文摘
背景:筛疾病是一种进步的代谢神经肌肉紊乱造成溶酶体酸性α-glucosidase不足(棉酚)。Infantile-onset筛疾病特点是心肌病,呼吸道和骨骼肌肉无力和过早死亡。重组人类的安全性和有效性(rh)棉酚是评估患者在18个迅速进步infantile-onset筛疾病。
方法:患者诊断在6个月的年龄和年轻,表现出严重的缺棉酚和心肌病。患者接受静脉输液的rhGAA 20毫克/公斤(n = 9)或40毫克/公斤(n = 9)每隔一周。分析过去52周后患者随机分配到治疗。
结果:所有的病人(100%)到18个月大的时候幸存下来。Cox比例风险分析表明,治疗死亡的风险降低了99%,减少了92%的死亡风险或入侵通风,并降低死亡的风险或任何类型的通风88%,比未经处理的历史对照组。没有明显的优势的40毫克/公斤剂量疗效。十一18患者164 infusion-associated反应;都是轻度或中度的强度。
结论:重组体人酸α-glucosidase安全有效治疗infantile-onset筛疾病。11个患者不良事件相关的治疗,但没有停止。的年轻的时候就开始接受药物治疗这些病人可能促使他们改进的响应相比以前的试验与重组人酸性α-glucosidase患者年龄。
筛的疾病,也称为糖原存储疾病II型或酸性麦芽糖酶缺乏症,是一种罕见的,逐渐衰弱,常常致命的溶酶体储存障碍。筛疾病患者有autosomal-recessively遗传缺陷的酶酸α-glucosidase(棉酚),葡萄糖水解糖原。这个棉酚不足会导致糖原累积在多个组织,特别是骨骼和心脏肌肉。糖原存款破坏肌肉细胞结构和功能,导致进步运动,呼吸,心脏功能障碍。1
患者的发病年龄筛疾病症状恶化的速度可能会有很大差别。1患者infantile-onset筛疾病症状在生命的第一年,进步迅速死亡。在其他病人,症状表现后,疾病进展较为缓慢,但它仍然是与重要的发病率有关。早期患者出现症状通常表现张力减退,肌肉无力,心肌病在生命的最初几个月。这些病人的前景堪忧;他们无法获得或失去运动发展的里程碑,和心肺衰竭和死亡通常发生在1岁之前。2 - 4尼姆等。5描述的一个子集infantile-onset那么严重心脏介入(即患者。,less severe cardiomyopathy and a lack of cardiomegaly before the age of 6 months) who survived longer with ventilatory support. However, a recent retrospective chart review found early cardiomegaly even among first-birthday survivors.6在这个历史队列,早期出现症状与早期死亡。
在早期的临床试验,IV和不同形式的重组酶替代人类(rh)棉酚改善了生存,心脏和呼吸功能,电机严重影响婴儿的发展。7 - 11这些治疗患者取得了独立的移动的一个子集。在最近的一次审判rhGAA源自中国仓鼠卵巢细胞转染,八个八个婴儿显示心脏改进,六个还活着,和五个没有入侵的通风52周的治疗后,和五个获得新电机的里程碑。11三个病人最终达到能够独立行走,都开始治疗6个月的年龄之前,这表明早期治疗可能是最优的关键运动对治疗的反应。11在这个多中心、跨国公司、非盲、dose-ranging研究中,我们审查rhGAA治疗的安全性和有效性在更大群严重影响筛疾病患者开始治疗前6个月的年龄。
方法。
研究设计和治疗。
当地的机构审查委员会或独立的伦理委员会批准的协议和同意表格每13个主要网站(六个中心在美国,五个在欧洲,一个在台湾,和一个在以色列)。父母或监护人给书面知情同意病人的参与。一个独立的数据安全监测委员会审查安全;一个独立的过敏反应审查委员会咨询,如果需要,相关问题严重infusion-associated反应(iar)。
符合条件的患者记录症状infantile-onset筛疾病,包括皮肤纤维母细胞棉酚活动< 1%的正常均值和肥厚性心肌病左心室质量指数(≥65 g / m2通过超声心动图);他们在入学人数没有超过26周。排除标准包括呼吸衰竭(O2饱和度小于90%或有限公司2分压> 55毫米汞柱(静脉)或> 40毫米汞柱(动脉)在室内空气或任何呼吸机使用),一个主要的先天性异常或临床上显著的并发疾病筛疾病无关,或任何先前的棉酚治疗。总共18例进行了研究。
父母或法定监护人被告知,protocol-defined停止规则相关的严重不良事件的发生(AEs)和允许临时或永久的患者停药如果调查员,安全审查委员会,赞助商决定有一个重要的患者安全风险。
它被认为是不道德的,包括安慰剂组作为研究设计的一部分,有以下原因:1)infantile-onset筛疾病迅速致命的障碍和2)早期临床试验表明,用各种形式的rhGAA治疗可以改善生存,心脏和呼吸功能,严重影响婴儿的增长,汽车发展。7 - 11因此,历史对照组61严重影响婴儿6个月大,年轻被确认通过应用研究纳入和排除标准的一组168例infantile-onset筛疾病通过了回顾性的图表总结确定。6队列包括来自9个国家的168名患者,33个不同的网站,与出生日期从1985年到2002年之前。6药物对整体存活率的影响(有或没有呼吸机使用)和入侵ventilator-free生存患者和治疗这一历史队列之间的比较;18我们组治疗患者提供了> 98%电力检测治疗,对照组的区别。表1总结了筛选标准应用于原始历史的患者人群为了让病人被纳入历史控制子群。
Alglucosidase阿尔法,其中包含rhGAA产自中国仓鼠卵巢细胞,是由Genzyme公司。一个简单随机化方案是用来给病人分配两个剂量组。在确认病人符合所有合格标准和完成预处理筛查和基线评估,1:1的比例符合条件的患者被随机分配接受静脉输液的20毫克/公斤或40毫克/公斤rhGAA每隔一周。临床医生和病人没有蒙蔽rhGAA使用的剂量。rhGAA的总量管理可以调整每4周占体重的变化。
安全性和有效性的临床评估。
病人被观察和监控他们的生命体征在rhGAA注入,之后2小时。安全评估包括评估血液和尿液化学(数据未显示),发生和发展的时机anti-rhGAA免疫球蛋白抗体(化验起初rhGAA注入,每4周之后),和AEs的发病率和性质,包括iar。
有效性是衡量评估生存、呼吸机使用,由超声心动图左心室质量,增长(重量和长度),棉酚活动和肌肉糖原水平,运动发育阿尔伯塔(使用婴儿运动量表(目标)12)和水平的残疾(使用一个适应残疾的儿童评价指数(没)13筛疾病的发展。14、15虽然不是一个疗效端点,认知发展(使用贝利的婴儿发展的尺度,第二版[BSID-II])也是连续评估。16超声心动图和糖原含量肌肉活检样本集中读儿科心脏病专家和一位病理学家对剂量,也不清楚病人,和时间点。运动和认知评价被nonblinded中央临床医生集中得分。
生存和通风数据分析了18个月的年龄,与生存的历史对照组;所有其他功效数据分析对从基线52周的治疗后的变化。主要疗效终点是kaplan meier17比例的病人活着,无侵入性通风在18个月的年龄。治疗期间安全数据进行了分析。因为患者登记在一段1年,安全数据范围从52周过去病人随机治疗106周的第一个病人rhGAA对待。
棉酚测定的活动。
培养皮肤成纤维细胞和肌肉活检组织从患者获得化验为棉酚活动对4-methylumbelliferylα-d-glucoside分析类似于方法的重用者等。18和详细描述Kishnani et al。11
生化糖原的决心。
开放的股四头肌肌肉活检进行基线和52周,一周。活检样本在12周和52获得48小时后定期rhGAA注入的访问。0.5×0.5×3厘米样本来自交流双方在每个时间点下,区域或局部麻醉。糖原的方法进行了量化描述Kishnani et al。11
短暂、生化分析、肌肉组织均质,离心机,煮熟,用淀粉转葡糖苷酶消化糖原。与葡萄糖装备一条对付责难者量化产生的葡萄糖(σ,圣路易斯,密苏里州)。
生化测定骨骼肌糖原水平的正常儿童并不可用。因此,糖原含量的变化与基线相比52周内个别病人。
Anti-rhGAA抗体测试。
血清样本被每个输液前从起始治疗24周,随后在38周,52岁,64年,78年、90年和104年。正如上面所讨论的,不同患者不同时间的rhGAA治疗,从52到106周,这取决于当他们参加这项研究。免疫球蛋白抗体的存在rhGAA评估使用酶联免疫吸附试验和使用radioimmunoprecipitation证实,所述Kishnani et al。11
基因分型。
DNA是孤立的从病人的外周血和测序。棉酚突变分析由Genzyme公司,如前所述。11
打免疫材料(罪犯)状态。
有罪的地位是决定如前所述。11短暂,细胞溶解产物来自患者的成纤维细胞进行免疫印迹分析池的单克隆抗体识别本机和重组棉酚。病人被认为是罪犯积极如果存在任何一种形式的棉酚检测样品准备从患者成纤维细胞在免疫印迹分析。
结果。
性格的病人。
总共有20位患者评估资格参与本研究(图1)。两名患者被排除在研究;一个决心没有筛疾病根据棉酚活动水平。所需的其他通风在接受任何治疗前基线时期。这个病人从研究因为停止使用任何通风排除标准入学的时候但是继续接收rhGAA下一个扩展访问计划。
正如前面所讨论的那样,它被认为是不道德的管理安慰剂治疗患者在这个研究。审判是为了展示一个积极的药物影响生存,相比历史控制人口。的病历进行回顾性研究168年一个国际群患者infantile-onset筛疾病没有接受治疗。662名患者的一个子集(称为历史对照组)在这个群组选择基于临床试验的筛选标准,包括年龄起初症状,诊断、年龄的心肌病,6个月大的时候,棉酚的活动,和先天性异常,总结表1。的62名患者被排除在生存分析因为死亡的日期是不可用。61年这一历史对照组未经治疗的患者被用作比较器人口为重症infantile-onset rhGAA-treated病人在这个研究。
人口统计数据。
人口数据进行了总结表2。对于rhGAA-treated患者,演讲时的平均年龄为1.0月,4.3个月产后诊断(一个病人是在出生前诊断),起初rhGAA输液和5.3个月。在招生,年龄的患者妊娠40周之前出生纠正。病人的临床试验和历史对照组有类似的人口资料的年龄,性别和种族,如所示表2。
生存和呼吸机使用。
生存。
十五的18岁患者达到治疗的18个月的研究结束;三个病人right-censored从这个分析,因为他们没有满18个月的研究中,虽然那时他们还活着(年龄在15.9个月、17.9个月和14.4个月)。这是形成鲜明对比,观察到的未经处理的历史对照组,只有61年的一个病人存活的年龄18个月(1.9%;95%置信区间:0%至5.5%)。kaplan meier分析总体显示了18个月的生存图2一个
图2。(一)kaplan meier估计的时间从出生到死亡日期。三个病人right-censored分析(年龄在14.4,15.9,和17.9个月),因为他们没有满18个月的研究中,虽然他们仍然活着。(B) kaplan meier估计的时间从出生到入侵通风机使用或死亡。两个病人right-censored从这个分析(年龄在15.9和17.9个月),因为他们没有满18个月的研究中,虽然他们仍无任何通气支持。一个病人没有满18个月的研究结束需要侵入性通气支持,因此不是right-censored但是失败被指定为这个端点。(C) kaplan meier估计的时间从出生到任何通风机使用或死亡。两个病人right-censored从这个分析(年龄在15.9和17.9个月),因为他们没有满18个月的研究中,虽然他们仍无任何通气支持。一个病人没有满18个月的研究结束需要通气支持,因此不是right-censored但是失败被指定为这个端点。在每一个面板中,厚的实线显示kaplan meier估计病人治疗组; thin solid lines show those for the historical control group, with 95% CIs given by the corresponding dashed lines. Solid circles indicate right-censored observations. *Asterisk indicates that one patient from the historical control group remained alive at 18 months of age; this patient died at age 44 months。
侵入性呼吸机使用。
所需的六个病人通气的援助,3例患者(包括人没有满18个月的研究结束时)需要侵入性通风开始为9.1,9.2和15.0个月的年龄。入侵通风被定义为需要被动通风通过气管内管或气管造口术。另外两个患者年龄没有达到18个月的研究结束right-censored从这种分析,尽管他们没有侵入性通气支持。剩下的13岁患者无侵入性通气支持的18个月。因此,kaplan meier入侵ventilation-free存活率(主要疗效端点)88.9% (95% CI: 74.4%至100%);远比未经处理的病人存活率(图2 b)。
任何呼吸机使用。
六个病人,其中一位还没有满18个月的研究中,需要通气支持(侵入性或非侵入性,从年龄从7.8到14.8个月)。另外两个患者年龄没有达到18个月的研究结束right-censored从这种分析,尽管他们没有任何的通气支持。剩下的10个病人呼吸机独立,kaplan meier ventilator-free存活率为66.7% (95% CI: 44.9%至88.4%)(图2 c)。这是远高于总体生存率在未经处理的历史对照组。
Cox比例风险分析。
Cox比例风险分析19模型诊断年龄,年龄在症状出现,和治疗作为时变协变量是用来比较的风险事件对治疗患者未经治疗的历史对照组。rhGAA治疗被发现死亡的风险降低99%(危险比为0.01,95%置信区间CI: 0.00 - 0.10,p< 0.001),死亡的风险或入侵通风92%(危险比为0.08,95%置信区间CI: 0.03 - 0.21,p< 0.001),死亡的风险或任何类型的通风88%(危险比为0.12,95%置信区间CI: 0.05 - 0.29,p< 0.001)。
心脏的回应。
所有患者超声心动图心肌病在招生的证据。附加的超声心动图进行基线和星期4,8日,12日,26日,38岁,52岁。基线左心室质量指数的平均值为193.4 g / m2(n = 15;范围59.3 ~ 301.8 g / m2)。在52周,意味着左心室质量指数下降了86.8 g / m2(n = 15;范围44.9 ~ 157.3 g / m2)。治疗降低左心室质量早在星期4,总结了图3,这表明,意味着左心室质量Z评分从基线值7.1降低到了3.3的52周治疗期结束。
射血分数也由超声心动图测量提供毛重和无创测量心室功能。在基线,平均射血分数为51.2% (n = 16,范围25.3 - 75.9%),在52周,平均射血分数基本上是维持在54.9% (n = 18日范围24.4 - 75.6%)。重要的是要注意,通过无创性方法如超声心动图测量心脏功能是不精确的主题与左心室肥厚的证据。20.更多侵入性程序测量心脏功能没有使用,因为与这些程序和相关的风险的妥协状态许多这样的病人的研究。
神经肌肉紊乱和呼吸功能不全患者,很难明确诊断心力衰竭,的症状都是相似的。正如上面所讨论的,超声心动图评价本身不能准确反映心脏功能障碍患者的左心室肥大。心力衰竭的临床症状和体征的出现被调查者定期评估,他们被要求报告AEs,被认为是特定的心力衰竭或暗示。根据这些标准,两个18例(11.1%)发现兼容心力衰竭之前rhGAA管理(从筛选到天0),评估如上所述(患者H和M,分配到20毫克/公斤剂量组)。52周,没有病人发现兼容心力衰竭;找到了临床患者H和米。
身体的成长。
正常体重和长度被认为是高于第三百分位值。21十五岁以上的18例保持体重治疗期间第三百分位。三个病人未能维持正常体重的重量低于第三百分位rhGAA治疗之前,美联储管。相比之下,只有两个的病人保持体重高于美联储第三百分位管。值得注意的是,53%的未经处理的小儿疾病筛患者未能茁壮成长。6在长度方面,15 16岁患者保持正常length-for-age百分位数在治疗。
运动和认知发展。
十三的18例一致的运动和功能获得阿尔伯塔婴儿运动规模从基线到52周(数据没有显示)。其中7名患者被认为是他们能够独立行走的行人52周。三个病人将独立站立和行走手中持有的52周;这些患者被认为是旁观者。三个病人可以独立辊和坐,但通过腿不能承受重量,因此指定为功能性保姆。剩下的五个病人并没有实质性的收益目标分数从基线到52周。
佩迪筛是专门设计来评估患者功能性技能筛疾病14、15域,包括三个内容:移动性,自我保健和社会技能。七个病人指定为步行者基于目标评估也获得最技能筛没效果,包括(但不限于)等技能的自我,独立玩耍,爬楼梯,和命名对象。三个病人指定为旁观者也取得了实质性的成果在所有三个领域的筛没效果,尽管他们没有获得尽可能多的技能作为步行者。三个病人指定为功能性模特展示了佩迪筛上的小幅上涨。这些患者获得的技能像头部控制和独立玩的对象在一个坐姿,以及一些基本的沟通技巧。剩下的五个病人并没有实质性的收益目标或筛没效果评估。总结所取得的成果的所有患者在每个域佩迪筛所示的内容图4。
图4。改变从基线到52周筛小儿残疾评估库存比例的分数。开放圈:自理(主要是上肢技能);开放广场:流动性(主要是下肢技能);满圆:社会功能(互动玩成人,玩对象)。按比例缩小的分数比较患者的表现自己在基线。图代表了所有患者平均数据(N = 18),除了在第12周,N = 17。
所有患者获得认知、语言和个人/社会开发技能在52周的治疗期间,虽然有些病人获得这些技能比同龄人更慢。例如,通过52周,九17个病人(53%)的评估与BSID-II基线和52周的心理发展指数(MDI)分数在正常范围内(85 - 115),而四个病人MDI分数表明轻度延迟性能(70年至84年),和四个病人MDI分数符合显著延迟性能(≤69)(数据没有显示)。重要的是要注意,运动参与的典型筛患者疾病干扰所需的集成oral-motor和精细运动技能评估BSID-II的管理。此外,听力损失,最近被公认的并发症infantile-onset筛疾病,22可能会干扰认知测试。
棉酚活动和肌肉糖原含量。
我们检测棉酚活性和糖原含量四头肌活检标本在基线和12周,52岁。在基线,意思是股四头肌棉酚活动1.22更易与h / g (n = 18日范围0.0 - 8.8);在15例,活动低于可量化的限制(< 3.3 nmol / h / g组织)。总的来说,棉酚活动显著增加治疗期间的平均值205更易与h / g (n = 16,范围1298到49.0。3)。这种效应在40毫克/公斤大剂量组比20毫克/公斤剂量组。40毫克/公斤剂量组,意思是棉酚含量从0.00增加到310.05 nmol / h / g,而在20毫克/公斤剂量组,意思是棉酚含量从2.43增加到100.30 nmol / h / g。棉酚在个别病人活动水平基线和周52所示表3。
基线的肌肉糖原内容(生化)范围从1.2到11.3毫克/克组织(湿重)。十五17个患者的糖原水平评估在52周表现出稳定(±20%)或减少肌肉糖原含量(糖原耗竭> 20%)比基线。12这15个患者52周治疗期间赢得了电动机,如所示表3。三个病人的肌肉糖原含量增加> 20%基线改进治疗期间显示任何有意义的运动。
不良事件/ infusion-associated反应。
十一本研究经历了164年的18例iar,它被定义为治疗相关的AEs输液开始后发生包括postinfusion观察期。所有iar被评估为轻度或中度强度;没有严重。最常见的iar皮疹(事件)24日,发热(23事件)、荨麻疹(事件)22日,血氧饱和度下降(18事件)。总的来说,iar发生在下列器官系统:皮肤(荨麻疹、皮疹、红斑、网状青斑和瘙痒);呼吸(咳嗽、呼吸急促、罗音,氧饱和度下降);胃肠道(呕吐、恶心、胃食管返流);心脏(心动过速、脸色发白、心率下降);血管(冲洗,高血压,低血压,苍白);精神(激动、易怒、烦躁不安); nervous system (tremor), and general disorders (fever and rigors). IARs were typically managed by slowing or interrupting infusions, and all 11 patients who experienced IARs recovered without sequelae. No patient discontinued treatment because of IARs or AEs.
一个病人(病人D)死于稀释和心动过缓的住院治疗后呼吸窘迫和肺炎研究周61岁(19.8个月),病人已完成52周的治疗后,但这项研究结束前。死亡被评为rhGAA治疗无关。最突出的组织学研究结果在尸检中糖原的存在骨骼肌(各种样本上、下肢和隔膜)和心肌细胞。糖原也明显胃肠道平滑肌细胞层,尤其是上层食道和胃。较小数量的糖原中动脉血管平滑肌细胞和神经许旺细胞细胞质(索受压)。此外,脑组织显示周期性acid-Schiff (PAS)阳性物质在血管平滑肌细胞和偶尔的小微动脉PAS-positive许旺细胞细胞质材料。
抗体反应。
个别病人的rhGAA浓度在治疗期间所示图5。十六岁的18例rhGAA发达的抗体免疫球蛋白。一个病人血清反应阳性的基线,表明先前存在的大;和两个病人血清反应阴性的整个研究。剩下的9个病人有星期4,另外四个病人有第八周,一个病人有第12周,一个病人有64周。一个病人(患者L)开发出高滴度的免疫球蛋白,抑制性抗体阳性52周和64年的治疗,表现出12.4%的抑制在52周,23.2%抑制在64周。
剂量效应。
比例的病人还活着,自由的入侵通风,并显示改善左心室质量,增长,运动发育相似在20 - 40毫克/公斤剂量组。虽然临床反应在两个剂量组相似,骨骼肌棉酚活动增加更多的40毫克/公斤集团(中位数137 nmol / h / g组织)比20毫克/公斤集团(中位数70.1 nmol / h / g组织)在52周。同样,骨骼肌糖原含量以生化分析也显示这一趋势更大的削减40毫克/公斤组(从基线值减少75.0%)相比20毫克/公斤剂量组(从基线值减少45.2%)。类似的病人的数量在每个剂量组iar;然而,20毫克/公斤剂量组的五个病人经历了一个共有41 iar和六名病人40毫克/公斤剂量组经历了123 iar。大多数iar经历(69.5%)是由三个患者复发性反应:一个20毫克/公斤剂量组和两个剂量组40毫克/公斤。的病人经历iar, 40毫克/公斤的那一组有更多的症状/灌注期间iar发生比20毫克/公斤剂量组;然而,这些事件通常是类似的在自然界中两个剂量组。
基因分型和有罪的地位。
棉酚基因的突变分析了15例(30等位基因)。十一个小说突变被确定。每个15棉酚基因突变的患者数据有一个独一无二的结合棉酚突变;因此,它是不可能得出结论对于特定的棉酚突变对疗效的影响结果。基因分型数据将详细介绍在另一项研究在制备(手稿)。三个18例(患者C、L和R)是有罪的负面是由免疫印迹;剩下的15例有罪的是积极的。
讨论。
本研究检测IV rhGAA治疗的安全性和有效性在20或40毫克/公斤每隔一周的52周18例严重infantile-onset筛疾病。安全数据分析了治疗期间(从52到106周,取决于病人登记时)。我们的入选标准是为了选择最严重的表型的筛疾病,在缺棉酚2心肌病的存在。5临床端点,生存(有或没有侵入性或任何通风)、左心室质量下降,和运动发展,符合已知的疾病的自然史2,6之前的临床试验以另一种形式的rhGAA显示,患者开始治疗之前广泛的肌肉损伤的发生最好运动结果比开始治疗的患者在疾病进展的更高级的阶段。11因此,我们登记病人发病时的年龄在6个月以下治疗。
筛疾病逐渐衰弱,常常是致命的。患者疾病的最激进的形式,如登记在这项研究中,死于心脏或呼吸衰竭通常发生在12个月的年龄之前。1、2、6rhGAA治疗显著延长生存和改善呼吸系统在这些病人的表现。十五18例达到了时代的18个月的研究结束的时期。三个病人right-censored生存分析都是活着的研究结束(年龄在15.9,17.9,和14.4个月)。相比之下,61年只有一个历史控制病人存活的年龄18个月。六18例的研究需要某种类型的通风机支持(三个入侵,三个非侵入式)在18个月的年龄。我们比较invasive-ventilator-free或ventilator-free治疗患者的生存在对照组治疗患者的总体生存表示保守的方法;大的治疗和控制这些端点被证实通过无数的敏感性差异分析(数据未显示)。此外,Cox比例风险分析表明rhGAA治疗死亡的风险降低了99%,减少了92%的死亡风险或入侵通风,并降低死亡的风险或任何类型的通风88%,比未经处理的历史对照组(所有重要p< 0.001)。
超声心动图测量表明,rhGAA治疗显著改善心肌病(即。,减少左心室质量)在所有患者52周的随访数据(n = 15)。这对治疗的反应类似于前面临床试验中观察到的了rhGAA酶替代疗法(ERT)7 - 11和建议rhGAA治疗有效地减少糖原累积在人类心脏组织。相比之下,心肌病和大心脏肥大导致致命的心肺衰竭在大多数未经治疗的患者。2,6。鉴于心肺衰竭患者死亡的主要原因之一infantile-onset筛疾病,1、2、6心肌病中观察到的改善应对rhGAA治疗几乎肯定会导致长期生存。
Infantile-onset筛疾病特点是深刻的肌肉无力,通常涉及到大量的张力减退和软弱,通常被称为软盘婴综合症。1rhGAA患者表现出运动发育进展超出了一点就逮捕了在未经治疗的患者。2,6形成鲜明对比的nonattainment或损失运动技能在未经处理的历史对照组患者,13的18治疗患者获得大量的运动和功能能力评估的目标和筛没测试。这些技能,包括独立的移动,代表一个更先进的汽车发展阶段通常比未经治疗的患者中观察到。2,6剩下的五个病人表现出一些运动和功能在52周治疗期间的收益。然而,所有5个病人很少,如果有的话,残留在基线和运动机能需要某种类型的通风52周的治疗期间,这表明一个高级阶段肌肉的参与,包括呼吸肌肉。总的来说,18例在这项研究中赢得了更多的汽车比以前病人与rhGAA ERT临床试验,7 - 11可能是因为ERT发起在这么小的年纪(因此在早期阶段疾病进展)。
rhGAA治疗大大增加骨骼肌棉酚在所有患者活动,但更大程度的病人接受40毫克/公斤rhGAA比20毫克/公斤rhGAA患者接受。十四17个患者的糖原水平评估在52周表现出稳定或降低肌肉糖原含量与基线相比,所确定的生化反应。十二的14个病人使电动机获得52周的治疗时期。三个病人的肌肉糖原含量增加治疗期间显示任何有意义的运动的改进。这些发现表明之间的关联的稳定或减少骨骼肌糖原含量和改善运动功能在大多数,但并不是所有的病人。这些结果与先前的结果是一致的,表明增加棉酚在肌肉组织活动水平并不总是与糖原间隙在肌肉和糖原减少给定的肌肉不能推广到其他肌肉群。11
没有病人停止rhGAA治疗由于难以管理infusion-associated反应,类似于之前所观察到的临床试验与rhGAA ERT的另一种形式。7 - 11与降息iar经验进行管理,中断rhGAA注入,或有症状的治疗,如抗组胺剂,对乙酰氨基酚或糖皮质激素。
类似的患者数量在每个剂量组经历了AEs和iar,尽管iar经历(75.0%)是由分配给40毫克/公斤剂量组患者比那些分配到20毫克/公斤rhGAA的剂量。病人接受40毫克/公斤剂量的rhGAA倾向于发展一个更健壮的抗体反应,经历更多的iar,症状,当经历iar,超过20毫克/公斤的病人剂量组。第一次出现的时机iar没有密切配合血清转化的时机或的大小anti-rhGAA免疫球蛋白浓度。没有明显的优势高剂量的疗效。
三本研究的18例有罪的负面(患者C、L和R)。52周,患者C已经学会了走路,病人L已经学会忍受,病人R没有马达收益。在之前研究的三个患者infantile-onset筛疾病,两个病人了,然后失去了运动技能是有罪的负值,而第三,CRIM-positive病人研究稳步获得电机的里程碑。7然而,研究四个患者infantile-onset筛疾病(其中一个是有罪的负面)治疗与rhGAA来自兔子牛奶没有发现一个有罪的状态和运动发展之间的联系。23尽管研究病人的总数仍然很小,越来越多的证据表明,CRIM-negative患者更有可能产生更高,更持久的免疫反应对rhGAA CRIM-positive病人和一个潜在的更有限的持续时间的临床益处rhGAA管理。在当前的研究中,18例开发抗体抑制体外rhGAA酶活性,这可能代表人类抗体干扰的一种机制。抑制抗体的存在曾被观察到在其他病人收到了ERT治疗溶酶体储存疾病,如高雪氏症和Fabry疾病,尽管这是一个不寻常的发生。24 - 27日显然,这些观察结果不能被认为是决定性的,因为CRIM-negative患者总数的研究到目前为止非常有限。除了罪犯地位和抑制抗体的发展,重要的是要注意,其他因素,如疾病进展率和残余功能状态rhGAA发作的治疗,可能会影响患者的临床结果infantile-onset筛疾病。因此,长期随访是必要的为了提供一个更好的理解对ERT回应。
本研究包括筛疾病患者的最大队列处理ERT迄今为止。这些发现表明rhGAA治疗明显延长ventilator-free生存和患者的总体生存infantile-onset筛疾病而未经治疗的历史控制人口。此外,这项研究表明起始的ERT之前6个月大的时候,可以通过新生儿筛查,显示了巨大的希望,减少死亡率和伤残与这种毁灭性的疾病有关。
承认
作者感谢参加本临床研究的病人和他们的家人。他们也感谢研究协调员、护士和技术人员在不同的治疗中心。凯瑟琳·考克斯的专长,詹妮弗·亨特,爱德华·凯,医学博士南希Mulrow,医学博士,O ' meara塔拉,多米尼克•Nijkamp Khazal -,医学博士和南希·希里曼博士(Genzyme公司)也支持这项研究。
脚注
编辑,看到页面88年。
参见页面110年。
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*这些作者的贡献同样这项研究。
披露:d·b·伯恩巴厘岛Y.T. Chen r·霍普金斯Kishnani, h·曼德尔·m·麦克唐纳m . Nicolino c·斯宾塞,a van der Ploeg收到研究/拨款支持Genzyme公司其他研究或活动在本文中没有报告。注:Kishnani m . Nicolino b .伯恩,a van der Ploeg筛疾病咨询委员会的成员Genzyme公司。Y.T.陈和j·莱文对Genzyme担任顾问。j . Levine J.E.幽灵,c·斯宾塞·m·麦克唐纳Y.T. Chen r·霍普金斯Kishnani, m . Nicolino和h·曼德尔接到Genzyme公司谢礼。临床试验与rhGAA从Genzyme公司提供资助的各种网站患者治疗。rhGAA, Genzyme的产品的形式Myozyme已经批准在美国,加拿大和欧盟作为筛疾病的治疗。伊拉斯谟医学中心/索非亚儿童医院,杜克大学和发明家的方法治疗和前辈的细胞株用于生成该临床试验中使用的酶(rhGAA)可能受益财政依照各自政策发明,专利,和技术转让,即使这些细胞株并不用于商业化的疗法。
2006年5月17日收到。2006年10月10日,接受的最终形式。
