文摘
查莫罗人遭受两个神经综合症称为ALS和parkinsonism-dementia关岛的复杂(PDC)。我们报告死亡率数据在1991年到1995年这些综合症,每隔5年进行比较与那些可以追溯到1951年。与预测疾病消失,症状仍然盛行。然而,发病的年龄和死亡年龄增加了对于这两个症状,建议推迟转移环境因素导致疾病。我们也报告临床、家族、neuropathologic,免疫组织化学结果一系列连续解剖Guamanian查莫罗人案件。12例诊断为PDC,当地称为“bodig”和三个肌萎缩性侧索硬化症,当地人称为“lytico。”All but three of these fifteen patients had a pronounced family history of similar illness. Eight of twelve bodig patients had siblings who were also affected with bodig; two of three lytico cases had siblings afflicted with lytico. The family histories are compatible with genetic transmission of each syndrome. The neuropathology of bodig is characterized by severe and widespread neurofibrillary tangle (NFT) development. NFTs are surrounded by reactive microglia and reactive astrocytes, and complement proteins and other molecules connected with inflammation are associated with them. Similar inflammatory responses also occur in Alzheimer's disease (AD) but have been largely attributed to the presence of senile plaques. These data indicate that tangles, as well as plaques, generate inflammatory reactions and that such reactions may exacerbate the fundamental pathology in bodig as well as in AD.
二战后,美国医生开始调查的患病率在Guamanian查莫罗人麻痹运动综合症的人他们诊断ALS。1刚2在关岛海军服役期,回顾15000年招生平民关岛纪念医院和13000年招生军事海军医院。他确定了48例麻痹性在本地查莫罗人,但没有一个在美国人员或菲律宾移民。1954年,穆德et al。3证实,麻痹综合症就像典型的肌萎缩性侧索硬化症;他们还发现了Guamanian查莫罗语人口22例帕金森症。穆德postencephalitic等人认为,帕金森症,他们认为日本脑炎流行的疾病。在关岛的人们中,运动神经元疾病被称为“lytico”,简称paralitico,西班牙的“麻痹和帕金森疾病被称为“bodig。”In 1961, Hirano et al.4、5这两个条件有关。他们指出,那些帕金森综合征,称为parkinsonism-dementia关岛的复杂(PDC),有广泛Alzheimer-type神经原纤维缠结(非功能性测试)和这样的缠结也在场,虽然从一个较小的程度上,在患有肌萎缩性侧索硬化症。他们得出的结论是,不同的和独特的运动神经元和帕金森综合症“单一疾病的变异过程在一个相当广泛的临床表现。”5
尽管广泛研究40年来,没有一个基本问题的起源和关岛的疾病的发病机制复杂的回答。现在仍不清楚不同的症状是由于一个或两个疾病。没有公认的预防或治疗方法。一些调查人员提出,毒素,6病毒,7和矿物质失衡8有责任,但是这些理论缺乏实验支持。基因理论的因果关系被打了折扣,因为简单的孟德尔遗传模式并没有观察到。9调查人员在1985年10和1993年11报道说,这种疾病是消亡,但新病例继续出现。
我们目前时期的死亡率数据1991 - 1995相比,可以追溯到1951年之前的5年的数据间隔综合征时首先描述。与流行病学的预测相比,死亡率仍然很高。
我们也提供关于一系列连续尸检的临床和neuropathologic发现可用的查莫罗人情况下我们在过去5年时间间隔。他们包括12与lytico bodig和三个患者。的数据揭示了一个惊人的家族存在与基因遗传一致。
死亡率数据。死亡证书注册办公室至关重要的统计数据,在关岛的政府部门的公共卫生和社会服务,1991年到1995年期间,综述了先前所描述的方法和与八之前5年相比间隔。12
临床历史。15个lytico和bodig病例的临床表现和四查莫罗人控制包含在总结了解剖系列表1。11个病人患有bodig孤独,和一个从bodig阿尔茨海默病(AD) (B1-12)。仅3例有lytico (L1-3)。四个病人死了没有神经系统疾病史(C1-4)。
诊断bodig或在所有15例及其lytico 32影响兄弟姐妹是由至少两个神经病学家。在1982年之前,他们的身份是在关岛国立卫生研究院研究中心,1983年之后的我们在密克罗尼西亚健康研究(JCS)。虽然临床情况下和兄弟姐妹是彻底的和当前的数据,医疗信息的父母和在前几代远亲不太可靠。
表1记录每个案例是否可靠的家庭历史可以追溯到bodig或lytico。“是的”显示如果至少一个其他直系家庭成员(即。父母或兄弟姐妹)绝对是影响与综合症。十二15家庭(80%)有这样的历史。
表1显示的总数为每个家庭真正的兄弟姐妹,和真正的兄弟姐妹,包括病人,他经历了bodig或lytico。八12 bodig病例与bodig有兄弟姐妹。四个案例与lytico还有其他兄弟姐妹。两个三个lytico例lytico兄弟姐妹,但是他们的兄弟姐妹都有bodig。
四个控制情况下所有的突然去世。C1死于心脏崩溃,C2,一个已知的高血压。C3自杀了。C4, 99岁,在睡眠中去世了。C3是唯一的控制与病理结果bodig(见结果),和一个哥哥受bodig,他也是唯一控制一级受影响的家庭成员。
实验方法。大脑从19例通过验尸关岛纪念医院的服务。死亡和尸检之间的时间间隔是一般长,不同的4小时至5天。有些标本在多聚甲醛固定3到4天,然后转向缓冲15%蔗糖维护解决方案,而其他人则长期浸泡在福尔马林溶液。的敏感性和特异性抗体用于这个调查并没有因为这些差异而改变组织固定。
小块组织的解剖和放置至少2天前在15%蔗糖的缓冲溶液提供cryoprotection切片。的部分大约30µm厚度减少冷冻切片机,结构或免疫组织化学染色如前所述。13、14
免疫组织化学,部分治疗30分钟0.3% H2O2解决方案0.01磷酸缓冲盐,pH值7.4,包含0.3% Triton x - 100 (BDH Inc .)、多伦多,安大略省,加拿大),培养72小时在4°C主要抗体,生物素化的处理二次抗体在室温下2小时,其次是孵化在avidin-biotinylated辣根过氧化物酶复合物(ABC精英,向量实验室)在室温下1小时。过氧化物酶标记被短暂潜伏期3 0.01%,可视化3-diaminobenzidine(轻拍,σ),0.6%硫酸镍铵、咪唑0.05米,和0.00015%的H2O2在0.05 M Tris-HCl缓冲区,pH值7.6。当一个深蓝色颜色开发,部分被清洗,安装在载玻片和盖玻片Entellan(默克,怀特豪斯站,新泽西)。主要的抗体,以及他们的来源,稀释,并给出结构确认,表2。
部分从适当的每种情况下都沾染了甲酚紫、油红O或Bielschowsky银的方法。甲苯基紫染色神经元损失估计。神经原纤维缠结发展估计Bielschowsky的银染色以及Alz-50和泛素做免疫组织化学染色。Alz-50确定细胞内缠结,而泛素做确定细胞内和细胞外的缠结,从而允许分化。老年斑是被Bielschowsky银染色,以及抗体β-amyloid蛋白质,C4d C3d,淀粉样蛋白P (表2)。变性在电动机大片是由CR3/43 HLA-DR表达的免疫组织化学染色,油红O染色。Lipid-laden小胶质细胞/巨噬细胞可见这些技术,特别是油红O,将樱桃红色当暴露于髓磷脂分解产物。16海马体,包括内嗅皮层和颞皮层研究作为痴呆的相关领域,黑质(SN)锥体外系症状,和锥体束上运动神经参与。下运动神经元相关的脊髓L1和L2只能为例(表3)。
结果。表3记录比较neuropathologic发现所示的临床资料表1。神经元损失的程度,细胞内和细胞外的非功能性测试发展,老人斑的形成,和纤维束退化进行了半定量的条件已知的大脑区域在bodig,严重影响lytico或广告。这些区域的海马和皮层痴呆症状的bodig和广告,bodig的锥体外系症状的黑质和锥体束运动参与lytico。
一般来说,神经元丢失、细胞内非功能性测试的发展(iNFTs)和细胞外的非功能性测试(eNFTs)和lipid-laden巨噬细胞平行的出现痴呆的记录临床症状,帕金森症,电动机的弱点。不纠结B1已经开发中比预期从病史。案例B3运动迹象,但这些都被归咎于他的糖尿病神经病变后突变分析。没有neuropathologic电动机呼吸道参与在场的证据。B7,去世,享年85岁,有许多在海马和皮层老年斑,满足NINCDS标准广告。17混乱发展在大脑皮层和海马超越极限通常出现在广告。此外,细胞损失和混乱发展的基底节和丘脑,bodig但不是广告的特点。我们得出结论,这种情况下是bodig,复杂的后期的广告。B8显示终端肌肉萎缩的迹象,但没有明确的证据表明锥体束的参与。脊髓是不可用的。
例L1和L2显示大量HLA-DR和doil红色巨噬细胞在锥体束的好心人。可以观察到这些大脑脚水平。这两种情况下的脊髓也可用。类似的巨噬细胞出现在前部和侧面下行L2但不是L1的锥体束,在疾病的持续时间已经23年。前角细胞有明显的损失由甲苯基L1和L2的紫色染色。这些情况也显示,海马体适度数量的非功能性测试。L3提出了一个不同的画面。没有出现在任何大脑结构,非功能性测试,没有锥体束介入的迹象。脊髓和髓质检查由彼得·兰托斯博士(个人沟通),发现广泛的前角细胞变性的特点降低运动神经元参与但没有上运动神经元损害的证据。
的情况下没有神经系统的历史,C1显示几个分散的非功能性测试,与正常的白种人的年龄,而C2显示没有证据的非功能性测试。C3显示适度的细胞损失和许多iNFTs,以及一些eNFTs CA-1和海马体的菌丝层。海马CA-4没有涉及。C3自杀了,他有一个兄弟和bodig,非功能性测试的基础上发展,会被归类为一个明确的早期bodig的情况。我们得出这样的结论:抑郁症的症状在C3掩蔽患痴呆症,这是,事实上,早期bodig的一个案例。
C4在睡梦中去世,享年99岁。许多老年斑出现在海马体和大脑皮层,NINCDS标准匹配的广告。17没有大量的非功能性测试的第二和第三层皮层,也在黑质。海马体是一致的非功能性测试的严重程度和分布与早期的广告。我们认为这个老人查莫罗人已经开发出一种温和但临床上未被发现的情况下广告。
图1显示的例子主要neuropathologic发现区分各种症状。图1(模拟)对比非功能性测试定位的颞皮层B4,严重bodig,与B7,广告bodig情况复杂。例B4 (图1 A, B)显示了许多非功能性测试的第二,第三层分布特征。例B7 (图1 C, D)显示更多的缠结层V和众多的老年斑。
图1所示。疣状揭示对比bodig lytico, Alzheimer-type病理学。(模拟)B4的occipitotemporal皮层组织化学染色严重bodig案例(a, B)与B7相比,bodig案件复杂化广告(C, D)。a, C,疣状与anti-ubiquitin做神经原纤维缠结揭示(非功能性测试)。B, D,疣状anti-β-amyloid蛋白质R17揭示老年斑和tangle-associated淀粉样沉积(TAADs)。注意在B4的存在大量的非功能性测试,尤其是在supragranular第二和第三层,而B,沾染了R17附近的一个部分,演示了只有分散TAADs。注意,在比B4 C B7显示更少的非功能性测试,与一个更大的比例出现在染色后的infragranular层诉forβ-amyloid蛋白质(D)、B7显示许多老年斑广告的特点。箭头指向的例子。(E) Bielschowsky染色的海马体在CA-1 B12显示许多非功能性测试。(F) Bielschowsky染色的海马体,以防B7显示CA-1同类非功能性测试以及许多老年斑在齿状回分子层(箭头)。(G H)比较Alz-50疣状的黑质致密部bodig (B4)和lytico (L2)。 (G) B4 shows many NFTs and abnormal neurites in melanized neurons. (H) L2 shows no Alz-50 positive staining. (I, J) Comparison of HLA-DR (CR3/43) immunostaining of the pyramidal tract section of the cerebral peduncle in bodig (B10) and lytico (L2). (I) B10 shows inactive microglia. (J) The comparable region in L2 is filled with lipid laden microglia/macrophages. Bars in A, E and J = 200 µm; A-D, E and F, and G-J are at the same magnifications.
图1 (E, F)从B12和B7海马的比较结果。B12演示了许多非功能性测试,而案例B7显示类似数量的非功能性测试除了许多老年斑。
图1 (G, H)显示Alz-50染色的黑质L2 B4与案件。B4显示许多Alz-50阳性神经元及其流程,bodig的特征。例L2的黑质正常,表明没有锥体束外的参与。
图1 (I, J)显示的锥体束部分大脑脚以防B10而L2。案例的大脑脚B10显示没有异常,而L2充满lipid-laden, HLA-DR-positive巨噬细胞,表明呼吸道的髓鞘脱失。
B4是最先进的案件的bodig系列。在海马锥体神经元CA-1地区已经完全被鬼缠结所取代。菌丝层退化一样严重。没有证据表明成功的鬼魂纠缠吞噬作用,表明不溶性的碎片。来确定二次炎性变化发生在附近的碎片,我们使用的抗体通过免疫组织化学方法旨在揭示这种变化。所示的结果图2。eNFTs包围活性小胶质细胞(图2一个)和反应性星形胶质细胞(图2 b)。eNFTs污点的补体经典的组件。激活补体级联的炎症反应的证据。C4d和C3d碎片,形成共价键与组织目标,而C5b-9,称为膜攻击复杂,插入可行的细胞膜,冒着旁观者的裂解宿主细胞。18染色的eNFTs C4d (图2 c)和C3d (图2 d)显示,随着染色受损C5b-9和错综复杂的神经元(神经突图2 e)。
图2。炎症反应与非功能性测试。(一)免疫染色HLA-DR (CR3/43)揭示了许多活性附近的小神经胶质细胞外非功能性测试(eNFTs)。(B)疣状胶质原纤维相关蛋白揭示eNFTs附近许多反应性星形胶质细胞。(C)为C4d eNFTs是积极的。(D) eNFTs也C3d阳性。(E)细胞内非功能性测试和神经纤维网线程复杂C5b-9膜攻击来说是积极的。(F) eNFTs阳性淀粉样蛋白p . Bar = 50µm B和适用于A和B;酒吧里E = 100µm;酒吧在200 F =µm和适用于C, D, F。
补充可以由大量分子体外激活,其中一个是淀粉样蛋白P。18淀粉样蛋白P,这是与eNFTs密切相关19(图2 f),因此在bodig组织激活补体的可能人选之一。
表4显示了lytico死亡率数据,bodig lytico-bodig 5年时间从1951年到1955年,1991年至1995年。我们解剖系列是在过去的5年时间间隔进行的。比较与以前公布的1951 - 1990年期间的数据,12bodig ALS, lytico显示为帕金森病+ PDC和lytico-bodig ALS / PDC。
表4人的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(lytico)帕金森病+ parkinsonism-dementia复杂(bodig)上列出他们的死亡证明,以及从这些综合征死亡总和,占所有查莫罗人死亡在关岛从1951 - 1995年的5年时间间隔
下降在过去的五年里,PD死亡证书从27到十六岁,伴随着提高PDC死亡证书从三十到48,可能反映了熟悉bodig作为nosologic实体在当代Guamanian医生。然而,直到可以开发统一的诊断标准,一些不确定性将会持续对死亡证明诊断的准确性。
尽管不确定性,总死亡人数报道来自lytico和bodig没有明显变化从1956年到1960年到现在。死于lytico (ALS)下降,而归因于bodig (PD + PDC)并结合lytico和bodig (ALS / PDC)增加了。
然而,死亡人数从这些实体所有查莫罗人死亡在关岛的比例显著降低在最近两个5年时间与前六5年时间。继续观察,更准确的确定,需要确认这些趋势和确定长期变化是否真正发生。
讨论。当前死亡率统计所示表4还没有,证实了预测lytico和bodig消失了。10、11以往的调查这些预测的基础上,确定和不同年龄组发病率明显下降每100000人口在关岛。确定可能没有完成,然而,人口增长的发病率是基于高估了。20.华林,20.研究疾病的疾病模式的1950年到1989年,总结说,“这项研究提供了令人信服的证据表明,ALS和PDC没有消失在关岛和1980 - 1989年期间利率都高于之前报道。”He found that during the four decades of his survey, the median age of lytico onset had increased by 16 years, and the median age of bodig onset by thirteen. The ages of onset of our cases(表1)在相同范围内的华林报告的1980到1989年期间。发病年龄的变化会导致一个不同年龄组发病率和死亡率明显下降。这可以解释,至少部分的数据表4表明减少死于lytico和bodig所有查莫罗人死亡的比例在过去十年中在关岛。
突出的原因发病的年龄变化是不确定的,但对于理解发病机理至关重要。它必须与一个改变环境或生活方式因素。在关岛,最明显的改变是查莫罗人饮食,它改变了从当地自给作物进口加工食品在过去的30年。这种西方饮食可能是有益的,推迟lytico的发作和bodig。
两个系列观测是至关重要的。第一个是我们的基本neuropathologic发现比得上那些最初由Hirano报道等。4、5因此综合症一样即使发病的年龄,甚至流行,已经发生了变化。第二,有一个家族发生。十二的15例来自家庭的历史与bodig多个一级亲属,lytico,或两者兼而有之,10个有相同的兄弟姐妹父母也受到了影响。
12系列bodig情况下,33 73真正的兄弟姐妹(即。,45%) have so far been diagnosed with bodig, close to the 50% occurrence expected for autosomal dominant inheritance. In two of the 12 bodig cases, we were unable to establish other first-degree family members with bodig, as would be expected in an autosomal dominant disease. B8 had no true siblings, and the medical condition of her parents was not certain. The family of B12 was unwilling to provide information about themselves.
lytico单独考虑时,只有13 52真正的兄弟姐妹(25%)受这综合症,远低于预期的比率为常染色体显性遗传。已发现多个lytico病例和bodig只出现在纯查莫罗人家庭和后代的查莫罗语之间的结合,另一个种族的父母。B3和L1,例如,查莫罗人母亲和菲律宾之间婚姻的后代的父亲。因此,隐性遗传似乎是排除lytico和bodig。lytico未能达到预期的比率可以解释为显性遗传变量显性基因的外显率。发病年龄的变化可能反映了饮食影响渗透。
尽管bodig和lytico截然不同的症状,假设在1961年提出。4、5他们是不同的单一疾病的临床表现已被广泛接受。他们经常出现在同一家族的兄弟姐妹作为单独的疾病(例如,in five of 15 families in this series), and they occur together in about 5% of cases as indicated in表4。然而,当lytico和bodig组合和分析作为一个单一的疾病,家族模式不符合经典的孟德尔遗传。结论是认为环境因素,再加上一些基础广泛的代谢脆弱性,必须主要负责这(单一)的疾病。10日,21日,22另外,Bailey-Wilson et al。23建议two-allele添加剂主要关注点,加上一个身份不明的环境暴露。
模型我们赞成占许多复杂和令人费解的谱系是独立bodig基因和lytico之一,经常一起出现由于相对较小的影响和相关的家庭。
二基因模型意味着独立的两个障碍,神经病理学与重叠时都出现在同一个人。系列清楚地表明bodig可以发生在缺乏ALS的病理学。本研究的三个lytico案例不足以确定lytico病理可以发生在缺乏bodig病理学。文学在这一点上是有争议的。例如,Hirano et al .,4、5Rogers-Johnson et al .,24和霍夫et al。25确定非功能性测试在所有lytico情况下,但是他们没有比较的频率或强度的缠结在无症状,无功用,non-PDC查莫罗语。Oyanagi et al。26解决这个问题通过比较27功能的神经病理学,non-PDC Guamanian科目10 Guamanian ALS情况下,28 PDC病人,和五个结合PDC-ALS疾病。他们发现许多非功能性测试的额叶和颞皮层PDC和PDC-ALS病例,但在ALS和功能相对较少,non-PDC病人。他们得出结论Guamanian ALS的非功能性测试用例仅仅是一个背景特性广泛分散的查莫罗语人口和神经元变性的机制lytico bodig不同。安德森et al。27和陈28还指出分散非功能性测试的研究Guamanian查莫罗人去世没有已知的神经系统疾病。很难知道是否非功能性测试lytico患者和无症状的人代表一个背景的现象或表明潜在的疾病。同样的困境存在于白种人,小陶蛋白缠结则是观察到的数量很大一部分老年人正常的人。29日
在L1和L2 lytico家庭历史,少量的缠结在海马体和大脑皮层,但在L3没有见过。以防L3没有其他神经退化的家族史,经典的ALS的可能性不能排除。
家庭发生bodig一直被认为是一个突出的特点和lytico。1954年,莫特和当9描述一个Umatac家庭麻痹患者连续在四代。1969年,柏拉图et al。21跟踪所有但是Umatac lytico-bodig病例通过六代四个村成立家庭。B4的那些Umatac家庭。然后,在1986年,柏拉图et al。22报道,一个25年的病例对照前瞻性家庭研究的结果覆盖1958和1983年之间。研究了七十七例ALS, 42 PDC情况下,和相当数量的控制,包括配偶和直系亲属在两组。尽管找到一个显著增加患ALS和PDC亲戚的风险与控制相比,他们打折遗传原因是因为不同年龄组发病率和减少失败的垂直传染给孩子。他们得出的结论是,这种疾病必须强烈的外生因素的结果,尤其是膳食钙。回想起来,正如前面所讨论的那样,发病年龄的变化,研究期间发生的,可能是一个主要的混杂因素这些结果,从而掩盖了一个更清晰的遗传关系。
一些30、31日有引用的罕见病例的报道lytico和bodig菲律宾移民到关岛,额外的证据与遗传的因果关系理论和岛上的不良环境暴露。然而,尸检结果显示,大多数的这些病例是与经典ALS和PD兼容。这些报告从1980年代初并没有支持的后续观测尽管菲律宾人非常大的移民和其他民族的人到关岛。在此期间,已经有报道的病例显示广泛的神经纤维变性,可比bodig, non-Chamorros中从来没有居住在关岛。32、33岁的34
Guamanian综合症也被报道发生在日本纪伊半岛的土著居民35、36新几内亚西部和南部低地。37这使得调查人员寻找一个共同的环境因素这三个孤立和广泛分离的地理焦点西太平洋。一个建议是,摄入的毒素从种子的假sago棕榈,铁树circinalis,是负责任的。6然而,努力与cycasan繁殖疾病,β-methylamino-2-aminopropanoic酸(BMAA),和其他产品的种子,但均没有成功。38另一个建议是钙和镁缺乏的环境所有的三个区域,而这饮食缺乏导致脑组织lytico-bodig铝的积累。39研究钙代谢和血清中重金属的浓度,尿液,指甲,头发在关岛的查莫罗语40不证实这个假说。此外,没有绝对的保证,这些都是相同的症状。
总之,bodig lytico是持久的症状在关岛,传染性和毒性理论支持的因果关系还没有仔细调查。这些正在进行的调查,然而,强调卓越的家庭模式,描述bodig和lytico。一个常染色体显性遗传是bodig表示。lytico这样的继承也是可能的,尽管外显率必须广泛不同年龄的因素占发病在已知的情况下,未能达到预期的孟德尔整体统计。bodig和lytico可以是一个单基因,并有很强的修改影响因素的模式表达式。
到目前为止,还没有可信的想法存在为什么非功能性测试发展的疾病中出现。因此,确定由基因决定的驱动力,似乎存在bodig也许有助于解开这个谜,不仅对bodig,但对于非功能性测试积累的其他疾病。广告尤其如此,非功能性测试和斑块之间的关系从未被理解。τ的异常形式在广告和bodig无法辨认,41表明机制可能涉及密切相关。
努力寻找bodig遗传相关和lytico迄今为止都失败了。因此,似乎没有SOD-1异常基因,42与家族性肌萎缩性侧索硬化症;ApoE4的43、44和应用45和广告有关的基因;CYP2D6或认为是帕金森病的一个危险因素。44然而,基因联系更容易被发现通过限制片段长度多态DNA的研究。
在广告中,病变与小胶质细胞产生反应,反应性星形胶质细胞,许多蛋白质与炎性病变有关。18这些包括,在众多国家中,补充蛋白质,补充抑制剂,急性期反应物,蛋白酶和蛋白酶抑制剂。这种炎症过程的二次效应被认为是目前大幅贡献认知能力下降的神经损伤。多个流行病学研究已经证实的流行广告降低人群服用抗炎药物。46虽然炎症过程被认为是主要发生在应对老年斑,发生在协会的eNFTs bodig说明不仅eNFTs重要性的广告,但也可能对bodig抗炎药可能会提供一些保护。
确认
这项研究是由加拿大的帕金森基金会支持,加拿大的MRC,公元杰克布朗和家人研究基金,从个人不列颠哥伦比亚人捐款,关岛立法机关。我们感谢Drs。答:洛泽尔和a . Espinola促进死亡的脑组织的可用性,和Drs。r . Kascak、p·戴维斯和t . Ishii抗体的礼物。
脚注
1996年11月26日收到。接受的最终形式2月3日,1997年。
