文摘
摘要目的:设计一个临时方案解决萎缩的严重程度患者的病理证实额颞叶痴呆(FTD)并确定任何与临床指标的关系。
方法:24例患者的临床和病理特征FTD选择使用标准纳入和排除标准从125年痴呆病例收集在悉尼,澳大利亚,在一个8.5年里。生产总值(gdp)萎缩模式确定在两个冠状切片。再现性的四级计划严重程度进行了测试。非参数统计被用来确定萎缩阶段和临床指标之间的关系(从诊断、死亡年龄、持续时间和临床严重性死亡)。
结果:FTD案例研究可以可靠地分组(κ= 0.97)分为四个逐渐严重的全球萎缩阶段。初始轻度萎缩发生在轨道和优越的内侧额叶皮质和海马体(阶段1),发展到包括其他额前地区,颞皮层和基底神经节(阶段2),然后所有剩余组织参与这些冠状切片(第三阶段),直到非常明显萎缩观察各领域(阶段4)。这些阶段与疾病相关临床痴呆严重程度、持续时间和贷款有效性的渐进性质分期计划。
结论:作者发现了一个可再生的分期系统的严重程度FTD的严重萎缩的情况下。这个分期方案提供了所需的框架来比较不同的研究指标和确定有关时间和疾病进展相关FTD-information必要确定核心疾病过程和病原学的因素。
额颞叶痴呆(FTD)是第二个最常见的神经退行性疾病导致痴呆的病人年龄小于65年。1多个neuropathologic变化背后更多同质这种疾病的临床表现。2 - 4⇓⇓FTD当前研究主要集中在发病机理,临床现象学和分化从其他痴呆症状。
而有报道称记录FTD障碍的临床进展在个别情况下,neuropathologic分段或疾病进展的了解甚少。在其他退行性疾病,严重的关键病理指标相当先进的相关研究和已被证明是一个适当的替代疾病进展。5、6⇓在FTD,所有病例证明宏观变化额和前颞区域,2、3⇓与其他变量萎缩的灰色和白色物质结构。提出了一种新的模式举办这样的宏观萎缩的严重程度,以了解这个关键neuropathologic特性的关系的临床和病理疾病过程。
方法。
用例。
例从一系列neuropathologic选择收集的125名老年痴呆症患者的大脑捐赠计划在悉尼,澳大利亚,1993年10月至2002年2月。只有情况下完整的医疗记录详细包括他们的病史。特别是,我们甚至包括病人定期随访后进入养老院护理。这项研究是人类伦理委员会批准的悉尼大学和新南威尔士大学。在解剖大脑被移除(意思是后期延迟±SD 18±17个小时,范围2 - 72小时),和整个大脑被悬挂在15%缓冲福尔马林固定2周。然后大脑进行称重,antero-posterior维度记录,脑干和小脑与大脑的上丘。大脑是嵌入在琼脂中并且使用旋转式切片机切成3-mm-thick日冕片。脑干是嵌入在琼脂同样切成3-mm-thick片在横向平面上,如前所述。7每个片被拍到和印刷放大一倍评估总值的萎缩。
组织样本准备常规neuropathologic考试。简而言之,样本取自额(9),颞(面积20),顶叶(面积39),枕(地区17和18),和前扣带皮层(面积24),以及海马体的外侧膝状体核,杏仁核,前部和后部基底神经节(包括基底前脑)、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥延髓和小脑。这些都是嵌入在石蜡和切割μm 10点。所有地区的部分染色使用目前建议常规筛查诊断协议广告,8与路易体痴呆,9选择疾病,2corticobasal变性(CBD),10进行性核上的麻痹,10和多系统萎缩。11标准的苏木精和伊红染色使用,刚果红,和修改Bielschowsky银染色;使用泛素抗体进行免疫组织化学(Z0458、Dako斯特鲁普,丹麦、稀释1:200),τII (T5530,σ,圣路易斯,密苏里州,稀释1:10,000),和α-synuclein(18 - 0215、酶实验室Inc .,旧金山,Ca,稀释1:200)。情况下被排除在外,如果他们符合广告,病理诊断标准8与路易体痴呆,9或CBD,10有宏观梗塞或实质性的皮层下病态,比如多系统萎缩11或进行性核上的麻痹。10这导致了24例进行分析。
十七岁的24例没有痴呆家族史或其他神经系统疾病。这4例检测结果为阴性τ基因异常(没有基因筛查发现其余病例的医疗记录)。七24例的家庭成员患有痴呆症或运动神经元疾病。五在这些病例中,有一个影响父母和在τ-基因突变筛查。另两例与痴呆,但兄弟姐妹和祖父母-τ基因筛查。
Neuropathologic分类。
病例分为两组根据tau-immunoreactive夹杂物的存在与否。
Tau-positive FTD-11 24例的FTD银-和Tau-positive选择身体的大脑皮层,杏仁核、海马。没有其他情况下tau-positive夹杂物。
Tau-negative FTD-10的24例有FTD神经元丢失、胶质增生,在额叶和颞皮层空泡形成,但没有白银,τ-,或ubiquitin-positive intraneuronal夹杂物或病理学(额颞叶大叶性退化)。三个24例与运动神经元疾病共存,ubiquitin-positive FTD tau-negative夹杂物在脑干运动核和海马(FTD-MND)。
临床分类和临床严重程度的评估。
完整的病历的回顾性研究是由行为神经学家长期专业的痴呆(J.R.H.)不知道严重的病理诊断或评级。特别关注第一个由神经学家或老年病学专家临床评估和诊断,诊断之日起,出现症状报告的家庭(10年)有差异。
在这项研究中,我们使用修改分类的主要临床综合征的共识标准额颞叶大叶性变性12识别行为变异、语义痴呆和进步FTD的迟滞型失语症。符合之前的出版物由剑桥集团,我们喜欢额条款或行为变异FTD,语义痴呆和进步的迟滞型失语症。此外,另外两个临床类别(FTD-MND和CBD)是包括在分类,因为这些已经纳入FTD综合症的范畴,显示相当大的重叠与其他临床症状。2、13、14⇓⇓患者分类FTD-MND如果他们面对行为变化和发达的球在12个月内症状伴有自发性收缩。患者分类与CBD与步态障碍的主要症状是肢体失用症和帕金森症。15日16⇓
痴呆的严重程度在死亡是评估使用扩展的版本的原始临床痴呆评定(CDR)17如下:
轻度:认知和行为症状,但仍能够管理家务和自理没有问题。
温和的:更多的实质性的认知赤字,需要一些帮助与日常生活活动和自我保健。
严重:没有明显的功能在家里,要求帮助自我保健的方方面面,但能够独立行走,偶尔一些演讲和尿失禁。
深刻的:无法跟随命令或沉默,吃手指,失禁大多数时候,能够帮助下走几步,chairbound。
终端:没有语言响应或交流,需要喂养或喂食管,大小便失禁,卧床不起,不能坐或站。
统计相关性。
评级生产总值(gdp)萎缩分为四个不同阶段的再现性测试使用数据从三个独立研究人员忽视案件细节和κ多个评级机构的统计数据。18发表的指南解读κ值19:0.00 - 0.20 =轻微的协议,0.21到0.40 =公平协议,0.41到0.60 =温和的协议,0.61到0.80 =实质性协议,0.81到1.00 =近乎完美,完美的协议。
Statview (Abacus伯克利分校CA)是用来计算所有其他统计分析。手段和SD对所有变量和一个计算p值< 0.05作为意义的水平。线性回归分析是用来确定任何类似的临床变量之间的关系,而在这些临床病理组之间差异的措施是使用未配对进行了测试t测试或精确的测试。确定变量之间的关系(病理阶段,临床严重程度、死亡年龄,从诊断和疾病持续时间),斯皮尔曼秩相关性进行。
结果。
分段生产总值(gdp)萎缩模式的严重程度。
存在很大差距严重脑萎缩的程度之间的情况。评估标准大脑切片选择地区生产总值(gdp)萎缩。这个过程类似于发达亨廷顿病(HD),5一种疾病也有相当大的变化在严重萎缩。三个标准日冕照片大约等距通过大脑选择和最明显的萎缩与分析。冠状水平选择如下:
级别1:额叶的级别包含颞极包括额叶、颞叶,和眶额皮质和白质,基底神经节(加入的头尾状核和壳核),侧脑室前角的,胼胝体(图1一个)。
级别2:海马体的外侧膝状体核包括后额叶和颞皮质和白质、丘脑、海马、身体和侧脑室下角,和胼胝体(见图1 b)。
3级:包含前初级视觉皮层的枕叶,一个地区与FTD相对完好的情况下图1 c)。
⇓大多数萎缩性半球在每种情况下,一个相对的严重性评级是基于总脑萎缩的程度将灰色和白色物质的变化。情况下落入四日益严重,全球萎缩的特征阶段(阶段1到4,图2)。不对称的参与是在两种情况下(图3)。后冠状部分(枕叶前)没有提供任何额外的分段信息与前两个相比日冕部分,因此省略了分期方案如下所述。
图1所示。冠状切片显示内部地标建筑的照片用于验证正确的antero-posterior水平分析分期计划。(一)一级摄于额叶在包含颞极(TP)的水平。它包括前上额(SF)和眶额皮质和白质的基底神经节,合并的头尾状(Ca)和硬膜(把),侧脑室前角的(V)和胼胝体(CC)。(B) 2级是通过海马的外侧膝状体核(LGN)。它包括后科幻和时间(PT)皮质和白质、丘脑、海马(星号),身体(V)和侧脑室下角(星号),和CC。(C)三级采样在这部分包含前初级视觉皮层的枕叶(Vis),这是一个地区相对FTD的保存完好的情况下。这日冕部分没有提供任何分期提供额外的信息来自两个前片,从分期方案,因此省略了。
图2。相当于半个大脑冠状切片显示萎缩代表情况下的分布在每个阶段的计划。每个阶段由冠状切片的诊断水平1(上)和2(底部)详细图1。(A)皮质神经和神经病理切片正常控制比较反对进步FTD萎缩在阶段1到4 (B通过E)。(B)在第一阶段,有轻度萎缩的轨道和优越的内侧额叶皮质和海马。第二阶段(C),附加其余前额叶皮质萎缩,颞极、后伪劣颞皮层料,以及发展的优越的内侧额叶皮质和海马萎缩。基底神经节的萎缩是现在观察到,随着结构变得扁平,导致侧脑室扩张的前方和后方。(D)的第三阶段,生产总值(gdp)萎缩的轨道和优越的内侧额叶皮质和海马。海马体现在坐在内侧的心室。有进展相关的时间和额叶萎缩和白质萎缩与侧脑室实质性扩张的前方和后方和稀疏的胼胝体。基底神经节进一步退化,明显的凹性心室表面。(E) 4例有严重的全球萎缩阶段,最引人注目的戏剧性的基底神经节的损失。心室因此凹和严重扩张。 The thalamus is reduced in size, and tapered along the lateral edge. The hippocampus is extremely small and temporal cortex and white matter are almost completely atrophied, although there is some preservation of the superior temporal gyrus.
图3。不对称结构萎缩中提到两个阶段3例出现行为变异FTD (A、B;左左、右右)。冠状切片诊断水平1所示(上)和2(底部)详细图1。进行分析,所有病例的分期是表现的最明显的萎缩,这两种情况下,都不是正确的冠状切片。这两种情况下有更严重的右颞皮层的参与。伴随这种萎缩更严重的右侧眶额皮层的参与和侧脑室下角的扩大。此外,还有更多的标志右侧前扣带和优越的额叶皮质的萎缩,以及侧脑室前角的扩张。正确的侧沟出现更广泛的情况下,失去与原有的灰色和白色颞回的问题。
第一阶段(见图2 b)病例有轻微但持续萎缩的轨道和优越的内侧额叶皮质和海马体轻微增大明显的侧脑室颞角。其他结构在这些片保存。
第二阶段(见图2 c)情况下附加其余前额叶皮质萎缩,颞极,劣质颞皮层和基底神经节(扁平的心室表面)一起发展的轨道和优越的内侧额叶皮质和海马萎缩。侧脑室扩张两前方和后方。有一个明显的差距颞极和劣质的额叶。
第三阶段(见图2 d)例杰出的最明显的阶段2的生产总值(gdp)萎缩轨道和优越的内侧额叶皮质和海马。海马体现在坐在内侧颞角的心室。有进展相关的时间和额叶萎缩和白质萎缩与侧脑室实质性扩张的前方和后方和稀疏的胼胝体。基底神经节进一步退化,明显的凹性心室表面。
第四阶段(见图2 e)有严重的全球萎缩的情况,最引人注目的戏剧性的基底神经节的损失。心室因此凹在形状和严重扩张。丘脑是缩小,锥形外侧边缘。海马体是非常小和颞皮质和白质几乎完全萎缩,尽管有一些保留颞回。
再现性的分段严重性。
计划的再现性测试使用kappa统计多个评级机构。三个独立研究者忽视细节决定为每个案件与近乎完美的协议(κ= 0.97)。有完整的协议21的分期24例三种情况的差异。两个病例在第三阶段有一个反对评定等级的暗示第二阶段。在一个案例中颞极和眶额皮层相对完好(类似于第二阶段),在其他情况下,后颞叶相对完好(类似于第二阶段)。第三例是在与一个不同评定等级的建议第一阶段第二阶段。在这种情况下,眼窝前额皮质是保存完好。数据显示,这个简单的方案是可靠的和可再生的情况下检查,大多数情况下,符合这些阶段。
人口统计学和临床指标。
所有24 FTD情况下,平均死亡年龄为66年(SD 8.7, 51到89之间),诊断的疾病持续时间是5.0年(SD 3.6,范围1 - 12),从第一次出现症状和诊断为7.4岁(SD 5.0,范围2 - 18)。十六岁的24例死于晚期(CDR 4或5)七过早死亡(CDR 1或2)由于吸入性肺炎,心肌梗死、肺栓塞、或主动脉硬化。也有很强的相关性之间的持续时间从症状出现,从诊断到死亡(R2= 0.84,p< 0.0001),可能的预期。死亡年龄与年龄相关疾病发病(R2= 0.66,p< 0.0001)。在所有后续分析,死亡年龄和持续时间从诊断。
绝大多数病例的临床表现(17/24)行为FTD变体。两种情况下当时不对称萎缩的分析。三个面对FTD-MND剩余的情况下,两个与进步迟滞型失语症,一个语义痴呆,和一个与临床CBD。这些案件当时不对称萎缩的分析。临床和之间的一致性neuropathologic诊断所示表1。值得注意的是,运动障碍的病例被发现只有在tau-negative FTD组(见表1)。
人口统计学和临床数据,包括老年痴呆症持续时间和严重程度,为每一个病理组所示表2。tau-positive组平均年龄(72±7年vs 61±7年,p= 0.002)和疾病持续时间较长相比tau-negative组(见表2)。
病理分级和临床指标之间的关系。
有相关性疾病持续时间和病理阶段(R = 0.81,p< 0.0001,图4一)和临床严重程度(R = 0.65,p= 0.002,图4 b)。病理分级与临床严重程度相关(R = 0.71,p= 0.0007,图4 c)。病理组之间没有显著差异(见这些关系图4)。最大的疾病持续时间的变化被发现在患者死亡第三阶段(见萎缩图4一)。很明显从图4认知状态和萎缩的病理阶段迅速恶化的初始阶段达到高原之前,这可能会持续10年图4中,A和B)。增加病理阶段快速比观察CDR(见图4)。值得注意的是,很多情况下与第二阶段萎缩非常变量CDR得分(见图4 c)。这表明快速临床下降在这第二阶段的疾病。当患者达到病理阶段3和4,他们总是有先进的痴呆(见图4 c)。
讨论。
本文介绍了一种可再生的方法,分段特征解剖的萎缩性FTD症状的变化。使用形态学特性和净大脑的变化,个人FTD可以分为临床病理的阶段(图5)类似于那些设计广告6和高清。5这些疾病阶段常用的理解不同因素与疾病进展。我们提供证据相似的时间序列neuropathologic FTD的变化。FTD案例研究可以形态分为四个逐步严重,特色的萎缩阶段。这些阶段与疾病持续时间和临床痴呆严重程度(见图4)。没有观察到这些阶段的差异在不同的患者潜在的组织病理学,暗示一个共同的最终通路FTD的神经退化疾病。一项研究的患者额叶痴呆和异构病理显示了相似的结论。20.三个解剖特性FTD萎缩的发展是值得注意的。死在大多数情况下没有不对称萎缩,表明两个半球相当迅速随着疾病的进展,建议支持的缺乏在结束阶段不对称与不对称的语言或运动情况下呈现赤字。然而,值得注意的是,样本只包含四个这样的情况下,三个人面对语言赤字。这将是重要的验证模式大FTD人口萎缩的情况下用语言陈述。其次,我们的数据也表明,第一,FTD细微变化发生在轨道和优越的内侧额叶皮质和海马。眶皮层的参与是公认的4,21⇓和最近的分布的形态学分析揭示了额外的前扣带皮层和背外侧额叶皮质萎缩。22类似的发现海马参与已报告使用视觉评级的日冕图像先生。23最后,通过第二阶段有实质性的基底神经节和白质的参与,强调疾病过程不涉及纯粹的额叶和颞叶皮层。临床恶化严重痴呆似乎配合这皮层下的参与图5)。
图5。图纸的一半大脑冠状切片显示萎缩的分布和严重程度(白色,没有;浅灰色,温和;深灰色的,温和的;黑色,严重)FTD与相应临床痴呆评定阶段1到4 (CDR)的分数。(一)第一阶段变化是最早指出,普遍出现在诊断。现阶段可能预期,例有轻度至中度痴呆(CDR 1到2)。萎缩在早期阶段发现主要在轨道和优越的内侧额叶皮质和海马。(B)第二阶段对应一段增加认知和功能下降(CDR 2到4)。萎缩的进展集中在轨道和优越的内侧额叶皮质和海马萎缩指出皮层下(平尾状核的)。有轻微的参与剩下的额前皮质颞极、后下颞叶皮层。第三阶段(C)的轨道和优越的内侧额叶皮质和海马体极其萎缩性剩下小组织在这些地区。 Although most structures are involved at this stage, atrophy appears more severe in the temporal lobe and anterior frontal regions. The basal ganglia are concave, making the lateral ventricles appear considerably dilated. Patients at this stage have end stage dementia and have had variable duration. (D) Stage 4 is marked by gross atrophy of nearly all gray and white matter structures within these coronal slices. All cases are end stage and there is little tissue left in the basal ganglia, frontal cortex, or temporal lobe.
认知FTD最初快速下降的发展相比,病理进展。之前的早期快速下降的概念认知随时间稳定之前的研究已经证实,在大型广告组。24日,25⇓例如,大多数患者广告,细微精神状态检查得分下降从20 - 0后在5年时间内诊断。24本研究中给出的数据显示一个稍微快速时间框架FTD的认知能力下降。评估,下降的速度是受仪器敏感的相对缺乏临床进展的更高级阶段痴呆。可能期望从任何病理样本,大多数情况下在当前研究在结束阶段临床疾病(67%),与许多制度化的由于他们的临床疾病的严重程度。同样,广告通常在年底制度化阶段患者的临床疾病代谢途径⇓⇓在制度化与后续的生存依赖于他们的年龄(年龄在70、75和80年在条目,平均生存时间是6.5,5.5,和4.4年)。28在这种情况下死亡相对同质的病理变化。6相比之下,我们的FTD例年轻和疾病持续时间较长,总值,但变量,一旦萎缩患者达到临床评级非常严重的疾病。在我们的示例中,大量脑萎缩期(阶段3和4)和非常严重的痴呆4和5 (CDR)似乎持续10年图4和图5⇑)。最早的临床症状表现时,许多大脑结构显得相对完整,可能被怀疑从功能成像研究。29日这类似于观察在广告功能赤字普遍存在30 -⇓⇓在组织病理学主要局限于内侧颞叶。6没有差别的程度的FTD例不同病理类型之间的严重萎缩,表明可能有一个更统一的生物原因萎缩与τ异常沉积无关。
虽然认识到FTD是一个复杂的进行性疾病,2萎缩的识别阶段和比较不同制度研究指标应该推进我们对这种疾病的认识。最近出版的共识诊断FTD指南2在潜在的组织病理学显示相当大的异质性更同质性的临床综合症。当前计划应提供所需的框架来确定更好的FTD综合症的临床和病理相关。使用一个统一的分期计划将帮助建立有关时间和疾病进展,相关信息需要为了理解中央疾病过程。尽管进一步验证这一分期计划在其他病理军团是必需的,建立一个期限FTD的发现是一个重要的一步导致疾病发作的病因学的因素。使用阶段和方案的细化等临床设置应该允许FTD最早的变化建立更好的确定性和科学性。我们的研究表明,一旦慢慢进步的组织破坏的原因确定FTD,更积极的治疗在疾病的第一阶段应持有相当大的承诺。
确认
支持的澳大利亚国家健康与医学研究委员会。C.E.S.罗尔夫埃德加是一个湖的悉尼大学的。
承认
作者感谢海蒂Cartwright准备数据。
- 收到了2002年7月22日。
- 接受2002年12月2日。
