文摘
背景:妊娠结果后在子宫内暴露于抗癫痫药物(aed)是不确定的,限制有时方法。
摘要目的:以确定胎儿的结果不同的函数不同的在子宫内AED曝光。
方法:这个正在进行的前瞻性观察研究25癫痫中心在美国和英国注册与癫痫孕妇从1999年10月到2004年2月来确定微分长期认知和行为神经发育影响存在四种最常用的aed。这个最初的报告关注严重不良的结果主要包括先天畸形的发病率(这可能归因于aed)或胎儿死亡。333 /孩子对母亲单方风险分析:卡马西平(n = 110)、拉莫三嗪(n = 98)、苯妥英(n = 56)和丙戊酸钠(n = 69)。
结果:响应频率为每个AED的妊娠导致严重不良后果如下:卡马西平8.2%,拉莫三嗪1.0%,苯妥英10.7%,丙戊酸钠20.3%。严重不良结果显著不同分布AED,不是用在子宫以外的因素来解释AED曝光。丙戊酸钠表现出剂量依赖性的影响。
结论:更多的不良结果观察与子宫内怀孕接触丙戊酸钠与其他抗癫痫药物(aed)。这些结果结合最近的一些研究提供了强有力的证据表明丙戊酸钠对胎儿的风险最高。失败的妇女其他aed,要求丙戊酸钠,剂量应该是有限的,如果可能的话。
女性癫痫的治疗决策困难由于冲突的风险。虽然大部分孩子出生与癫痫是正常的女性,这些女性在孕期并发症的风险增加,和他们的孩子的风险增加,贫穷的结果。1 - 2风险包括早产、低出生体重、胎儿和新生儿死亡率增加,先天畸形、发育迟缓。先天畸形儿童更有可能在子宫内暴露于抗癫痫药物(AED)和AED较高剂量增加,AED血清水平较高,或者polytherapy。3最常见的主要解剖异常与aed心脏畸形(如心室中隔缺损),orofacial缺陷(如唇裂或唇腭裂),泌尿道的缺陷(如hypospadius),骨骼异常(例如,径向线缺陷,指骨的发育不全),和神经管缺陷(如脊柱裂)。3除了解剖学上的缺陷,在子宫内AED曝光与行为/认知缺陷有关。4 - 6AED畸形发生的风险必须平衡所带来的潜在的严重风险癫痫母亲和孩子。孕产妇死亡在女性怀孕期间癫痫比女性癫痫常见的10倍;这种增长似乎是由于癫痫发作,通常与中断AED疗法或可怜的遵从性。7
女性癫痫的治疗决定进一步复杂化的缺乏循证上的数据比较畸形形成的不同aed的潜力。最近由美国神经病学学会共识指南,首页8美国妇产科医生协会9国际抗癫痫联盟10无法描绘在aed如果微分畸形发生的风险存在。指导方针可能总结如下:1)优化治疗概念之前,2)尽可能使用单一疗法,3)选择最有效的AED发作类型和综合症,4)使用最低有效剂量,5)补充叶酸,6)治疗儿童出生时维生素K和可能的母亲在怀孕后期AED干扰维生素K .然而,没有相关的微分AED畸形的风险提供建议。当前报告提供数据从一个前瞻性研究证明微分严重不良后果(即发病率。,主要的先天畸形和胎儿死亡)四种最常用的aed。
方法。
设计。
抗癫痫药物(尼得)的神经发育影响的研究是前瞻性调查,登记/孩子对母亲在怀孕期间在25中心在美国和英国。这项研究的主要目的是确定AED单一疗法的长期影响儿童神经发育的结果。这项研究旨在遵循儿童6岁来确定行为和认知效果从在子宫内AED暴露整个四种最常用的AED有所不同。独立研究与设计开始在美国和英国,后来是结合在一起的。作为未来的数据收集的一部分,不良事件发生在孩子和母亲都被记录下来。这份报告涉及严重不良后果的发病率在病程初期调查。严重不良结果被定义为主要的先天性异常(这可能归因于aed)或胎儿死亡。评估认知/行为结果仍在进行中,不包含在这个报告。
病人。
这项研究是每个参与中心的机构审查委员会批准。从每个母亲知情同意了。研究对象包括孕妇癫痫治疗AED单一疗法。注册仅限于母亲的四个最常用的aed孕妇癫痫:卡马西平(卡马西平)、拉莫三嗪(LTG)、苯妥英(PHT)和丙戊酸钠(VPA)。女性在单一疗法是使用其他aed的数量不足以评估结果统计。排除标准包括母亲与智商< 70、积极的梅毒血清学阳性艾滋病毒,进步大脑疾病,存在其他重大疾病(如糖尿病、癌症),在怀孕期间接触已知的致畸剂除了aed,产前护理依从性较差,药物滥用史(包括酒精)今年在怀孕之前,或滥用药物的后遗症。
程序。
妊娠结局都是被监控的。所有不良事件的报道进行了综述和分类的主要研究者,和书面报告的物理异常是由经过认证的医学遗传学家评估来确定他们应该列为主要畸形,可以归因于aed。主要畸形被认为是一个固有的在胚胎发生变更,导致重大损害健康,长寿,或功能的能力。11这包括结构异常与外科手术、医疗或美容的重要性。这些物理变化不被认为是主要畸形小异常不需要外科干预,变形,出生标志。畸形次要染色体异常遗传病和不考虑在主要畸形组进行分析。
收集各种潜在的混杂孕产妇变量以确保系统组差异没有产生或模糊的差异结果AED暴露有关。的因素包括母亲的智商、教育、种族、发作类型和频率,AED剂量和遵从性,社会经济地位,使用叶酸preconceptionally,使用酒精,烟草,或其他药物在孕期,怀孕前的历史异常,目前怀孕期间并发症,妊娠入学年龄和出生体重。
统计分析。
这些分析中使用的主要结果是一个二进制的指标存在的先天性畸形或妊娠结局与胎儿死亡。总样本量333婴儿。示例包括10套双胞胎。统计方法包括渐近和确切的列联表,逻辑回归和方差分析。使用逻辑回归模型的概率情况下AED组和联合控制,一次一个,每次以下协变量:母亲的年龄、智商、教育、种族、使用酒精,烟草使用、preconceptional叶酸补充剂、发作类型、抽搐和nonconvulsive怀孕期间癫痫发作频率,社会经济地位,怀孕前的历史异常,AED剂量,在入学孩子的胎龄,孩子的出生体重。AED剂量作为“标准剂量”,首先分析了转换结果在每个AED组剂量会意味着= 0和方差= 1。被认为是替代方法,给类似的结果。这些模型也被用来估计的配置文件可能CI的调整优势比为每个AED组相对于VPA组。所有的计算都是在SAS进行版本8.2或9.1和StatXact 6.0版。没有试图转嫁缺失的数据。
获得的数据来自美国和英国。结合数据集之前,他们回顾了兼容性。分析确定没有明显差异,美国和英国之间的主要比较的结果。因此,数据集中,但国家影响仍在检查来确定国家纳入模型显著地影响了结果的解释。
结果。
有354个母亲/孩子对参加这项研究;21岁女性(5.9%)退出之前完成他们的怀孕。辍学者的数量(%)为每个AED如下:卡马西平= 6 (5.2%)、LTG = 7 (6.7%)、PHT = 4 (6.7%), VPA = 4 (5.5%)。因此,总共有323的母亲和333名儿童被包括在分析中。美国数据包括199有七组双胞胎的母亲。在英国,有124位母亲三套双胞胎。母亲的人口中列出表1。总的来说,母性发作类型包括58%的部分,26%的广义(tonic-clonic缺席,肌阵挛,或滋补癫痫与初始双边大脑参与指示或建议通过脑电图或临床综合征),广义tonic-clonic 12%(如果部分或主要广义不确定),和4%其他或者不确定的时候。大多数(81%)的母亲怀孕期间控制发作,只有3%在怀孕期间有超过五抽搐。孕产妇种族分布有80%的白人,10%的西班牙裔,4%是黑人,5%其他分类的病人报告。入学超声波不是排除标准。总体来看,46%的儿童入学超声波;大多数的这些估计大约12周的胎龄。入学的比例为每个AED超声波卡马西平= 50%,LTG = 39%, PHT = 35%, VPA = 50%。
分布在四个AED单药治疗组的333名儿童是卡马西平(n = 110), LTG (n = 98), PHT (n = 56),和VPA (n = 69)。样本大小的差异反映的相对差异AED使用尼得集团的三级医疗中心。意味着妊娠年龄入学时为每个AED组卡马西平= 19日LTG = 18日PHT = 19, VPA = 17周。平均年龄的孩子的时候分析每个AED组卡马西平= 3.5,LTG = 2.7, PHT = 2.8, VPA = 3.5岁。畸形的诊断是由超声波在两个孩子(9%的畸形),出生时14(64%),5例(23%)从出生到1岁,1例(4%)在73周。请注意,没有治疗进行堕胎的母亲。
表2比较例严重不良结果的百分比(即。,major congenital malformation or fetal death) in the four AED groups. In increasing order (exact 95% CI), they are as follows: LTG = 1.02% (0.03, 5.6), CBZ = 8.18% (3.8, 15.0), PHT = 10.71% (4.0, 21.9), and VPA = 20.29% (11.6, 31.7); the incidence of serious adverse outcomes differed across AED groups (exact Mantel–Haenszel [MH] χ2,p< 0.001)。这种差异是由于穷人结果VPA相比其他组和LTG相对更好的结果。主要分析重新控制了双胞胎,意义重大。超过20%的怀孕暴露在VPA导致严重不良后果。VPA率大约是卡马西平和PHT的两倍;然而,如果从分析LTG,卡马西平,PHT, VPA不不同的三组比较(确切的MH,p= 0.10)。相比之下,LTG,卡马西平,PHT做三组比较差异(确切的MH,p= 0.04)。基于模型只包含AED集团和AED剂量,估计相对风险(95%置信区间)相对VPA AED如下:VPA对卡马西平= 3.03 (1.22,7.92),VPA vs LTG = 27.11(5.12, 502.00),和VPA vs PHT = 2.66 (0.92, 8.94)。
表3总结了结果的逻辑回归模型。第一列中列出了感兴趣的变量,第二列是p单独值变量的影响没有统计调整,第三列的每个变量调整为其添加到模型中,和第四AED的效果调整为每个指定的变量。显著的协变量只在控制了AED组AED剂量对妊娠早期和整个怀孕。如下图,剂量效应主要是由于VPA,唯一AED表现出剂量效应(中间分裂,费舍尔准确,p< 0.04)。个人不良的分析结果显示,胎儿死亡跨aed没有差别(p≤0.20)。更常见的VPA(主要先天畸形p≤0.0003)。估计的相对风险(95%置信区间)先天性畸形的VPA相对AED调整标准化AED剂量如下:VPA对卡马西平= 4.59 (1.58,15.34),VPA vs LTG = 22.82(4.25, 424.20),和VPA vs PHT = 2.87 (0.91, 11.02)。每个AED的特定类型的先天畸形中列出表4。
图。抗癫痫药物(AED)剂量和严重不良的结果。怀孕前期AED剂量(毫克/天)没有(没有)或(yes)存在严重不良的结果(即。,胎儿死亡或重大畸形)。盒= 25日通过第75百分位数;水平线=中位数;穿过=意味着;括号=范围。
讨论。
本研究证明了微分aed的风险(即产生严重不良结果。,fetal death or major malformations) from in utero exposure in children of mothers with epilepsy. The best pregnancy outcomes in the current study were seen for LTG; however, it is not clear from other studies if LTG clearly possesses a lower risk. Thus, additional studies are needed to confirm this finding. The greatest risk for adverse outcomes in the current study was associated with VPA, which was due to an increased occurrence of major congenital malformations. Additional support that the observed adverse outcomes were drug related is the finding of a dose-dependent effect for VPA and similar adverse results for VPA from other studies discussed below. Strengths of our study include prospective design and monitoring of multiple potential confounding factors. Further, unlike most prior studies, it controlled for type of seizure. Weaknesses of our study include the relatively small sample size and the lack of AED randomization. The current study by itself is not definitive, but combined with several other recent studies, it contributes to a considerable body of evidence that VPA poses a special risk to the unborn child.
几项研究检查AED畸形发生最近被出版。北美怀孕登记处前瞻性的3000多名妇女在怀孕期间aed。他们有6.5%的风险与苯巴比妥单药治疗先天畸形12和10.7%的儿童主要畸形的风险暴露在子宫内VPA单药治疗。13VPA在统计学上的风险大于所有其他的结合意味着aed(2.9%)和一般人群(1.62%)。澳大利亚怀孕注册评估超过500 AED胎儿的结果,指出了畸形的风险大大提高儿童在子宫内暴露VPA单一疗法(17.1%)与其他AED相比(2.4%)。14国际拉莫三嗪怀孕登记处招收了314名妇女在怀孕期间服用LTG15;他们发现2.9%的风险LTG单一疗法和主要畸形的风险大大提高孩子的女性polytherapy包括VPA(12.5%)和polytherapy没有VPA (2.7%)。瑞典医学出生注册中心调查显示,1256 AED单方曝光的畸形率高VPA接触(9.7%)与卡马西平(4.0%)。16研究使用芬兰国家医学出生注册了2350人口的出生在女性癫痫和畸形的风险增加VPA相比nonexposed和孩子在子宫内暴露于其他aed;VPA单一疗法的畸形率为10.7%。17英国孕期注册,其中包括3607怀孕,发现VPA单一疗法的畸形率为6.2%,明显大于卡马西平(2.2%)。18其他四个前瞻性研究都表现出更高的畸形的趋势VPA尽管他们相对较低的权力。19日至22日此外,两个来自英国的回顾性队列和一个前瞻性群组从芬兰展示了更大的VPA对其他aed行为畸形发生。7日,第23 - 25孩子在子宫内暴露对VPA的发育迟缓发生率增加一群不到6岁。7在这些军团6岁之后才会进行检查,在子宫内VPA暴露增加需要特殊教育和减少10 - 14分言语智商与卡马西平。7日,24 - 25日总之,添加当前尼得研究结果使总数达到14个不同群体(10重要)儿童暴露在VPA有更糟糕的结果比其他孩子接触aed或nonexposed孩子。妇女儿童的风险没有癫痫是不太清楚,但至少有一项研究表明,他们的先天畸形的风险由于在子宫内AED接触类似于女性癫痫的孩子。26
我们的研究证明存在剂量依赖的相关性对VPA总严重不良影响的结果。严重不良结果的比率是24.2% VPA剂量值前三个月以上时剂量(即。900毫克/天)和9.1%剂量低于中位数。均值(范围)剂量对那些严重不良的结果是1268毫克/天(200至2750毫克/天),对于那些没有畸形是844毫克/天(200至2000毫克/天)。显著的剂量效应对VPA单一疗法也被澳大利亚怀孕报道注册,14芬兰出生注册表,17英国行为研究中,23和芬兰的行为研究。25澳大利亚怀孕注册表有一个畸形率> 34.5%的剂量1400毫克/天≤5.5%,剂量1400毫克/天。14芬兰出生注册的风险23.8%剂量> 1500毫克/天≤9.5%,剂量1500毫克/天。17英国行为言语智商的研究发现减少15分剂量> 1500毫克/天,9.9分剂量801 - 1500毫克/天,和2.2分剂量< 800毫克/天。23芬兰行为研究指出20分减少言语智商VPA剂量> 1500毫克/天,16.6分800 - 1500毫克/天,和4.2点< 800毫克/天。25瑞典出生注册表没有进行量的分析。16北美13怀孕和英国注册VPA没有发现显著的剂量效应。13日18意味着VPA剂量是1033(434)毫克/天的畸形和983(431)毫克/天对于那些没有畸形在北美怀孕注册表。13虽然没有显著的差异,英国怀孕注册报道畸形率> 9.1%的剂量1000毫克/天,6.1% 600 - 1000毫克/天,4.1% < 600毫克/天。18总之,绝大多数的研究发现更大的VPA不良妊娠结果显示剂量效应。
许多临床医生和女性不知道风险带来的风险增加在子宫内VPA曝光,显示了最近的数据分布在多个研究积累。以上研究有时医学符合一级标准。随机临床试验不太可能进行的人口由于实际和伦理问题。然而,发现更糟糕的结果的概率VPA 14组(10统计更糟)是不可能的,尤其是在方法论的差异,地理位置,并在这些研究结果的措施。证据是高度引人注目的VPA带来了更高的风险比其他常用aed的解剖畸形发生。目前的数据显示为VPA行为畸形发生的风险增加,但还需要更多的研究来证实这种风险。然而,糟糕的结果的总体风险增加VPA是明确的。临床医生应该考虑这种风险在AED对女性的选择,应该特别建议他们的女性患者的风险。尽管VPA将继续是一个重要的治疗选择在其他女性失败AED,我们不建议VPA作为首选的AED的女性生育潜力,而且,使用时,其剂量应该是有限的,如果可能的话。
许多问题仍未得到解答。许多aed仍不确定的风险,大多数新aed人力数据几乎是不存在的。是一个重要的需要进一步的研究来理解底层机制和识别遗传倾向。怀孕几个注册中心在世界各地寻求额外的信息在AED解剖畸形发生的风险。临床医生应该鼓励他们怀孕患者aed加入这些注册中心。
注册表信息。
注册中心可能联系如下:北美怀孕注册表有一个免费电话(1 - 888 - aed aed4);在欧洲和其他大陆,患者应该问医生参加EURAP注册表(http://www.eurapinternational.org)。
附录
尼得学习小组。
图森亚利桑那健康科学中心:医学博士David Labiner詹妮弗月亮,博士,斯科特·谢尔曼博士;贝勒医疗中心,欧文,TX:黛博拉·t·库姆斯卡佩尔,医学博士,谢丽尔银、博士;克利夫兰凯斯西储大学,哦:Monisha Goyal医学博士迈克·r·勋伯格博士;纽约哥伦比亚大学,纽约州:艾莉森,医学博士;埃默里大学、亚特兰大、GA:页面Pennell,医学博士,梅根德纳姆,英航,查尔斯·爱泼斯坦医学博士詹妮弗斯如是说,妈,桑德拉·赫尔默医学博士,医学博士,托马斯•亨利Jean蒙哥马利RN, BSN;乔治敦大学,华盛顿特区:Gholam Motamedi,医学博士,艾琳亚麻、废话;Harvard-Brigham和妇女,波士顿,MA:爱德华·布罗姆菲尔德,医学博士,博士,卡特里娜Boyer芭芭拉•Dworetzky医学博士;Harvard-Massachusetts将军,波士顿,MA:医学博士安德鲁•科尔Lucila Halperin,英航,Sara Shavel-Jessop英航;底特律亨利福特医院,MI:格雷戈里·巴克利,医学博士,芭芭拉•莫伊尔女士;康奈尔大学的医学院,纽约:辛西娅变硬,医学博士,塔拉Tamny-Young,博士学位; Medical College of Georgia, Augusta: Gregory Lee, PhD, Morris Cohen, EdD; Minnesota Epilepsy Group, St. Paul: Patricia Penovich, MD, Donna Minter, EdD; Ohio State University, Columbus: Layne Moore, MD, Kathryn Murdock, MA; Riddle Health Care, Media, PA: Joyce Liporace, MD, Caroline Kohl, PsyD, George Ledakis, PhD; Rush University Medical Center, Chicago, IL: Andres Kanner, MD, Donna Bergen, MD, Michael N. Nelson, PhD; Comprehensive Epilepsy Care Center for Children and Adults, St. Louis, MO: William Rosenfeld, MD, Michelle Meyer, MEd; St. Mary’s Hospital, Manchester, UK: Jill Clayton-Smith, MD, Maria Briggs, RGN, Mila Kuzmyshcheva, BS, George Mawer, MD, Usha Kini, MD; University of Alabama, Birmingham: Roy Martin, PhD; University of Cincinnati, OH: Michael Privitera, MD, Jennifer Bellman, PsyD, David Ficker, MD; University of Florida, Gainesville: Kimford J. Meador, MD, David Loring, PhD, Eugene Moore, BS; University of Kansas School of Medicine–Wichita: Lyle Baade, PhD, Kore Liow, MD; University of Liverpool, UK: David Chadwick, MD, Gus Baker, PhD, Sara Dutton, BSc, Joanne Eatock, BA, Rebecca Entwistle, BA, James Kelly, BSc, Lauren McEwan, MSc, Laura Purdy, BSC; University of Miami, FL: Eugene Ramsay, MD, Patricia Arena, PhD; University of Southern California, Los Angeles: Laura Kalayjian, MD, Christianne Heck, MD, Sonia Padilla, PsyD; University of Washington, Seattle: Daniel Drane, PhD, John Miller, MD, Gail Rosenbaum, BA, Alan Wilensky, MD; University of Utah, Salt Lake City: Tawnya Constantino, MD, Julien Smith, PhD; Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, Liverpool, UK: Naghme Adab, MD, Lynn Owen, Loretta Kerr, Louise Pate, DipN, Gisela Veling-Warnke, MD; Wake Forest University, Winston-Salem, NC: Maria Sam, MD, Cormac O’Donovan, MD, Cecile Naylor, PhD, Shelli Nobles, MS, Cesar Santos, MD.
执行委员会。
达特茅斯医学院、汉诺威、NH:格雷戈里·霍姆斯博士;Kaiser Permanente,奥克兰:Lynn Ackerson博士;斯坦福大学,CA:莫里斯Druzin医学博士,玛莎莫雷尔,医学博士Lorene Nelson博士;德州农工大学健康科学中心,休斯顿:理查德•Finnell博士;波特兰,俄勒冈大学:马克Yerby博士;加拿大安大略省多伦多大学:Khosrow埃德里,博士PharmD彼得•威尔斯。
数据管理中心。
位于马里兰州Rockville艾玛公司:马克·沃尔夫博士Evangela秘密,b, b,菲利斯·扎亚她麦肯纳,BS,斯泰西怀特洛克,史蒂夫·罗素,BS,莫林·科斯塔斯,英航。
脚注
2 RO1 NS038455赠款支持的美国国立卫生研究院/研究所,1 R01050659来自美国国立卫生研究院/研究所,RB219738从英国癫痫研究基金会。
披露:Drs。克莱顿·史密斯Finnell,马维尔专家证词胎儿抗惊厥的综合征。额外的披露信息可在网上www.首页neurology.org。
收到2005年7月14日。2006年3月31日,接受的最终形式。
