019724 B.L.M. H.J.R.,P50-AG023501 B.L.M.,H.J.R.,and G.D.R., P01-AG019724 to M.G., U01-AG052943 to M.G.-T.; R01-AG034570 to W.J.J.); National Institute of Neurologic Disorders and Stroke (R01-NS050915 to M.G.-T.; K24-DC015544 to M.G.-T.); and Fondation pour la Recherche Medicale (to A.B.).
信息披露
a . Bejanin g . Tammewar G.A.马克思,y Cobigo, l . Iaccarino j . Kornak公元前Staffaroni上午,迪克森的报告没有披露相关的手稿。背面Boeve报告从通用电气医疗集团资助,NIH, Mangurian基金会论坛制药、C2N诊断,Axovant和个人费用从科学咨询Board-Tau财团。科学博士Knopman赠款从生原体和莉莉A4研究报告和个人费用从滇Lundbeck公司制药公司,它是一家研究。B.L.M.接收NIH的支持/ NIA和医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)作为记忆和衰老中心资助。M.L.G. Tempini报告没有披露相关的手稿。文学士米勒作为医疗主任约翰·道格拉斯法国基础;科学主任τ财团;总监/拉里·l·Hillblom基金会的医学顾问委员会;科学顾问委员会成员的国家卫生研究院剑桥生物医学研究中心及其亚基,生物医学研究单位在痴呆(英国);和美国的大脑基金会的董事会成员(沛富)。 W.J. Jagust is a consultant for Genentech, Novartis, and Bioclinica. A.L. Boxer reports grants from BMS, Biogen, C2N, Tau Consortium, Bluefield Project to Cure FTD, CBD Solutions, Genentech, TauRx, Forum, and NIH; personal fees from AbbVie, Asceneuron, Celgene, Roche, Novartis, and Merck; and nonfinancial support from Quanterix. H.J. Rosen reports grants from Quest Diagnostics and Biogen Pharmaceuticals, outside the submitted work. G.D. Rabinovici receives research support from Avid Radiopharmaceuticals, Eli Lilly, GE Healthcare, and Life Molecular Imaging; has received consulting fees from Eisai, Genentech, Merck, and Roche; speaking honorarium from GE Healthcare; and an honorarium as Associate Editor forJAMA神首页经学。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2019年4月2日。
- 接受的最终形式2019年12月13日。
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