文摘
摘要目的:调查是否更大的体力活动与帕金森病(PD)的风险较低。
方法:作者前瞻性跟踪调查了48574名男性和77254名女性,他们在1986年体育活动提供信息或成年早期。在随访期间,共有252名(男性)和135年(女)事件PD病例。
结果:对于男人来说,更大的基线运动与降低PD相关风险;与最低者相比,PD的多变量相对危险度(RR)排位最高的是0.7(95%可信区间0.5到1.1;p值,测试趋势= 0.007),和逆协会仍然存在排除第一个10年的随访(RR = 0.5;p值,测试趋势= 0.02)。此外,剧烈运动早在成年生活也逆相关PD男人:风险与男性相比定期锻炼≤2个月/年,≥10个月的剧烈运动PD的风险降低了60% (RR = 0.4;p值,测试趋势= 0.005)。女性、身体活动评估在基线与PD的风险,而在成年早期剧烈运动往往是逆相关PD风险在以后的生活中(最高和最低类别,RR = 0.5, 95%可信区间0.2到1.4;p值,测试趋势= 0.06)。
结论:这个研究表明,更高水平的身体活动可能降低帕金森病(PD)的风险在男性或男性倾向于PD倾向于避免剧烈体力活动在成年早期。
临床调查表明,物理治疗可以改善身体功能和生活质量在帕金森病(PD)患者。1、2在PD的啮齿动物模型,强制实施后管理6-hydroxydopamine (6-OHDA)或1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine幸免纹状体多巴胺和缓解行为异常。3、4有趣的是,还可以取得类似的效果,如果强迫运动进行治疗前,表明体育锻炼可能是神经。5然而,更大的体力活动减少患帕金森病的风险是否在人类一直认为只有少数病例对照研究,结果是不一致的。6 - 8因此,我们预期调查了体育活动和PD的风险之间的联系两个大群美国男性和女性:卫生保健随访研究(HPFS分区)和护士健康研究(NHS)。
方法。
研究人口。
HPFS分区组成立于1986年,当时40到75岁的51529名男性健康专家回应邮寄问卷,详细询问疾病历史,饮食习惯和生活方式的实践,包括休闲体育活动。NHS成立于1976年,121700年注册护士年龄30到55年回答类似的问卷。9基线后,两组都是紧随其后的两年一次的问卷调查来更新信息生活实践和确定重大医疗事件是否发生。HPFS分区总体响应率> 94%,和NHS后续潜在的人每年在整个群体的95%。问题在一生中发生的PD首次包含在1988年(HPFS分区)和1994年(NHS)问卷,随后每2年更新一次。我们使用的日期返回1986问卷作为基准的两个组别的分析详细信息运动直到1986年才在NHS引起。参与者与PD,中风,或癌症(除了nonmelanoma皮肤癌)在基线或缺失值基线身体活动被排除在分析之外。我们跟着48574合格的男性和77254位女性从基线到日期,第一PD症状被发现,中风诊断或死亡的日期,或随访结束(2000年1月31日,在男性和5月31日,1998年,在女性),哪个先发生。这些研究是通过人体试验委员会在哈佛大学公共卫生学院(HPFS分区)和布莱根妇女医院(NHS)。
身体活动评估。
1986年,两组的参与者被要求报告他们花了每周的平均时间在每个比上年以下活动:步行或户外徒步旅行,慢跑、跑步、骑自行车、游泳圈、网球、壁球或壁球,健美操或划船(HPFS分区)或健美操有氧运动/有氧舞蹈/划船机(NHS)。对于每个活动,我们问的平均时间每周10个可能的类别从0到≥11个小时。此外,我们还要求的数量的楼梯爬五类从每天≤2 > 15。类似的问题被要求每2年随访期间,1990年NHS问卷唯一的例外,大多数活动都不要求。基于这些个体活动,我们计算总身体活动代谢当量任务(大都会)乘以时间每周每个活动的典型能量消耗需求。10活动,要求6倍或更多从静息代谢率增加(≥6大都会)被定义为激烈的和那些需要更少的大都会温和。根据这个定义,适度活动包括户外散步或者徒步旅行和爬楼梯,而剩下的活动分为剧烈。身体活动的有效性评估在这些问卷调查研究了238名参与者HPFS还完成了四个1周活动日记四个时间段对应不同的季节;这些参与者也完成一步测试的子集。11剧烈活动评估的问卷呈正相关,从活动日记(相关系数,r= 0.58)和负相关脉冲(休息r=−0.45)和运动后脉冲(r=−0.41)。11
早期的体育活动也收集信息两个组别。在1992 HPFS分区问卷,我们要求参与者平均每年有多少他们花了几个月≥2天/周艰苦的锻炼,如游泳、健美操、曲棍球、篮球、骑自行车和跑步。年龄问题是分开问的高中,大学,30到40年,和五个答案被允许(月/年):0,1,3,4 - 6,7 - 9和10到12。幼年时期剧烈活动的总体水平进一步导出了平均的值三个生命周期。在NHS队列,类似的问题是包含在1988年的问卷来评估剧烈活动的频率在年龄在18至22只。
通常成人身高要求在1986年和1976年NHS HPFS分区,和吸烟状况的信息,重量,更年期和绝经后激素使用收集的基线和每两年更新问卷。身体质量指数计算是用体重(公斤)除以身高的平方米。膳食评估,包括饮用咖啡和含咖啡因的饮料,在基线和随访期间每4年食物频率问卷进行验证。12
PD情况确定。
确定PD的情况下在这些军团已经先前描述。13总之,从参与者获得许可后公布新的PD的诊断,我们要求治疗神经病学家(或内科医生,如果医生没有回应)完成一份调查问卷提供他/她的判决的确定性诊断或医疗记录的副本。案例证实了如果一个PD的诊断被认为是明确的或可能的治疗神经科医生或内科医生或医疗记录包括最终的诊断PD由神经学家或证据的神经检查至少两三个红衣主教的迹象(其他震颤、刚度、运动徐缓)在缺乏特性表明其他诊断。医疗记录的审查是由调查人员,盲目的接触状态。总的来说,证实了诊断治疗神经学家在82.3%的情况下,通过回顾医疗记录的3.1%的情况下,和治疗内科医生没有进一步支持在剩下的14.6%的情况下。14
统计分析。
我们使用昆泰的基线体育活动为主要风险变量和相关PD在后续的风险。计算相对风险(RRs)除以发病率更高的五分位数的PD在每个类别中相应的利率最低者,5年增量调整了年龄和吸烟状态(过去从不抽烟,抽烟,或当前吸烟者:1到14或≥15支/天)与Mantel-Haenszel方法。15多元RRs来自Cox比例风险模型控制年龄(年)、吸烟状态,总能量摄入(昆泰)、咖啡因摄入量(昆泰),饮酒(男人:0 1至9.9,10到19.9,20 - 29.9,或≥30克/天;女人:0,1至4.9,5至9.9,10到14.9,或≥15克/天),乳糖摄入量(昆泰),身体质量指数(< 23日23日至24.9,25到26.9,27日至29.9,≥30公斤/米2)。的p线性趋势计算通过使用每个类别作为连续变量的五分位组的中位数的Cox模型。独联体RRs,我们计算95%,p值是两个跟踪。
作为早期PD患者临床前身体活动减少可能导致伪逆运动水平和帕金森病风险之间的联系,我们执行滞后分析排除第一个4,6,8,男性和10年的随访。在女性,我们排除只有前4年的随访中,因为更少的PD病例和随访时间短。进一步排除这种可能性,评估身体活跃的生活早些时候是否降低PD的风险,我们也相关水平的剧烈运动在高中,大学,年龄30到40(男性)或年龄在18至22岁(女性)和后PD的风险。在男性和女性中,我们进一步分层基线分析PD的已知的危险因素,包括(< 65 vs≥65岁男性和< 60 vs≥60岁女性)、吸烟状态(从未吸烟者和吸烟者)和咖啡因摄入量(昆泰1 - 3与昆泰4到5)。一个额外的分析也表现在绝经后妇女从未使用过激素治疗是否有逆运动和PD风险之间的联系可以观察到。
最后,我们研究了PD患者是否改变了他们的身体活动水平前后诊断。在这个分析中,我们首先计算每个问卷返回的日期和日期PD的诊断分类分成以下类别的差异,使用诊断日期作为参考时间:≥10年之前,8 - 9.9年前,6到7.9年前,4 - 5.9年前,2到3.9年前,0.5到1.9年前,前0.49年到0.5年之后(定义为PD的诊断的时间),0.51到2年后,2.1到4年后,4.1到6年后,> 6年之后。当我们有更少的PD病例和更短的后续的女性,我们使用≥6年前和> 4年之后两个极端的类别。在这两个军团,后来的调查问卷包括一个或两个项目比基线问卷体育活动;我们因此标准化运动变量在每个时间段的百分比意味着个人没有PD的后续。在女性中,我们估计身体活动在1990年1988年和1992年平均的值。如果一个参与者贡献了多个测量在同一时间间隔,我们只使用最接近值区间的中点;两种极端的类别,我们选择12(男性)或8(女性)几年前和8(男性)或6 PD的诊断(女性)年后中点。考虑到年龄和吸烟状况的潜在影响,我们运动退化变量在所有队列参与者(有或没有PD)协变量在这些每个时间段,然后计算残差。PD患者的残余因此反映了他/她的身体活动水平之间的差异和non-PD的平均体育活动参与者的年龄和吸烟状况,同时评估。 The means of these residuals were then plotted according to the time from diagnosis. Generalized estimating equation models were used to test for the statistical significance of the trends in the changes of physical activity over time. We used the SAS statistical package (version 8.2; SAS Institute, Cary, NC) for all analyses.
结果。
与较低的男性和女性相比基线体育活动,这些吸烟者更积极的可能性较小,少喝咖啡但更多的酒精,精简(表)。在女性,他们也更容易被过去的吸烟者。总身体活动呈正相关与中度和剧烈的运动。斯皮尔曼相关系数与身体活动总额0.72/0.67(男人/女人)剧烈活动和0.52/0.76温和的活动;积极和适度的活动之间的联系,然而,是弱(r=−0.03/0.17)。
我们发现了一个共有252名男性和135名女性PD在后续的新事件的情况下。PD的平均年龄当第一个症状都注意到男性为69.5±8.5年,女性为64.7±6.1岁。对于男人来说,整体体育活动与PD风险负相关(见表上e 1首页网站www.首页neurology.org)。与男性相比在最低者,排位最高的PD的风险降低了30% (RR = 0.7;95%可信区间0.5到1.1;p值,测试趋势= 0.007)。进一步分析表明,更大的积极活动,但不是温和的活动,与男性PD的风险降低;极端的昆泰的多元RR比较男人有力的活动是0.5(95%可信区间0.3到0.9;p值,测试趋势= 0.004)。体育活动仍然是逆相关滞后PD风险分析:除第一个10年的随访后,极端之间的RRs类别分别为0.5 (95% CI 0.2 - 1.1;p值,测试总身体活动趋势= 0.02)和0.4(95%可信区间0.2到1.2;p值,测试趋势= 0.02)剧烈的活动。也获得了类似的调查结果在4 - 6和8年滞后分析。子群分析男人的年龄,吸烟,和咖啡因摄入量在地层显示无显著差异。
对于男人来说,艰苦的体力活动水平在高中,大学,年龄30到40预测PD晚年的风险(见表依照)。使用平均水平的剧烈运动对这些生命周期作为一个整体指标,男人花≥10个月/年艰苦的活动比男人花了PD的风险可降低60%≤2个月(95%可信区间0.2到0.7;p值,测试趋势= 0.005)。RRs的最小改变当我们只包括1992年到2000年的后续分析或进一步调整1986年剧烈体育活动报道(RR = 0.5;95%可信区间0.3到0.8;p值,测试趋势= 0.02)。
无论是总量还是剧烈的身体活动与PD女性风险负相关(见表e - 3)。虽然没有发现显著差异在子群分析由吸烟和咖啡因的摄入量,更大的体力活动似乎降低PD风险大于60岁的女性,但关联不显著(p值,测试趋势= 0.09)。限制分析没有激素用户并没有透露运动变量和PD风险成反比于女性。剧烈运动在年龄18 - 22是无意义的降低PD风险:与参照组(0月/年),1到3个月的RRs 1.2, 0.9 4到6个月,为0.4 7至9个月,和0.5 (95% CI 0.2 - 1.4) 10到12个月的艰苦的练习(p值,测试趋势= 0.06)。
重大体育活动随着时间的推移下降超过那些由于老化和吸烟观察与PD(男性和女性图1和图2)。男性,符合Cox比例风险分析中,一个显著的低水平的身体活动12年在诊断之前,就已经存在和持续减少后观察整个随访诊断和坚持。在女性,下降开始在大约2到4年之前诊断但减速后2年的诊断。
图1所示。帕金森病(PD)的平均身体活动情况作为noncases的百分比在不同时间点前后诊断男性,调整了年龄、年龄的平方,每个时间段和吸烟状况。每次点的样本容量范围从48到228。参考线代表个人没有PD的平均值。
讨论。
在这个大型的前瞻性研究,更大的体力活动与男性PD的风险较低。观察风险减少50%相比男人剧烈的身体活动的最高类别与最低。在女性,基本身体活动与帕金森病的风险。毫不奇怪,休闲体育活动的水平开始下降几年前诊断男性和女性。
一些流行病学研究已经检查了身体活动之间的关联、患帕金森病的风险。6 - 8在一个嵌套病例对照研究94例PD病例,适度的体力活动被发现被关联到一个无意义的风险降低PD的男人。6然而,在一个小的回顾性病例对照研究(32例),PD患者的成人身体活动并不不同于对照组的第六个十年的生活。7在另一个回顾性研究,8体育锻炼更少被年青PD的报道病例(n = 30)比控制或迟发性的情况下(n = 60)。这些以前的研究结果的不一致性的测量不准确的身体活动和潜在的回忆偏倚,除了小样本大小。这些研究使用一个结构化和验证问卷评估体力活动。潜在的回忆偏倚,在PD的情况下,可能是实质性的,因为患者通常经验认知能力下降和倾向于逐渐失去运动能力前诊断。
这些先前的调查相比,HPFS分区和NHS的大型前瞻性群组长随访期。是前瞻性收集的数据,开展滞后分析来研究临床前身体下降的潜在影响的结果。我们检查基线身体活动和幼年时期艰苦的活动在不同的男性寿命,发现类似的结果。反男性身体活动和PD风险之间的联系进一步支持我们的分析,男性体力活动与PD始终低于男性没有PD前12年的诊断。在这两个军团,详细询问参与者在不同的休闲体育活动。暴露评估之前验证和预测未来的冠心病的风险,16中风,17糖尿病,18和癌症。19、20由于勘察设计,任何接触误分类变量很可能nondifferential,因此会导致低估的逆男性身体活动和PD风险之间的联系。
两个基线和早期的接触分析显示逆活力之间的关联或剧烈运动和患帕金森病的风险和假设是一致的高水平的体育锻炼可以降低PD的风险。在PD大鼠模型,5强迫运动之前6-OHDA治疗诱导显著增加glial-derived神经营养因子对多巴胺能神经元的神经保护作用。21体育锻炼也可以促进脑源性神经营养因子的分泌和其他生长因子这反过来又可能导致中枢神经系统多巴胺神经元的生存和神经可塑性。5日22此外,运动减少多巴胺转运体和水泡单胺转运体之间的比率;降低这一比例可能会降低多巴胺能神经元神经毒素的敏感性,降低胞质多巴胺氧化。4、23最后,体育锻炼可能激活多巴胺能系统和增加纹状体的多巴胺可用性。24日,25任何这些或其他机制可能负责强迫运动的有利影响动物实验;然而,这些短期的相关性动物发现可能的神经保护效应的休闲体育锻炼在人类PD发病机理仍有待建立。
临床前下降的身体活动反映了疾病和识别physiopathologic阴险的本质变化,可能会限制病人的能力忍受剧烈的运动。增强的疲劳是常见PD患者甚至是疾病的表现症状之一。疲劳在帕金森病可能与广义线粒体功能异常有关。26另外,疲劳可能反映了底层的多巴胺能神经元在中枢神经系统的逐步丧失,27发展几年前疾病诊断。临床的观察变化的身体活动补充我们之前发现PD患者倾向于减肥前2到4年疾病诊断尽管同时增加能量摄入。28减肥的明显的矛盾是否在PD患者相关症状29日或者意味着一个潜在的能量代谢的效率低下30.值得进一步调查。
一些局限性应该考虑在解释结果。对于PD的诊断,我们必须依靠病人的神经学家的判断。由于缺乏独立的病理证实,某些情况下可能被误诊。然而,正如我们已经讨论了在我们以前的出版物,31日这个来源的潜在偏见可能会小。也有可能,一些参与者与PD从未报道疾病问卷。然而,这种潜在的漏报会导致身体活动和PD伪逆关系只有在很大程度上局限于个人越活跃,这似乎不太可能。锻炼个人可能更健康意识和更可能有常规的检查。如果是这样的话,身体活动和PD风险之间的逆男性实际上可能被低估了。早期的力量型运动信息是回顾性收集,因此记忆丧失和回忆偏倚。然而,1992年至2000年后续的分析,其中包括只有病例发病早期评估后的体育活动,生成几乎相同的结果作为1986年至2000年随访表明,回忆偏倚是最小的。帕金森病的特点是进步的多巴胺能神经元的损失,可能有很长的潜伏期。虽然从滞后分析和结果分析幼年时期体育活动反对反向因果关系的可能性,我们不能排除这种可能性,个人倾向于PD的发展已经倾向于在成年早期避免剧烈的体育活动。我们组的参与者并非随机样本的美国男性和女性。 Therefore, the levels of physical activity in these cohorts may not be representative of the general US population.
对于女性来说,体育活动并不是与PD风险显著增加或减少。然而,PD的风险大幅降低女性的报道在成年早期剧烈运动。缺乏统计学意义的女性可能是由于这样的事实,分析是基于相对较小数量的情况下,只有男人的一半,因此更受随机变化的影响。统计力量进一步减少的低强度体育锻炼的女性。然而,风险因素的性别差异PD曾被报导过13日,32岁的33可能反映了一些这种疾病的发病机理仍然未知的方面。还需要进一步的大型前瞻性调查来复制这些发现和探索,更好地理解这个逆协会的意思和观察到的性别差异。
承认
作者感谢Walter Willett博士有用的评论;卫生专业人员随访研究的参与者和护士健康研究的奉献和致力于研究;和阿尔•翅膀,Karen Corsano劳拉·桑普森加里追逐,芭芭拉•伊根米拉考夫曼贝琪Frost-Hawes,和斯泰西DeCaro技术的帮助。
