文摘
摘要目的:steroid-sparing效应的甲氨蝶呤(MTX)患者症状广义重症肌无力(MG)。
方法:我们进行12个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的MTX 20毫克口服每周和安慰剂在50乙酰胆碱受体抗体阳性患者毫克2009年4月至2014年8月。主要结果测量是强的松dose-time曲线下面积(AUDTC)从4个月到12个。次要结果定量重症肌无力的措施包括12个月的变化分数,重症肌无力的综合得分,人工肌肉测试,重症肌无力的生活质量,重症肌无力日常生活活动。
结果:58例患者筛选和50了。MTX不会降低4 - 12月强的松AUDTC相比安慰剂(区别MTX−安慰剂:−488.0毫克,95%置信区间2443−到1467。3,p= 0.26);然而,两组的平均每日强的松的剂量减少。MTX没有改善二次措施MG相比安慰剂超过12个月。八个参与者退出过程中研究(1 MTX, 7安慰剂)。没有严重的MTX-related不良事件。最常见的不良事件是特异性的疼痛(19%)。
结论:我们没有发现steroid-sparing造福MTX治疗MG除以12个月,尽管被耐受良好。这项研究表明在MG进行临床试验的挑战,包括与招聘困难,独自参与者改善强的松,需要更好地理解为未来的临床试验结果衡量可变性。
证据的分类:本研究类我提供证据证明广义MG患者MTX并不显著降低强的松AUDTC超过12个月的治疗。
术语表
- AUC=
- 曲线下的面积;
- AUDTC=
- dose-time曲线下的面积;
- CI=
- 置信区间;
- LOCF=
- 最后观察结转;
- 毫克=
- 重症肌无力;
- MG-ADL=
- 重症肌无力的日常生活活动的规模;
- 德国小姐=
- 重症肌无力总分;
- MGFA=
- 重症肌无力的基础;
- MMT=
- 人工肌肉测试;
- MTX=
- 甲氨蝶呤;
- 评分=
- 定量重症肌无力的分数
重症肌无力(MG)是最常见的(7.8/100000)获得障碍的神经肌肉接点造成重大的发病率。1症状包括视力困难、语言、吞咽、呼吸,和力量。治疗是疾病修饰剂的支柱:糖皮质激素和免疫抑制药物单独或结合在一起。唯一的免疫抑制药物是有效的MG随机安慰剂对照研究咪唑硫嘌呤和环孢霉素。2,3咪唑硫嘌呤steroid-sparing效益是明显的在15个月的治疗。使用环孢霉素是有限的高血压和肾毒性。霉酚酸酯的两项研究没有显示的好处;然而,结果受到关注研究设计(3至6个月时间短和选择的主要结果)。4,5仍然是一个需要在MG替代免疫抑制药物。
氨甲叶酸(简称MTX)、二氢叶酸还原酶的选择性抑制剂,是一种免疫抑制剂用于许多自身免疫性疾病。6,- - - - - -,9MTX的潜在优势包括每周口服剂量,一个温和的副作用,而且便宜的仿制制剂。之前不受控制的研究MTX在MG建议MTX减少38% - -87%的患者的症状或皮质类固醇剂量减少。10,- - - - - -,12单盲不受控制的一项研究显示类似的功效在10个月用药。13
我们进行了一项随机,安慰剂对照试验MTX在MG使用标准化的结果达成共识MG声明。14我们选择了强的松dose-time曲线下面积(AUDTC)作为我们的主要结果,因为我们相信这最密切模仿临床医生的经验治疗MG,强的松的剂量不同的访问基于症状。
方法
试验设计和分类的证据。
我们进行了为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照研究在19岁在美国和加拿大的网站。这个介入研究类我提供证据证明MTX并不减少强的松AUDTC相比安慰剂超过12个月的治疗与抗体阳性广义毫克参与者。
标准协议的审批、登记和病人同意。
审判制度审查委员会批准,每个站点。书面知情同意由所有参与者获得,根据赫尔辛基宣言和良好的临床实践的原则。本研究在注册clinicaltrials.gov(NCT00814138)。
参与者。
合格的参与者至少18岁;诊断为广义毫克(重症肌无力的基础美国MGFA II级,二世,或IV)15乙酰胆碱受体抗体阳性;和治疗稳定的≥10毫克/天的剂量强的松(或等效替代剂量)入学前至少30天。参与者资格如果他们已经MTX MG在过去2年;如果他们有胸腺瘤,肿瘤,活跃的感染,或间质性肺病;如果他们在前三个月胸腺切除术;如果他们已经steroid-sparing免疫抑制药物在过去60天前筛查;或如果他们有禁忌症MTX(如使用日常非甾体类抗炎药物、肾脏或肝脏疾病)。
甲氨蝶呤的审判是由MG肌肉的调查研究小组2009年4月至2014年9月19日地点在美国和加拿大。这项研究始于6网站,但13添加了额外的网站(包括2加拿大网站)在2010年因为与招聘困难。
干预措施。
MTX在爱荷华大学研究药房购买。药物和安慰剂overencapsulated。参与者被随机分配到口腔MTX(2.5毫克片剂)或匹配的安慰剂药片为12个月。参与者滴定剂量开始每周有4片,然后增加2片每2周,直到他们达到8平板电脑周刊(20毫克的MTX或相当于安慰剂)。
调查人员使用了标准化的协议锥强的松如果参与者改善或增加强的松参与者恶化。从3月开始访问,如果参与者演示临床改善根据MGFA postintervention地位指南强的松的剂量是锥形每月(补充表e 1和飞行首页®网站首页Neurology.org)。15
强的松是增加在任何时间在研究过程中,如果病人恶化和主要研究者相信这是病人的最佳利益。患者在≥15毫克,每日强的松、强的松剂量增加了20毫克,<每天15毫克,强的松对病人是增加了10或20毫克医生决定的每隔一天(或等效剂量)。
结果和措施。
基线特征包括性别、年龄、和自我报告的种族。定量重症肌无力的分数(评分),重症肌无力总分(MGC),人工肌肉测试(MMT),和日常生活的重症肌无力活动规模(MG-ADL)进行基线和每月的12个月。
主要结果测量指标是巴卜强的松AUDTC 4 - 12(个月)。14我们选择了强的松AUDTC因为我们相信这更紧密地模仿强的松的剂量在诊所,基于MG的剂量通常由访问不同的症状。减少强的松AUDTC表明患者改善临床理由,和MTX和安慰剂治疗之间的差别可能是一个steroid-sparing MTX的效果。月4 - 12之所以被选中是因为它是可能steroid-sparing MTX的效果不会立即发生。
评分是只得顺序量表(0 =正常,39 =严重影响)措施眼部,球,和极度疲劳和强度,以及呼吸功能。164的改变与持续改进临床相关。3,17MG-ADL 8个条款patient-reported规模发展评估MG症状和对日常生活的影响。182点的变化被认为是临床实际意义。19MG MMT措施肌肉群的力量的脸部,颈部和四肢并确定弱点使用顺序量表的程度。20.重症肌无力的生活质量量表是15个patient-reported规模表明MG如何影响生活质量。21评分的MGC由组件,MG-ADL, MMT,之前被发现是最灵敏MG试验。22MGC范围从0(不影响)到50(严重影响),和改变3被认为是临床实际意义。
安全评估标准的不良事件报告。
随机化和致盲。
随机化计划是由美国堪萨斯大学医学中心生物统计学。随机化(1:1比例或安慰剂治疗)分层基线强的松的剂量:≥30毫克或< 30毫克,相当于每隔一天给药。调查人员、评估者和参与者对治疗分配也不清楚。
样本大小。
缺乏与MTX强的松AUDTC信息之前,我们使用强的松AUDTC从之前的研究咪唑硫嘌呤在MG样本大小的计算。2(从一个协议)的数据显示,平均大约3倍的SD强的松+安慰剂组和强的松均值曲线下面积(AUC) / SD值的基础上,汇集来自两组的数据大约是2。我们假设平均AUC / SD比安慰剂组的2.5、平等治疗组之间的差异。二十个病人在每个研究部门提供0.8功率检测的影响大小为0.784(科恩d),相当于平均减少31.4% AUC / SD甲氨蝶呤组9个月的治疗,使用一个片面2-samplet测试。允许20%的辍学,我们总共招募了50个参与者。报告的目的,所有的分析都使用双向测试完成。
统计分析。
描述性统计(平均值和SD或值,最小值,和最大)被用来描述研究人群。使用2-sample平衡的随机测试t测试正常Shapiro-Wilk正常测试假设是满意的;否则,Wilcoxon等级和测试使用。
intent-to-treat时尚结果变量进行了分析。在最初的协议中,没有具体的缺失数据归责方法指定,intent-to-treat要求的分析。数据分析之前,多个归责方法假设随机缺失被选为主要归责方法。232参与者有一个失踪的月度强的松的剂量,使用单一的归责。其他失踪的月度剂量估算使用多个罪名基于多元线性回归模型与独立变量如强的松的剂量在3月,强的松治疗,地层(基线≥30毫克天或< 30毫克每天),和时间趋势。五个复制的罪名。对于每个估算数据集,强的松AUDTC计算第一和Wilcoxon等级和测试是用于群体间的比较。
二次结果,类似的多个归责方法使用。计算12个月改变分数是12月之间的差异(或11,如果12月失踪)和基线。最后测量时失踪,12个月的变化分数估算基于多元线性模型与控制基准分数,地层,和治疗,以及群体间的测试辅助结果使用2-sample完成t测试或Wilcoxon等级测试和正常的假设是否违反了。由于倾斜分布结果,中间值。每组的标准误差值和组中位数之间的区别被使用1000估计随机引导样品。
作为主要的方法将丢失的数据没有指定,一个事后使用不同的归责方法进行敏感性分析。这包括过去观察结转(LOCF)和最高剂量(或糟糕的测量)结转确认恶化情况下结合LOCF(其他辍学)。23第一种方法捕获每个病人的最后已知的状态在这项研究中,第二个方法使得假设辍学后恶化的患者可能会更糟。
主要结果的显著性水平为0.05被认为是显著的。5个二级结果的显著性水平为0.01是基于Bonferroni调整用于多重性。统计测试都是双向的。分析了使用占据13.1 (StataCorp LP,大学城,TX)。
结果
合格的受试者筛选2009年4月至2013年12月。筛选的58个参与者中,8资格(2由于呼吸困难,由于肝功能升高测试,2由于缺乏的弱点,和2筛选后选择不参与;图)。五十参与者被随机分配到治疗,25 - MTX和25安慰剂。八个参与者退出安慰剂(7)由于下列原因:3由于恶化的症状,1由于肌痛、1由于共病,由于肝脏转氨酶升高,1 1由于死亡(中风),由于旅游问题和1 (MTX组)。四十二参与者完成了12个月的随访。所有与会者都包含在分析每intent-to-treat分析计划。缺失的数据代表不超过12.5%的600种可能的观测结果(12个月×50参与者)。
五十个参与者被随机分配,每个治疗组25。八个参与者退出过程中研究(1甲氨蝶呤,7安慰剂)。五十个参与者包括在分析/意向处理分析计划。ALT =丙氨酸转氨酶;MGFA =美国重症肌无力的基础;MTX =甲氨蝶呤;PD =帕金森病。
结果和措施。
我们看到没有区别在4 - 12个月之间强的松AUDTC MTX和安慰剂参与者(MTX 2996。6毫克,95%可信区间[CI] 1495。9 - 4497。3 vs安慰剂达到3484,95% CI 2151。8 - 4817 - 5;p= 0.26;表2,图e-1A)。估计群体间的差异(甲氨蝶呤/安慰剂)强的松AUDTC−488.0 (95% CI 2443−到1467。3),对应于不同的平均每日剂量强的松−1.9毫克/天(95% CI−9.7到5.8)。
二次结果也没有显示12个月从基线差异MTX和安慰剂,虽然估计差异(甲氨蝶呤/安慰剂)大多是赞成甲氨蝶呤(表2,补充图e-1B)。估计平均MGC区别−3.3 (95% CI 7.1−0.5,p= 0.09)将被视为临床实际意义。
辅助分析。
事后进行灵敏度分析技术使用不同的归责原则中描述的方法(表3图e 1 C和D),对强的松AUDTC LOCF (p= 0.27)或强的松的剂量最高的结转(p= 0.20)显示没有区别在之间的强的松AUDTC MTX和安慰剂的参与者。次要结果,灵敏度分析提出改进与甲氨蝶呤和安慰剂评分在使用这两种方法(p< 0.01)和德国使用最差成绩结转(p< 0.01)。
探索性分析表明,7/8的辍学研究基线强的松的剂量相对较低(< 30毫克每天),这或许可以解释为什么不同的归责方法强的松AUDTC并不影响结果。
分析观察治疗失败,定义为参与者强的松的剂量增加在研究过程中,显示11 MTX组治疗失败和15治疗失败在安慰剂组(p= 0.26)。
讨论
我们研究的主要终点,4 - 12月强的松AUDTC, MTX和安慰剂组之间没有明显不同,所以我们得出steroid-sparing没有好处对MTX毫克。虽然它很容易得出这样的结论,由于变化的方向MTX /安慰剂对大多数的结果差异,MTX可能提供了一些好处,这项研究仅仅是动力不足,也有可能MTX并不为毫克工作。虽然令人沮丧当研究产生不确定的结果,与霉酚酸的研究也是如此,我们学到一些重要的经验教训,将有助于指导未来MG的临床试验。4,5
强的松的可变性AUDTC大于预期。我们样本容量的估计基于强的松AUDTC可变性在用药之前的随机对照试验,从我们的研究有许多重要的差异。2(1)咪唑硫嘌呤研究包括参与者事先免疫抑制剂暴露;(2)所有与会者都开始大剂量强的松(1.5毫克/公斤隔天,最多100毫克);(3)主要结果是平均强的松的剂量评估在12至36个月。患者未经免疫抑制剂暴露极限情况不是可行的今天,大多数病人开始立即强的松。即使在用药的时间研究这个预防会议的目标人数100人(作者只能招募34)。我们的参与者在较低的初始剂量的强的松(中位20 mg / d),这可能使它更难检测减少强的松在我们的研究中。在规划我们的研究中,我们选择12个月基于我们的经验与霉酚酸的研究太短,但用药研究要求> 15个月前减少氢化波尼松被检测到,所以我们的研究可能还太短。
虽然广泛的入选标准似乎直观地呼吁MG试验普遍性,这实际上可能支持老参与者与温和的疾病。我们的研究有一个参与者平均年龄老,这可能与晚发性丰富我们的人口MG病例。年长的平均年龄可能反映了偏见老年MG患者参加临床试验,或区域变化的神经肌肉诊所包括在这项研究中。我们的研究有一个男性优势在两个治疗组,这可能反映了参与者的平均年龄老(60年代中期),或地区性别比例的变化受毫克。在未来,分层策略基于年龄的诊断可能确保平等的早期患者,late-diagnosed毫克。
参与者强的松+安慰剂可能改善。多个最近的研究记录了好于预期的临床过程对强的松+安慰剂的患者。4,5我们也看到病人独自强的松改善的研究。然而,强的松本身没有随机安慰剂对照研究支持它的使用在MG的隔离,和长期使用强的松与许多相关并发症包括骨质疏松、类固醇糖尿病,可怜的伤口愈合,感染。24即使长期使用低剂量的糖皮质激素与典型steroid-related不良事件。25因此有兴趣寻找steroid-sparing治疗MG,但不成功的展示效果。
时必须小心解释临床上有意义的变化。虽然没有显著变化,MGC会被认为有临床意义的变化。22这在临床上有意义的截止决心在横向相关性和可靠性研究中,所以不占实际MGC 12个月的变化。变化估计从我们当前研究将帮助未来的权力和样本大小的计算。德国和MG-ADL看到最敏感的措施,并可能提高我们的统计力量改变未来的研究。
MTX是良好的研究;然而,限制将20毫克的剂量选择是否在所有参与者每周产生有效的免疫抑制。一个辍学MTX组中发生,这是由于无法旅行访问学习。虽然胃肠道副作用或感染的频率更高的MTX组,这并没有导致任何参与者退出这项研究。没有研究与毒品有关的严重不良事件。
虽然这项研究并没有显示MG steroid-sparing受益,我们学会了重要的教训,指导规划未来的研究,包括:(1)更好的处理结果可变性的一组核心措施;(2)更好地了解参与者的预期变化仅强的松;(3)分层策略与免疫抑制剂暴露的前历史参与者;和(4)更好的理解反应在我们的结果的措施。作为一个领域,决定是否测试另一个标示外使用现有的steroid-sparing免疫抑制剂药物需要仔细权衡,因为这样的研究可能会需要大量的参与者和长期随访期。MG社会应巩固未来努力研究新的调查药剂,有承诺要做超过减少所需剂量的强的松,而是大大改变MG疾病。
作者的贡献
Drs。Pasnoor、Statland Dimachkie、烧伤和Barohn和l . Herbelin起草/修订手稿内容,研究或设计概念,分析或解释的数据,采集的数据,并统计分析。博士他导致起草/修改的手稿内容、研究或设计概念,分析或解释数据和统计分析。Drs。国家,成Bril,王、Kissel·萨珀斯坦,罗森菲尔德,Shaibani,杰克逊,斯文森,霍华德,Goyal,威克伦,滑轮,Mozaffar,大卫,贝纳塔尔,Pazcuzzi,辛普森和米勒导致起草/修订手稿内容,和获取数据。
研究资金
这项研究是由食品和药物管理局孤儿产品部门RO1 FD 003538(议员)。部分提供了额外的资金资助UL1 RR 033179(这是现在UL1 TR 000001)来自堪萨斯大学医学中心临床与转化科学奖项(CTSA目前)。Statland博士的工作在这个项目上支持NCATS授予前沿:堪萨斯大学医学中心临床和转化研究中心研究所# KL2TR000119。
信息披露
m . Pasnoor l . Herbelin t·伯恩斯,美国国家诉成Bril, a, b . Elsheikh j . Kissel d·萨珀斯坦,a . Shaibani c·杰克逊,a·斯文森j·霍华德,n . Goyal w·大卫·m·威克伦·m·滑轮,m·贝克尔t . Mozaffar m·贝纳塔尔,r . Pascuzzi e·辛普森j·罗森菲尔德,和m . Dimachkie报告没有披露相关的手稿。j . Statland的工作在这个项目上支持了NCATS授予前沿:堪萨斯大学医学中心临床和转化研究中心研究所# KL2TR000119。r . Barohn的工作项目是由食品和药物管理局孤儿产品部门RO1 FD 003538。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
Coinvestigators上市首页®网站首页Neurology.org。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年8月28日。
- 接受的最终形式2016年3月17日。
- ©2016美国神经病学学会的首页
引用
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作者回复:甲氨蝶呤为广义重症肌无力患者
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作者回复:“审判失败”而不是“失败的药物”
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“失败的试验”,而不是“失败的药物”
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甲氨蝶呤为广义重症肌无力患者
