文摘
我们评估的有效性和评分者间信度神经学家,使用四个不同的以前公布的进行性核上的麻痹的临床诊断标准(PSP),也称为Steele-Richardson-Olszewski综合症,额定105 autopsy-proven PSP (n = 24)的情况下,路易身体疾病(n = 29), corticobasal神经节变性(n = 10), postencephalitic震颤麻痹(n = 7),多系统萎缩(n = 16),选择病(n = 7),和其他帕金森或痴呆疾病(n = 12)。情况下以随机的顺序呈现六个神经病学家。从每个病人的第一个和最后一个信息访问医疗中心提供的情况提出了评定等级的顺序,并评定等级的诊断与neuropathologic每个案例的诊断。评分者间信协议PSP不同的诊断从实质到近乎完美,但没有一个标准的高灵敏度和高的预测价值。因为这些限制,我们使用逻辑回归分析确定变量的最佳预测诊断的数据集。这种分析确定垂直核上的麻痹与目光向下异常和姿势不稳定原因不明的瀑布的最佳特性预测诊断。从回归分析的结果和排他的特性,我们提出最佳的PSP的临床诊断标准。
首页神经学1996;46:922 - 930。
TX. -
1964年,斯蒂尔,理查森和Olszewski描述进行性核上的麻痹(PSP),脑神经性障碍的特点是姿势不稳定,帕金森症,垂直核上的麻痹,球麻痹,轻微的痴呆。[1,2]然而,第一临床报告PSP(3、4)(也称为Steele-Richardson-Olszewski综合症)于1904年出版,很快就被其他人紧随其后。[5 - 7]当完全表达,PSP通常是可靠的临床症状和体征进行正确的诊断,但红衣主教的迹象,如眼肌麻痹,可能缺席,或唯一症状可能是痴呆或失去活动能力。(7 - 13)Neuropathologic考试仍然是诊断的“金标准”的PSP。可以错误地应用于临床诊断病理确定扩散路易身体疾病,corticobasal神经节变性(CBGD),脑血管疾病,病,或皮层下神经胶质过多症。(14到20)相反,神经病理证实PSP可能是临床上误认为是特发性帕金森病(PD), pallidonigroluysial萎缩,脑血管病、阿尔茨海默病(AD),或CBGD。(20-26)
在试图改善其临床识别的准确性,研究者已经提出了许多PSP的诊断标准,(新)其中大部分有强制性的要求,29-32(27日)尽管特性、强制性和nonmandatory有所不同。目前的研究集中在四个不同的信度和效度的临床标准,以及评级机构的临床判断,PSP的诊断。我们的目标是识别标准,提供高灵敏度和高阳性预测值为PSP在早期的诊断,病人可以招募临床研究。
方法
样本和数据收集
从研究和临床病例选择文件的七个医学中心神经病理学家他们用于诊断最近出版的国家神经疾病和中风研究所neuropathologic PSP和相关障碍的诊断标准,[20]这是大量的可靠性,[33]和小坂提出的neuropathologic标准对路易的身体疾病。[34]有neuropathologic诊断的105例PSP (n = 24),路易身体疾病(n = 29,包括15例PD和14例弥漫性路易身体疾病),CBGD (n = 10),多系统萎缩(n = 16), postencephalitic震颤麻痹(PEP) (n = 7),选择病(n = 7),克雅二氏症(n = 4),广告与锥体束外的特性(n = 4), multiinfarct疾病和帕金森症(n = 3),和惠普尔氏病(n = 1)。这些疾病是由于困难经常在他们的临床分化。所有病例符合纳入标准的研究(即。,neuropathologic diagnosis with at least a 75% certainty, complete neurologic examinations on the first and last clinical visits, data missing for only two of the major features of the four criteria, and a neuroocular motor examination).
人口特征的病人所示表1。多系统萎缩患者,路易的身体疾病(特别是,PD)和PEP明显早期发病的年龄,和最后两个障碍患者也幸存下来的时间大大超过其他疾病患者(p小于0.005)。
案例记录是由我们八个人在标准化形式抽象(初速司令部,r。上午,,kj,清醒,I.L.,and C.M.), who followed strict instructions, such as to record as missing any features that were not explicitly described in the records and to record clinical descriptions uniformly, according to specific definitions provided. Cases were summarized by two of us (I.L. and L.D.) and included demographic data, age at onset of symptoms, disease progression, medications, family history of neurodegenerative disorders, associated disorders, risk factors, results of physical and neurologic examinations, and results of clinical laboratory studies. The clinical vignettes were presented in random order to six raters (three senior neurologists, who are movement disorder experts, and three junior neurologists) who were unfamiliar with the cases and the design of the study. Information from the patient's first and last visits to the medical center providing the case was presented sequentially to the same neurologist. The clinical vignette for the last visit included all the clinical, laboratory, and neuroimaging information available between the first and last visits. After reviewing the information from the first visit, the raters completed a standardized form and formulated a diagnosis first from their clinical judgement alone and then from the four different sets of criteria for the clinical diagnosis of PSP (see Diagnostic criteria). For the first visit, the laboratory and neuroimaging data were not used for making the diagnosis. The same procedure was followed for the last visit, except that the available laboratory and neuroimaging data were also considered.
诊断标准。
临床诊断标准的四套PSP,而有不同的要求表2李提出的,是那些[27](1)标准,Golbe和戴维斯[30](2)标准,俄式薄煎饼等。[28](标准3和4)。标准1需要的存在垂直核上的麻痹与目光向下异常中年个人没有神经疾病的家族历史,至少有两个五PSP的其他功能特征。标准2指定,此外,动作迟缓的存在和功能,排除多系统萎缩。[35]标准3和4产量诊断为“可能“PSP(标准3)或“可能”PSP(4)标准,根据特性存在的数量。标准3有九个功能,所有这些都必须满足,而在标准4中,至少有七九个功能必须存在。的病例诊断标准3 (PSP)可能重叠与诊断标准4 (PSP)。
总的来说,六个评级机构630观察了105例(105例次6评级机构)。数据缺失的不到10%的功能在每个标准,除了两个特性。其中一个是贫穷或没有响应左旋多巴治疗,2中指定的标准,3和4,失踪318年观测数据(53例乘以6评级机构)。另一个是颈部姿势的扩展,2中指定的标准,数据在72年失踪观察(12例次6评级机构)。
统计分析。
临床诊断标准的准确性的PSP测试信度和效度的各种措施。
可靠性的措施
可靠性是衡量广义kappa统计。像一个相关系数,kappa变化从- 1.0(完整分歧)0(机会协议)+ 1.0(完美的协议)。协议指定强度差(kappa小于0),轻微(k = 0到0.20),公平(k = 0.21 - 0.4),中等(k = 0.41 - 0.60),大(k = 0.61 - 0.80),和近乎完美的完美(k = 0.81 - 1.0),正如前面建议。[36]kappa统计作为一个结果测量的协议,因为它考虑了机会,因此,明显优于percentage-of-agreement措施。
有效性的措施。
评级机构的诊断与neuropathologic诊断的敏感性,特异性,阳性和阴性预测值(见表6定义)。样本的低频PSP是故意选择镜像密切神经学家在现实生活中体验。特异性可能虚高二级的高频non-PSP病例。因此,灵敏度和阳性预测值被选为结果的措施,因为他们可以更忠实地表明PSP的诊断标准的有效性。其他措施的结果所示,这样他们可以比较准确的措施用于其他研究表3。
结果。
可靠性。
当评级机构使用的四个标准,诊断协议的PSP的力量从大量不同的近乎完美的第一次访问,实质性的最后一次访问表3。评级机构利用他们的临床判断时,PSP的诊断评分者间信度也很大表3。在可靠性标准的差异是重要的第一个和最后一个访问(p小于0.001),和标准1是最可靠的。然而,在最后的访问中,评级机构的临床判断的可靠性明显优于标准1 (p小于0.001)。
有效性
标准1。
意味着灵敏度标准1(利兹[27]第一访问)很低(53%),但改善过去访问(78%),和平均阳性预测值为每个访问都相对较低(77%和65%)表3。标准的敏感性显著增加之间的第一个和最后一个访问只有三个六评级机构(p小于0.05,McNemar检验法测试)。过去拜访,特异性显著下降的只有两个评级机构(p小于0.005,McNemar检验法测试)。第一次访问,评分者间信敏感性和特异性差异不显著,但对于最后一次访问这些差异显著(p均小于0.01,科克伦问测试)。没有明显差异的敏感性和特异性,初级和高级神经学家之间的标准。
有23个假阳性诊断第一访问CBGD 12, 6在路易身体疾病,3在多系统萎缩,1每个multiinfarct疾病和PEP。过去拜访,有61个假阳性诊断,CBGD 17个,10个每个路易身体疾病和多系统萎缩,PEP 7,各6克雅二氏症和惠普尔氏病,4 multiinfarct疾病,1选的疾病。
标准2。
第一次也是最后一次,意味着标准2 (Golbe灵敏度和戴维斯*射频30
*)很低(49%和67%),意味着每个访问大量的阳性预测值(85%和76%)表3。之间的第一个和最后一个访问,标准2的敏感性显著增加的只有两个六评级机构(p小于0.05,McNemar检验法检验),但特异性改变。评分者间信差异只在最后一次访问的敏感性严重(p小于0.001,科克伦问测试),但特异性的差异都不显著。之间的差异的敏感性和特异性初级和高级神经学家并不重要。
有12个假阳性诊断第一访问CBGD 7, 4在路易的身体疾病,1多系统萎缩。过去拜访,有30个假阳性诊断,CBGD 12, 10路易的身体疾病,5多系统萎缩,在广告和1。
标准3。
意思是敏感的标准3(俄式薄煎饼et al ., *射频28
*可能PSP),要求所有九个典型特征的PSP的存在,第一访问很低(13%),虽然有些改善,保持低过去访问(34%)。相比之下,意思是阳性预测值为每个访问(100%和85%)近乎完美表3。之间的敏感性显著不同的第一次也是最后一次的只有两个六评级机构(p小于0.05,McNemar检验法检验),但访问之间的特异性并没有改变。评分者间信的敏感性和特异性差异并不显著。
评级机构没有假阳性诊断的首次访问。过去拜访,有九个假阳性诊断,有四个在CBGD,多系统萎缩三个,两个在路易的身体疾病。
标准4。
意思是敏感的标准4(俄式薄煎饼et al .,[28]第一访问可能的PSP)很低(55%),但大大提高了访问(89%)。然而,平均阳性预测值为每个访问较低(73%和50%)表3。之间的敏感性显著增加第一个和最后一个访问(p小于0.005,McNemar检验法测试)除了六个评级机构之一。相反,在过去的访问中,所有六个评级机构的特异性是显著降低(p小于0.005,McNemar检验法测试)。评分者间信敏感性的差异不显著,但最后一只访问特异性差异显著(p小于0.03,科克伦问测试)。特异性和敏感性差异初级和高级神经学家并不重要。
共有29个假阳性诊断是第一次访问,CBGD 11, 9在多个系统萎缩,8路易的身体疾病,1克雅二氏症。过去拜访,评级机构由129假阳性诊断,这几乎是一样的数量正确的诊断。多系统萎缩有48个假阳性诊断,26日在路易身体疾病,19日在CBGD, 10在PEP, 9克雅二氏症,8日在广告,各4惠普尔氏病和挑选的疾病,和1 multiinfarct疾病。
临床判断。
当PSP的诊断是基于评级机构的临床判断,意味着第一次访问的敏感性(72%)高于任何的四个标准但平均阳性预测值很低(76%)表3。过去拜访,敏感性为80%,阳性预测值为不变。
假阳性误诊为第一个和最后一个访问的发生主要与CBGD病例,多系统萎缩,很少,路易的身体疾病。病,惠普尔氏病,克雅二氏症。假阴性误诊发生主要与路易身体疾病(特发性帕金森病第一次访问和扩散路易身体疾病的最后一次访问),multiinfarct疾病和帕金森症、多系统萎缩,与CBGD很少有广告,但没有发生。差异的敏感性和特异性诊断的临床判断PSP之间的第一个和最后一个访问并不重要。
比较的标准。
敏感性和特异性的差异的四种不同的标准,分析了评定等级的第一和最后一个访问,是重要的(所有p小于0.005,科克伦问测试)。对于每一个评定等级,标准3比另一方更敏感、更具体的标准。诊断的敏感性PSP的第一次访问时更好比当他们使用任何评级机构利用他们的临床判断的四个标准(p小于0.0001,科克伦问测试)。相反,特异性是相似或明显恶化时用他们的临床判断(p小于0.001,科克伦问测试)。之间的相关性的标准是非常重要的姓(r = 0.71 - 0.80)和访问(r = 0.54 - 0.71) (p均小于0.001,斯皮尔曼的ρ测试),表明一个强大的诊断标准之间的关系。临床判断也高度相关的标准(r = 0.47 ~ 0.57, p小于0.001,斯皮尔曼的ρ测试)。
替代标准。
因为没有现有的标准有高灵敏度和阳性预测值,我们寻找替代改善PSP的诊断标准。
最好的预测变量。
逻辑回归分析校正样本显示,对于每一个评定等级,在第一个和最后一个访问,两个最好的预测变量:垂直核上的麻痹与目光向下异常和严重的姿势不稳定原因不明的瀑布。灵敏度范围从59 68%的第一次访问,56 - 88%。阳性预测值从85%到75不等的首次访问和65年的100%。除了这两个变量,左旋多巴治疗无效的PSP是一个重要的预测一些评级机构。
测试的有效性的两个最好的预测变量的独立验证样本显示灵敏度范围从33 100%访问和阳性预测值范围从50 - 83%的第一次访问,28日至100%。因此,PSP的诊断并不像诊断标准的提高了使用只有两个最好的预测变量。
完全满足和修改标准。
标准1、2和4,而低灵敏度或包含相当数量的假阳性病例,但标准3,要求实现诊断的PSP的所有特性,有了一个完美的阳性预测值(100%)。因此,我们使用数据集测试案例是否有1和2中指定的所有特性标准将提高他们的有效性。标准1的所有特性满足时,灵敏度和阳性预测值没有改善的程度的标准3表4。虽然标准2的阳性预测值明显改善,灵敏度严重下降,,第一次访问,很多评级机构未能检测到一个PSP。
然后我们修改标准1、2和4包括强制性的垂直核上的麻痹与目光向下异常和严重的姿势不稳定原因不明,最好的预测变量逻辑回归分析确定的。包含这些强制性的特征,阳性预测值的标准4改善没有严重恶化的敏感性,但对于标准1,改善并不明显表4。标准2没有改善。
最优标准。
我们开发,并测试在整个数据集,最优的诊断标准PSP通过强制性的内含和排除标准来排除其他帕金森疾病表5。第一次访问,意味着敏感性为57%(50 - 63%),这是比任何现有的四个标准,和平均阳性预测值为85%(范围77 - 93%)。过去拜访,意味着敏感性为66%(39到79%不等),阳性预测值是类似于标准2(平均76%,范围69 - 83%)。虽然最优条件的敏感性低于获得临床判断,阳性预测值明显更好的首次访问。第一访问,因此,最优条件的敏感性和阳性预测值都优于现有的标准和评级机构对PSP的诊断的临床判断。
讨论
可靠性
四个标准测试非常可靠的诊断的PSP。也有实质性的协议时,评级机构利用自己的临床判断做出诊断。标准1最高评分者间信度在疾病的早期和晚期阶段。变化可以解释为评级机构的临床现象和诊断规则的差异解释。这是更明显的临床信息缺乏足够的细节。我们研究的结果很难与其他可靠性研究中,(41-43)因为大多数这些研究通常与正常情况下对比疾病病例。然而,评分者间信协议在我们的研究中(k = 0.65 - 0.81),一般来说,高于其他研究发现评估广泛应用研究所的神经和交际障碍和Stroke-Alzheimer和相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)标准[44]诊断的广告。大部分的研究报道适度协议区分可能或可能情况下的广告从non-AD例:(k = 0.64),[41](k = 0.36,可能;k = 0.65,可能的话),[42](k = 0.38,可能;k = 0.43,可能)。[43]在目前的研究中,协议也更高(k = 0.73)在不同情况下的non-PSP疑似病例和可能的PSP(标准3和4)。尽管如此,好的评分者间信协议并不意味着评级机构实现正确的诊断;事实上,评级机构都同意但是是错的。
有效性
四个标准测试有很低的低灵敏度(13至55%)诊断PSP的首次访问,,平均3.5年以上发生在PSP的发病症状。即便如此,正如所料,诊断的灵敏度PSP改善过去拜访,,平均而言,发生2年以上第一次访问后,它仍低78%(34)除了标准4 (89%)。我们的数据支持PSP是诊断的概念,(45-47)但到普遍接受的观点相反,PSP的诊断不是很准确。阳性预测值较低(50 - 85%)除了标准3 (85 - 100%)。因此,除非所有的典型featres PSP标准3中,PSP的误诊是高。一个标准的所有功能的存在并不一定提高诊断。当标准1在场的所有功能,敏感性仍低于标准3和阳性预测值并不高。当标准2在场的所有功能,灵敏度极低但阳性预测值明显改善。因此,标准3是最准确的四个标准,这是兼容它发达的意图:招聘研究的患者。[28]因为它的低灵敏度,然而,它的使用将严重限制病人的数量可以招募。标准2有较高的灵敏度,但阳性预测值低于标准3,可能是一个不错的妥协,因为它能够发现更多的病例,但不太准确。可用常规的神经信息,它可能很难改善诊断标准PSP的敏感性而不减少阳性预测值。例如,第一次访问,评级机构利用他们的临床判断时,灵敏度高于标准2但阳性预测值为低。
PSP在我们的样例的低频,故意选择反映了这种疾病的罕见,很难比较研究与其他研究的有效性(48岁,49)因为大多数其他研究目标疾病的高频率,人为推高特异性的诊断标准。此外,在大部分的研究中,不属预定目标的疾病例正常对照组,而不是障碍,可能很难区分临床。因为这些研究通常评估结束阶段的病例,这一结果将会谨慎地与我们的最后一次访问。研究使用NINCDS-ADRDA标准区分广告从不同类型的痴呆症(48岁,49)报道比我们更高的灵敏度(90%和92%)(34到89%),但特异性(23%和65%)比我们低得多(范围74 - 98%)。在广告研究中,[49]可能的疾病病例的阳性预测值较低(63%),但在可能的疾病病例(91%)、预期,我们发现在我们的研究中。
评级机构的高灵敏度的临床判断和相对较低的阳性预测值显示,评级机构可能是偏向做这个特殊的诊断,因为他们必须使用现有的PSP的诊断标准。另一方面,有一个广泛的评级机构的反应,他们中的一些人可能会考虑更多的功能比提供的明确的标准(例如,性脑炎或动眼神经危象)的历史。临床判断可能是明显增强,如果神经学家可能实际采访和检查病人。
误诊
误诊根据所使用的标准不同,但一般来说,PSP与CBGD困惑,多系统萎缩和扩散路易的身体疾病。事实上,所有的评级机构CBGD误诊2例,其中一个已经先前描述。[19]课程和症状类似于PSP在这些情况下,包括垂直的存在核上的麻痹与目光向下异常和姿势不稳定原因不明的瀑布。然而,这些情况不包括典型的外星人手综合症,单方面肌张力障碍,肌阵挛、失语、肢体失用症通常在CBGD发现。最后,甚至连neuropathologic分化的PSP和某些情况下CBGD是很困难的。[33]因此,它可能不是令人惊讶的,这两个障碍,在某些情况下,很难区分。
误诊发生更频繁地与标准标准4比1,因为后者包括垂直核上的麻痹和向下凝视异常作为一个强制性的特征,可以排除大多数情况下多系统萎缩,目光向下的眼肌麻痹通常是缺席的。误诊2标准的机会越来越少,具有强制性的特点重点排除多系统萎缩情况下(即。,早期或突出小脑体征和noniatrogenic神经异常)。所有这些标准需要更多的功能不包括CBGD病例和扩散路易的身体疾病。事实上,这是我们的理由发展中提出的最优标准。
提出了最优标准
提出最优标准试图从一些主要的独立的PSP有关帕金森疾病排除病例PEP(脑炎)的历史,CBGD(外星手综合症,单方面的肌张力障碍)、多系统萎缩(早期和杰出的小脑体征,noniatrogenic神经异常),扩散路易身体疾病(幻觉,早期皮质性痴呆),和multiinfarct疾病和帕金森症(局部病变神经检查或CT)。虽然我们的研究没有考虑核磁共振的贡献,身份不明的明亮物体的存在MRI不应被视为局部病变。50 *射频,51
*
提出最优标准有更好的灵敏度和阳性预测值进行这项研究。它满足了我们的主要目标为研究目的确定一个标准,没有相当的阳性预测值高灵敏度下降处于初期阶段。因为PSP患病率较低,[45]低灵敏度将很难确定病例治疗试验或流行病学研究。另一方面,在治疗试验中,获得统计上显著的结果的机会更依赖人口同质性比高度敏感的情况下检测的标准。提出最优的准确性标准远非理想,不到三分之二的PSP病例,和第一次的阳性预测值分别为85%和76%。
我们的研究表明,垂直核上的麻痹与目光向下异常和严重的姿势不稳定原因不明的下降是主要特点描述PSP,和他们的除了1和4是强制性的标准特性提高了阳性预测值明显降低灵敏度。
研究结果还表明,临床信息的能力提高诊断标准是有限的。提出了最优标准没有比“可能”地区是先前的托洛萨标准et al .,[31]只有尝试排除CBGD的情况下,多系统萎缩,multiinfarct疾病和帕金森症。
研究的局限性
本研究有一定的局限性,但他们不失效的结论。例如,解剖研究,我们的人口,可能包括非典型的病人比那些通常在医疗实践。目前,然而,解剖的研究是唯一允许确定性的诊断。在我们的研究中,大样本大小——最大的研究发表在这些类型可能会导致平均的典型案例。效度较高(100%)的前瞻性研究广告的情况下,[52]根据NINCDS-ADRDA选择标准,[44]比没有选择病例的前瞻性研究的临床诊断特发性帕金森病(76%)。53(25日)虽然在目前的研究多中心协作和回顾性收集数据需要获得所需的样本量,七个医疗中心提供病例专业评估这些类型的障碍。我们也可以认为前瞻性研究中使用这些标准将取得更好的结果。
临床小插曲可能不是相当于一个病人的临床检查,但他们被认为是完成的研究参与者,因此,可以准确地反映的困难PSP使用现有的诊断标准。此外,目前尚不清楚为什么没有明显差异的诊断PSP高级和初级神经之间的关系。一种解释可能是初级神经学家在知名机构致力于训练运动障碍的研究。另一个可能性是临床的使用片段确保所有评级机构对每个案例完全相同的信息。因此,老年人的经验可能更相关临床检查。
也可能质疑的困难PSP是次要的诊断临床能力有限,回顾性收集数据,或生物学障碍。随着疾病的进展,PSP容易识别(高灵敏度),但较难区分从其他障碍(低阳性预测值)。这一发现的含义的生物学障碍仍不清楚。临床症状的融合可能对应于病变的存在类似的地形。另外,其中一些障碍可能不同表型陈述相同的临床病理的实体。
最后,尽管数据的有效性,左旋多巴治疗失踪在许多情况下,多巴胺能治疗帕金森症状时往往不是管理缺失(例如,选择病)或不麻烦。
改善PSP诊断的准确性。
Neuropsychologic或electrooculographic测试、睡眠研究p - 300脑诱发电位,宠物研究脱氧葡萄糖的新陈代谢,和D2多巴胺受体吸收支持PSP的诊断。(54-58)不幸的是,缺乏neuropathologic确认通过这些测试不允许我们国家最终的使用将提高PSP诊断的准确性。
提出最优标准,开发的反应明显失败的现有标准排除其他疾病,并不完美,但方面的敏感性和积极的预测价值,可能是最有用的患者选择了一个均匀的PSP。提出了最优标准需要使用前瞻性研究中收集的数据进行验证。前瞻性研究也阐明某些特性的作用,如左旋多巴治疗无效,PSP的诊断和预测因素可能识别其他疾病的症状或体征。与此同时,提出了最优标准可能使我们收集一个同质的人群,可以揭示生物标记将产生早期或更精确的诊断PSP或帮助我们找到一个有效的治疗这种毁灭性的疾病。
确认
我们感谢Drs。a .李l . Golbe g .罗马K.B.纳尔逊和D.W.安德森有用建议的设计研究;m . Eaglin女士和女士d·勋伯格的支持标准化的设计形式;和女士B.J. Hessie熟练的编辑。Drs。J.J. Hauw, p .兰托斯,美国丹尼尔,D.W.迪克森和d Horoupian也提供了一些案例和neuropathologic诊断。
- 版权1996年Advanstar通信公司。
