文摘
摘要目的:确定长期托吡酯治疗是安全的,减缓了ALS患者的疾病进展。
方法:双盲、安慰剂对照、多中心随机临床试验。参与者与ALS (n = 296)随机(2:1)接受托吡酯(最大耐受剂量800毫克/天)或安慰剂为12个月。主要结果测量指标是变化的速度在上肢运动功能的最大志愿等长收缩(MVIC)八臂肌肉群的力量。二次端点包括安全性和下降的速率用力肺活量(FVC)、握力,ALS功能评定量表(ALSFRS),和生存。
结果:托吡酯显示患者更快的手臂力量下降(33.3%)在12个月(0.0997 vs 0.0748单位下降/月,p= 0.012)。托吡酯没有显著改变FVC的下降和ALSFRS或影响生存。托吡酯与厌食症的频率增加,抑郁,腹泻,瘀斑,恶心,肾脏结石,感觉异常,味道曲解,思维异常,减肥,凝血异常(肺栓塞和深静脉血栓形成)。
结论:在剂量研究托吡酯没有ALS患者的有益影响。高剂量托吡酯治疗与肌肉力量下降的速度以MVIC和风险增加几个ALS患者的不良事件。由于缺乏有效性和大量的负面影响,进一步研究托吡酯800毫克的剂量或最大耐受剂量800毫克/天不是必要的。
ALS是无情的强度随时间线性下降在活跃的阶段。1、2⇓生存是由谷氨酸抑制剂利鲁唑适度延长;没有其他已知的有效的治疗方法。最近的研究表明从运动神经元的过度兴奋毒性发射器如谷氨酸、3 - 7⇓⇓⇓⇓线粒体功能障碍,8 - 11⇓⇓⇓和自由radical-mediated氧化细胞毒性12、13⇓尽可能的ALS的原因。一些体外4、7、14⇓⇓和体内15研究表明,α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic酸(AMPA) / kainate谷氨酸受体可能调解选择性ALS患者的运动神经元的损失。影响这些通路的药物可能是治疗ALS患者。多个证据支持这一主张。首先,利鲁唑,这仍然是一个食品和药物协会(FDA)批准治疗ALS患者,徒以各种方式阻止谷氨酸传输和释放。其次,药物作为AMPA受体拮抗剂显示承诺在一个试点研究肌萎缩性侧索硬化症的转基因小鼠模型和人体试验。gyki - 42466,一个这样的药物是由miniosmotic泵5转基因小鼠肌萎缩性侧索硬化症和长期生存率25%(个人通信,Rothstein)。随机对照试验相同的代理在60 ALS患者无显著影响,但所有的结果措施研究对进展放缓趋势治疗病人。16另一个代理,也有类似的作用机制是托吡酯,fda批准的代理进行癫痫。托吡酯已被证明有antiexcitotoxic属性,因为它能够降低谷氨酸释放神经元和对抗kainate激活AMPA glutamatergic兴奋性氨基酸受体。17托吡酯保护运动神经元的体外模型慢性谷氨酸毒性剂量依赖性的方式。18基于上述数据,我们进行了一项临床试验,以确定控制托吡酯延缓疾病进展,ALS患者的安全和耐受性良好。
托吡酯作为一个附加的平均剂量治疗癫痫患者是400毫克/天发起了这项研究。每天八百毫克的高端剂量用于癫痫患者,但在经批准的剂量(1600毫克/天)。托吡酯的神经行为影响是已知的剂量依赖性。当前的研究的剂量是选择基于临床前研究。结果改进的体外研究glutamate-mediated托吡酯的毒性显示剂量效应10至100μmol / L(个人通信、Hulihan Ortho-McNeil制药、Inc)。我们选择剂量800毫克/天,应该产生等离子体水平的大约45μmol / L,以及在治疗范围内定义的体外研究。
方法。
一般的研究设计。
一个随机、双盲、安慰剂对照试验设计使用。每一个参与机构的机构审查委员会批准了这项协议,同意表格。2:1的方式符合条件的患者被随机分配接受治疗12个月1)活跃的托吡酯(Ortho-McNeil制药有限公司、美国力登NJ)或2)安慰剂。2:1(托吡酯:安慰剂)随机化计划是选择增强主题招聘,因为这种设计会减少数量的患者给予安慰剂。这个比例还提供了更安全的信息使用托吡酯的ALS患者为12个月。一个额外的30个病人被要求2:1和1:1随机化。患者使用计算机生成的随机化分配给组由Ortho-McNeil制药()和被临床网站分层。协调中心的工作人员,所有网站调查,协调员和临床评价者盲治疗任务在整个研究。此外,临床评估主要结果进行测量是谁忽视不良事件和实验室测试结果,没有审核之前的测量结果分数。现场调查人员有能力公开处理作业时临床护理的医疗紧急情况如有必要,但他们没有直接访问这些信息。 An independent safety monitoring committee (SMC) reviewed the safety data every 4 months throughout the study, and an NIH Data and Safety Monitoring Board reviewed study progress and patient safety. Mortality and safety assessments were performed at each SMC meeting throughout the study. The SMC had the ability to recommend modifying the trial if they judged that patients’ safety would be jeopardized.
病人选择标准。
合格的参与者,年龄在18岁到80岁,有临床诊断明确的或可能的肌萎缩性侧索硬化症,19用力肺活量(FVC)≥50%的预测,至少一个肢体,肢体无力的证据和疾病持续时间≤3年。上肢力量必须足够,这样至少有四个八个肌肉群可以使用定量评估等距力量装置。患者被排除在外,如果他们采取了其他的试验性药物前4周。病人可能需要利鲁唑剂量是否稳定的基线前至少2个月的访问。患者不允许改变剂量的利鲁唑在审判。
研究过程。
筛选访问,研究设计是向所有潜在参与者解释,和知情同意。筛选过程包括评估合格标准,完整的病史,体检,实验室安全测试(化学、肝功能测试和全血细胞计数),FVC决心,及药物审查。筛选过程发生在14天内的基线和随机访问。之前启动的研究药物,研究参与者被评估使用的测量肌肉力量在八臂肌肉(双边肩部和肘部弯曲和扩展)自愿最大等长收缩(MVIC)。20、21⇓这是一个标准,验证测量工具开发了”来形容ALS患者的疾病进展,已被证明有用的自然历史研究和先前的ALS患者的临床试验。20⇓⇓⇓原始分数对MVIC标准化出版规范使用Z分数转换(原始分数减去标准平均除以标准SD)。20、21⇓一只手臂megascore计算的平均的Z分数的八臂肌肉测试在每个访问。0表示的Z分数平均强度与标准相比人口从发布数据库的ALS患者。+ 1的Z分数或−1表明肌肉力量1 SD大于或小于平均水平。在基线访,病人被随机分为治疗组分配(托吡酯或安慰剂)。FVC、握力和ALS功能评定量表(ALSFRS)24也被测量。
在任何网站登记病人这个试验之前,正式的培训提供了在所有结果的措施。MVIC和FVC可变性四个健康受试者的测量评估,和一套标准接受intrarater可变性在< 15%。健康受试者选择变异测试的,因为以前的研究已经表明,两次试验法的可变性更大比的病人在健康受试者;20.因此,上述标准更严格的比直接成立可靠性测试的病人。重复变化的评估也是在每个站点后50%的病人登记已经完成。intrarater平均变异系数为7.3±2.0%中心在研究起始和6.9±2.1%重复中途测试研究。
后续访问发生在1、3、6、9、12个月后随机化。在每个访问,MVIC、FVC、ALSFRS,生命体征,体检,伴随的药物,和不良事件的报告。安全血液测试基线1和12个月后均进行访问。死亡(或气管造口术)据报道时发生:要么事件被认为是一种生存的端点。血浆样本测量托吡酯水平是在筛选获得的访问后,1、6和12个月,被冻结了。所有样品进行了分析研究完成,以免危及致盲的研究。
研究干预。
研究药物包括平板电脑包含托吡酯25 mg或100毫克,或匹配的安慰剂,并由制造商提供,Ortho-McNeil制药有限公司
研究药物滴定慢慢在16周的最大耐受剂量或最大800毫克/天。研究药物口服一天两次。在每个站点上,调查人员可以选择增加研究药物剂量或稳定剂量,根据病人耐受性。如果一个病人经历了严重的负面影响,调查人员也减少剂量的选择。16周后,进一步研究协议规定剂量增加不应该发生。在任何时间在研究过程中,剂量可以暂时减少或研究药物不良事件的停止。在完成12个月的双盲阶段,参与者选择继续服用托吡酯的开放研究直到数据分析完成。
鉴于减肥使用托吡酯的已知风险,关注了教育网站人员和研究参与者这一风险。研究参与者被告知的所有已知的危险,建议监测体重,不要不吃饭如果可能的话,和联系他们的网站侦探如果他们经历了减肥或食欲不振。如果临床表示胃口兴奋剂可以管理。
统计分析。
样本大小。
样本大小是基于预期的手臂megascore平均下降。权力分析显示80%的机会检测减少了35%,下降的速度在一个双边的显著性水平p= 0.05。初步值下降速度(−0.021 /周)和SD(0.022)得到从先前的研究。23允许一个近似20%的提款率,研究计划招生288名患者:192 96年托吡酯组和安慰剂组。
分析。
基于intent-to-treat原理,分析的数据集包括所有随机患者除了两个病人。决定排除这些患者之前从数据分析揭示了组随机化。一个参与者随机,但从来没有一剂研究药物(托吡酯组),和第二个参与者被发现有不同的诊断(包涵体肌炎)和退出研究(安慰剂组)。intent-to-treat分析,结果评价过去一个主题的早期药物停用日期。所有患者中断治疗被鼓励来完成研究访问12个月。
主要根据意向处理原则进行了统计分析。分析使用的主要结果变量的混合模型方差分析。因变量是病人的胳膊megascore测量基线和1个月,3、6、9和12。独立变量的处理、时间和time-treatment交互。拦截和时间变量也被建模为随机效应。因为假设是手臂megascore的斜率不同的治疗,治疗效果的测试是基于time-treatment交互。如果每个病人有相同数量的观察,这个模型就相当于以下两阶段分析。首先,评估每个病人的斜率测量的线性回归,其次,比较山坡上使用t以及。使用混合模型是一种进步这一分析的情况下所有的病人没有相同数量的测量。分析最优权重每个病人的斜率函数的精度。检查病人的样本轨迹是不考虑治疗是否满足线性的假设。此外,模型与二次条款适合看看结果是敏感的模型是合适的。测试网站time-treatment交互进行使用相同的模型。我们还测试了剂量效应患者随机分配到托吡酯使用相同的模型,与“剂量”定义为最大剂量在16周滴定阶段实现的研究。
上述分析是重复二次结果变量的有效性。死亡率的分析,生存曲线绘制使用kaplan meier方法和测试使用生存率较治疗效果。病人气管造口术被认为是死亡之日起他们的气管切开术。生存分析是协变量调整基线(表1)使用Cox比例风险模型。共选择使用一个向前的选拔程序p包含= 0.05标准。协变量分析只包括分类,包括每个类别至少5%的人口。25网站和postbaseline结果并不视为协变量。
确切概率法是用来比较治疗组的不良事件的发生和异常的实验室和生命体征。体重变化分析了使用先前描述的混合模型方差分析。确定病人的体重变化影响了MVIC,我们重复使用病人体重的主要分析时变协变量。人口和基线变量为每个治疗组进行了综述叙述地。离散变量使用确切概率法进行了比较,比较使用和连续变量t以及。实现剂量和平均剂量比较使用t以及。时间消耗比较治疗和控制组之间使用kaplan meier使用生存率较情节和比较。停药后的30天内发生的死亡被认为是审查的观察,因为垂死的病人的消耗并不视为药物不耐受。
探索缺失数据的影响在所有措施,结果两个额外的分析。第一个替代分析估算患者错过了12个月的数据访问和使用12个月作为疗效参数的变化。最保守的归责是假设病人错过了12个月的访问可能最糟糕的损失肌肉力量观察治疗组。病人死亡,那些退出研究治疗同样的方式在这一分析。我们也使用非参数分析,订单结果这样死亡的患者被认为有更糟糕的结果比患者生活和患者退和生活。26患者退出了审判在撤军在最后随访评估审查。
结果。
登记和基线特征。
1999年7月至2000年8月,296例ALS患者进入20参与网站。一百九十八名患者被随机分配接受托吡酯,98名患者被随机分配接受安慰剂。有13个入选标准协议违反:一个主题> 80岁在条目(安慰剂组,= 82岁);五个病人疾病持续时间> 3年(四个托吡酯组,一个在安慰剂组;范围内,3.1到4.5年);一个主题被误诊为肌萎缩性侧索硬化症,随后被诊断为包涵体肌炎(安慰剂组);和六个病人曾预测随机化之前FVC比例< 50%(5托吡酯组,一个在安慰剂组;范围,40 - 46.2%)。现场调查人员负责协议违反再教育在协议纳入和排除标准。
人口统计学和临床变量在两组之间的比较基准(见表1)。没有安全实验室测试值的差异表现在筛查组之间的访问。主要和次要结果变量的基线值两组之间(见也相似表1)。在研究过程中,组间没有差异的事件气管造口术,喂食管放置和无创正压通气(NIPPV)使用。八个参与者接受气管造口术(托吡酯组中2.5%的患者,在安慰剂组3.1%;p= 0.72),66年接受喂食管位置(23.4%托吡酯组20.6%,安慰剂组;p= 0.66),62年开始NIPPV治疗(21.3%托吡酯组20.6%,安慰剂组;p= 1.00)。
托吡酯的耐受性。
作业治疗并不影响的可能性研究完成(p= 0.26;确切概率法)。参与者所示的流程图1。一百六十二名患者完成了12个月的研究中,和42名患者死亡,同时服用研究药物。一百一十五名参与者选出停止研究药物(86年托吡酯组(43.7%),安慰剂组29[29.9%]),和90个病人(64年托吡酯组(32.5%),安慰剂组26[26.8%])退出了审判。停药后早期最常见的原因在topiramate-treated参与者被不良经历(61.6%),主要是无力、思维异常,和腹泻。在安慰剂组停药的主要原因是主体的选择(41.4%)。八十九名患者(28.4%)从托吡酯组和安慰剂组33例(34.0%)选出参加开放研究。
一般来说,托吡酯不容忍作为安慰剂。剩余的概率的研究药物是更大的比托吡酯组(安慰剂组图2;日志级别p= 0.03)。16周后取得的最大剂量滴定法和平均剂量每天从研究药物治疗开始日期完工日期是高于安慰剂组相比topiramate-treated组。16周后平均最大实现剂量滴定为408.8±254.0毫克/天托吡酯组相比,523.2±235.1毫克/天在安慰剂组(t以及,p= 0.0002)。每天的平均剂量为282.7±223.0毫克/天托吡酯组与安慰剂组的402.0±229.2毫克/天(t以及,p< 0.0001)。此外,只有65的197名患者(33%)给托吡酯达到最大剂量为800毫克/天相比,52岁的97名患者(54%)给予安慰剂(确切概率法,p= 0.0006)。意味着合规(由药丸数评估)略好于安慰剂组比托吡酯组:91.3±17.2%托吡酯组和安慰剂组(94.7 + 10.9%t以及,p= 0.06)。等离子体托吡酯水平进行筛查和1个月,6和12显示四个安慰剂组的患者至少有一次探测等离子体水平的托吡酯和托吡酯以外的研究。
托吡酯的安全。
特定的发生率为病人服用托吡酯副作用更大。表2列出了常见的治疗组的不良事件。最常报道的不良经历两治疗组包括衰弱、厌食、抑郁、恶心、便秘。这些事件、厌食症、抑郁、腹泻、瘀斑,肾结石,恶心,感觉异常,思维异常,和体重下降更有可能发生在topiramate-treated组。所有这些不良事件是托吡酯的已知的副作用。肾结石发生更频繁(9.1%)比1.5%(合包插入)发现癫痫疾病的人群。此外,6%的病人给托吡酯相比,1%的患者给予安慰剂发达肺栓塞或深静脉血栓形成。意想不到的血栓栓塞事件的风险增加了数据和安全监测委员会建议提前终止的开放阶段的临床试验。
体重和身体质量指数的变化速度是大约2.5倍topiramate-treated组比安慰剂组(参见图e 1上首页Web站点)。减肥的速度是0.93 (SEM) = 0.07公斤每月topiramate-treated组相比,损失(SEM = 0.09) 0.37公斤每月在安慰剂组(p< 0.0001)。四个研究参与者需要食欲兴奋剂;都是托吡酯治疗组。
严重不良事件的发生率治疗组之间的类似。百分之四十八的参与者给托吡酯有至少一个严重不良经历与42.2%的参与者相比安慰剂(确切概率法,p= 0.23)。最常见的严重不良事件是呼吸衰竭,住院经皮内镜胃造口术。七十六人死亡发生在研究:28日在安慰剂组和48托吡酯组(29% vs 24%)。
患者异常的百分比在实验室安全研究是相似的两组除了碳酸氢盐水平。百分之二的患者给予安慰剂有异常低的碳酸氢盐水平至少一次基线相比,11.7%的病人的访问后托吡酯(确切概率法,p= 0.006)。均值下降碳酸氢盐水平筛选为3.1±2.7更易在1个月/ L和3.0±4.6更易/ L 12个月托吡酯组与0.3±2.9相比更易与L和0.2±3.7更易与安慰剂组/ L。没有明显的生命体征的改变随着时间的推移,为治疗组。
托吡酯的效果。
安慰剂组的平均减少手臂megascore相似,预计在样本容量的计算和其他已发表的研究。22日,27日⇓主intent-to-treat分析表明,topiramate-treated病人迅速下降超过患者服用安慰剂(0.0997±0.006户/月vs 0.0748±0.008户/月,p= 0.012;表3和图3一)。托吡酯使用也与更快速的握力下降(p= 0.017,图3 b),但没有影响的速度减少FVC预测百分比或ALSFRS分数(图3中,C和D)或tracheostomy-free生存(生存率较p= 0.59)。任何原因的死亡时间是相同的两组(数据没有显示)。
图3。臂下降率(A), (B)的控制megascore, FVC预测(C),比例及ALSFRS (D)。在所有的图表,数据从topiramate-treated组由开放广场;安慰剂组的数据显示与封闭的广场。
缺失的数据导致的额外的分析与归责无显著差异在两组之间的手臂力量和握力。非参数分析,要求病人首先通过生存和第二臂强度也没有任何明显的差异。然而,35%的功率检测不同归责只有20%使用这种方法。
有一个显著的二次效应分析的手臂力量,握力和FVC。下降的速度随着时间的增加而减少。然而,治疗效果的分析测量的线性time-treatment交互是不变,当二次项添加到模型中。治疗效果不是由非线性下降手臂MVIC蒙面。
病人给定托吡酯,倾向于手臂力量下降更快达到更高剂量(p= 0.087)。没有证据表明治疗效果之间存在着显著的差异在20中心(数据未显示)。当病人的体重,测量每一次访问太阳系时,都被包括在模型中,还是有显著差异的,下降的速度MVIC托吡酯与安慰剂治疗组,表明托吡酯的负面影响不是直接由减肥。weight-by-time交互是不包括因为体重本身改变随着时间的推移,和他们的想法是减少体重是否占MVIC的治疗效果。
使用Cox比例风险模型,基线FVC比例预测价值,ALSFRS,病人年龄、和时间从出现症状到筛查是生存的重要预测因子(表4)。高基线FVC比例预测价值,更大的基线ALSFRS得分,年轻,从症状出现时间的预测因素不再生存。
讨论。
在这种对照试验,高剂量托吡酯加速ALS患者的手臂力量的衰落,指定以MVIC,主要测量结果。握力上有类似的效果,但没有影响,下降的速度FVC、ALSFRS、整体或tracheostomy-free生存。额外使用估算数据分析证实了缺乏托吡酯对FVC、ALSFRS,和生存,但是他们没有表现出显著差异群体之间对强度测量。然而,权力是使用这些分析减少到这样的程度,我们认为主要的分析应该是进一步讨论的基础。主要的分析是基于假设的数据从患者左“随机缺失。“这将允许missingness取决于测量结果在病人离开但是没有结果测量,。28握力和手臂MVIC topiramate-treated病人开始下降的速度比接受安慰剂的病人在3个月内发病。虽然这种效果的原因是未知的,它表明,疾病进展率的差异可能与托吡酯的不良症状的效果,而不是直接的运动神经元毒性。抑郁和思维异常对MVIC测量没有任何明显的影响。
托吡酯与几个临床不良事件,尤其是厌食症,抑郁,思维异常,和肾脏结石,所有曾被认定为不良事件在之前的癫痫患者的对照试验。肾结石事件的数量是高于预期的试验,可能反映了叠加的脆弱性ALS患者发展肾结石,可能因为脱水,或相对高剂量与先前的研究相比,本研究。托吡酯与血栓栓塞事件的风险(深静脉血栓形成和肺栓塞)比其他的托吡酯对照试验。这个观察导致提前终止的开放研究的阶段,在这段时间里,病人被建议停止使用托吡酯。
尽管临床前研究的证据支持测试托吡酯ALS患者,这项研究并没有证明任何好处托吡酯的肌肉力量。这种失败可能是由于不良事件,可能是因为这个病人的剂量太高,或不宜受体选择性。不可能确定在本研究托吡酯,在剂量,阻塞glutamatergic AMPA受体或减少谷氨酸释放的中枢神经系统病人托吡酯,尽管这些行动的可能机制。托吡酯最近测试在一个小鼠模型在50毫克/公斤每天口服填喂法和没有找到影响生存。18最近的研究在其他实验模型表明,托吡酯,在浓度> 30μmol / L,神经保护效应在低浓度可能会逆转。29日基于这些观察,研究托吡酯低剂量的ALS转基因小鼠模型可能是必要的。虽然这个模型是常用的筛选潜在的治疗ALS的发展,尚不知道如何模型预测什么将发生在人类的疾病。与托吡酯一样,几个ALS患者的干预措施已经失败也未能改变疾病的转基因小鼠模型。利鲁唑,突触前谷氨酸释放剂,延长ALS患者的生存期,在大约10%的转基因小鼠模型。此时,决定测试治疗ALS患者仍然是基于一个理论假设和支持的临床前数据,这可能会或可能不会包括功效SOD1基因突变的转基因小鼠模型。
早期肌肉力量下降的模式topiramate-treated患者相似的模式出现在一项研究评估的有效性纤毛ALS患者的神经营养因子(据)。22在这研究中,MVIC也作为一个结果测量,强度损失和剂量加速度被治疗后1个月开始指出,尽管随着时间曲线变得更加紧密。作为托吡酯的情况,据政府相关的重大不良病人的经验,包括减肥。作者得出结论,据不太可能造成潜在疾病的恶化过程而是肌肉力量下降的结果缺乏宽容的药物。托吡酯使用没有增加死亡率或肺功能的变化,这表明更多的快速力量下降治疗病人可能同样是药物耐受性的函数。然而,托吡酯是否的问题,在这里使用的剂量,使肌萎缩性侧索硬化症迅速恶化不能确切回答。课程从这项研究包括频繁的临时数据分析的重要性由一个独立的SMC患者安全。临时分析徒劳也可能有助于防止审判结束如果成功的可能性是极低的。
自愿最大等长收缩测试也用于研究评估加巴喷丁ALS患者的疗效。23没有重大改变的肌肉力量下降率作为衡量MVIC在这项研究中。目前的研究旨在检测放缓功能下降了约35%。这是第一个ALS患者的对照试验来测量不同治疗和安慰剂组使用MVIC作为主要结果指标,虽然在负方向。托吡酯组和安慰剂组之间的差异与FVC或ALSFRS没有检测到。如果肌肉力量下降是由于缺乏药物耐受性,这表明ALSFRS和FVC可能更宽容这样的效果。然而,原谅可能会减少为代价的敏感性变化积极的方向发展。因为这三个结果测量评估神经轴的不同区域,每个测量的灵敏度直接比较可能是不可能的。
本研究提供的证据表明,托吡酯,在最高剂量容忍,并非对ALS患者有益。低剂量是否可能具有更好的耐受性,因此被关联到一个积极的影响尚不清楚。有一个宽的变化之间的平均剂量治疗病人,但最终的剂量为每一个主题是有限的耐受性。因此,托吡酯的效果在一个剂量更好地容忍大多数病人是不可能从这些数据来评估。
解释我们的结果的一个重要限制是大部分的病人来说,结果没有可用的数据。大约55%的参与者完成了12个月的治疗。有些病人死在12个月里,和其他人退出自愿参与。先前的ALS患者的临床试验也大部分科目没有完成研究的原因类似托吡酯的研究报道。缺失数据的数量提出了重要的问题上的选择结果累进措施致命的神经障碍和分析方法准确地解释缺失的数据。我们的二次分析估算值缺失的数据和支持托吡酯的主要结论没有好处ALS患者的肌肉力量。应该注意的是,任何归责方法都需要进行猜测的真正价值缺失的数据,因此可能会歪曲真实的效果。这个试验的主要结果衡量选择依靠病人的能力来换取生存研究访问和12个月的研究。研究困难返回访问研究撤军是一个常见的原因。可能结果的措施,如ALSFRS和生存,可以获得通过电话,将更好的工具在ALS患者的临床试验。 Previous clinical trials in patients with ALS that have used MVIC as the primary outcome measure have largely ignored missing data.18、19⇓开发分析方法来处理缺失数据等进步的障碍ALS将有利于未来的临床试验。
有13个协议包含违反。现场调查人员不需要联系协调中心审查研究参与者的相关筛查和基线数据随机化之前的科目。虽然教育网站调查是为了减少这些事情,最好在未来需要纳入和排除标准监控,通过电话或电子,发行前一个随机号码。
目前的研究结果表明,托吡酯治疗目标800毫克/天的剂量人口没有受益的病人,可能加速手臂肌肉力量的损失。这也是一些副作用的风险增加相关。在我们看来,这些结果反对进一步研究托吡酯这些剂量的ALS患者。然而,它可能会过早得出结论,托吡酯没有ALS患者的神经保护作用。托吡酯是否可能是神经保护和安全剂量不详。未来的研究需要和其他潜在的神经保护药物的澄清他们的角色在治疗ALS患者。
合同附件。
neal财团由(归属研究时):
参与协调和临床评估:l·克劳森,MSN, CRNP,约翰霍普金斯大学;r .聪明,英航,s . Hilgenberg英航,马萨诸塞州总医院;j·威尔逊,PA,贝勒大学医学院;l·哈斯RN, a . Micheels PT,印第安纳大学;j·塔夫脱,PA, c·巴格利,妈,纽约州立大学上州医科大学;t . Paylor RN, c·库克,RN, k .林德MCP奈曼;c, RN, g .海德RN,威克森林大学医学院;美国康涅狄格州,RN, j·莱文,RN, Hennepin县医疗中心;Lahey诊所j .要求;p . Krusinski,佛蒙特大学医学院; D. Andrews-Hinders, RN, T. Wheeler, Cleveland Clinic Foundation; C. Kiely, RN, University of Connecticut Health Center; J. Smith, RN, R. King, The Carolinas Medical System; J. Choi, George Washington University Hospital; S. Motta, R. Dickinson, RN, Rhode Island Hospital; J. Steele, LPN, University of Miami School of Medicine; Beth Israel Deaconess Medical Center; Bay State Medical Center; A. Sherr, RN, Robert Wood Johnson Medical School; L. Rescorl, L. Marshall, Yale University School of Medicine.
指导委员会:m . Cudkowicz(首席研究员),相对湿度布朗,d . Schoenfeld(生物),马萨诸塞州总医院;杰里米Shefner(首席研究员),纽约州立大学锡拉丘兹健康中心。
协调和数据管理人员:上半叶约翰逊,d·古德曼·m·库雷希m·雅各布斯h·张,马萨诸塞州综合医院。
安全监测委员会:g·奥尼尔(椅子),d -霍克,马萨诸塞州总医院,t . Munsat d·温伯格,新英格兰医学中心。
DSMB委员会:m·韦尔奇(椅子),h . Mitsumoto j·汤普森,巴顿,s·霍洛维茨
NIH-National神经疾病和中风研究所赞助:p . Sheehy Moy c
昊图公司麦克尼尔公司药品:j . Hulihan l酸泡菜,m·卡
确认
这项工作主要由研究所支持(5 k08ns01896 1 r01ns39988)。肌肉萎缩症协会提供的支持也是Ortho-McNeil制药、Inc .)和一般临床研究中心(授予RR01066, M01RR06192、M01RR00109 M01RR07122, RR01032)。Cudkowicz收到了格兰特博士从Ortho-McNeil药品支持超过10000美元。Hulihan博士已经收到了超过10000美元的支持。
脚注
参见页面434年
*见附录的完整清单东北ALS协会的成员。
附加材料与本文可以发现首页网站。去www.neuro首页logy.org和向下滚动8月26日发行的目录找到本文的标题链接
- 收到了2002年11月16日。
- 接受2003年6月5日。
