文摘
摘要目的:确定肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表——(ALSFRSr),生存时间的预测肌萎缩性侧索硬化症临床试验,预测在ALS诊所人口生存时间。
方法:作者267年前瞻性评估连续ALS患者在第一次访问一个ALS诊所使用ALSFRSr和肺功能测试。协会ALSFRSr得分在基线死亡或气管造口在ALS检查使用Cox比例风险模型,调整基线年龄,性别和症状持续时间。
结果:267 ALS患者,103例(39%)达到了端点,定义为死亡(79例)或气管造口术(24例),在一个平均1.0±0.7年的随访。103名患者中达到端点在随访中,77(75%)有一个基线ALSFRSr得分低于38(所有病人的平均基线的分数),相比164年53那些仍然活着(32%)没有气管造口术。患者总ALSFRSr得分低于中位数的风险增加4.4倍死亡或气管造口术相比,那些得分高于中位数(人力资源:4.38,95% CI: 2.79至6.86,p< 0.001)。ALSFRSr总分在基线(人力资源:0.94,95%置信区间CI: 0.91 - 0.98,p在基线< 0.001)、用力肺活量(人力资源:0.99,95% CI: 0.98至1.00,p= 0.02)和死亡联系在一起或气管造口术当包括在相同的Cox模型。
结论:ALS诊所人口,总肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表——分数在基线是一个强大的独立预测死亡或气管造口用力肺活量和调整后的基线,年龄性别和症状持续时间。
肌萎缩性侧索硬化症临床试验使用了以下主要结果:死亡率,1 - 4⇓⇓⇓肺功能,2肌肉力量,5 - 8⇓⇓⇓和神经损伤和残疾。9、10⇓肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS)或其修订后的版本(ALSFRSr),特异功能评定量表,是二次测量结果在几个试验。2、3、5、7、8、11⇓⇓⇓⇓⇓有利的性质规模包括以下:1)以病人为中心,从病人的角度测量功能。2)它是省钱,与肌肉力量测试,不需要特殊设备。3)政府通过电话显示良好的相关性,可以使用在临床管理和当病人不能再去诊所。124)内部一致性和两次试验法的可靠性是优秀的。13、14⇓5)建构效度是显而易见的,因为它与一个十几具体相关,验证功能评定量表、疾病影响档案(SIP),13 - 15⇓⇓施瓦布和英格兰,一种广泛使用的仪器进日常生活的活动,15和肌肉力量的措施。136)最重要的是,它已被验证的预测存活时间基于ALS试验的数据。2、14、16、17⇓⇓⇓
发现的普遍性ALSFRSr是生存时间的预测尚不清楚有几个原因。首先,随访时间的一些临床试验仅限于6到9个月的相对较短的时期。2、7、9、11岁、14岁、16岁⇓⇓⇓⇓⇓其次,患者不符合所有El堆渣场标准可能的或明确的ALS被排除在外。2、3、5、7、8、14、16、17⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓第三,使用定量研究肌肉力量测试作为主要结果措施排除球和呼吸道ALS患者和患者无法执行定量强度测试由于先进的肌肉无力。7、8、11、16、17⇓⇓⇓⇓最后,许多试验排除患者低于最低用力肺活量(FVC)或限制功能评定量表得分。2、3、5、7、8、16、17⇓⇓⇓⇓⇓⇓这些限制条件可能会使临床试验样本数据不适用的一般ALS人口。之前的一项研究使用了肌萎缩性侧索硬化症临床数据库来识别预测生存被丢失的数据点有限,扣除92 247名患者的分析,和没有提供估计的强度ALSFRSr和死亡率之间的联系。18
验证ALSFRSr作为预测临床试验经验之外的生存时间有两个好处。1)它可能鼓励临床医生接受试验的结果用它作为主要结果措施适用于一般ALS人口。2)在临床设置,它可能提供一个轻松地管理工具更好的预测和ALS患者的管理。
研究的有效性基线ALSFRSr总分和部分的得分作为预测存活时间超出了临床试验的约束,我们分析了纵向数据从一个人口ALS诊所。
方法。
病人和程序。
1999年12月,我们开始管理ALSFRSr所有病人照顾埃莉诺和疑难杂症的MDA /肌萎缩性侧索硬化症研究中心在纽约,一个三级保健中心。我们前瞻性地收集数据,包括连续患者来到一个初始中心1999年12月至2003年7月间访问的诊断怀疑,可能,可能,或明确的ALS根据初步El堆渣场标准。19中心的照顾的患者数量增加了近年来,更多的病人被认为下半年研究期间。病人在诊断中心,但随后接受持续的护理在其他地方被排除在外。本研究的协议是由哥伦比亚大学医学中心的机构审查委员会批准。
1到6个月后初步诊断咨询,患者称为ALS的中心的医生接受持续的ALS保健多学科ALS诊所。在基线访问诊所,我们记录了人口和临床信息,包括年龄,性别,和症状出现日期和地点。症状持续时间之间的时间被定义为报告发病和基线评估。网站分为四组症状出现的(上肢、下肢、球或呼吸爆发)根据病人的报告。除了病史和神经系统检查,基线评估包括ALSFRSr和FVC。功能原ALSFRS摄取,问题的规模由病人或评估者,如果病人不能有效沟通,线人(配偶或其他照顾者)。15修订后的量表(ALSFRSr)包含三个项目评估呼吸功能,取代原ALSFRS项目之一。ALSFRSr包含12项评级从0(完全依赖函数)到4(正常功能),导致总ALSFRSr得分从0到48个。项目分为四个临床领域部分的得分,每个包含三项:1)球函数,2)精细运动功能,3)粗大运动功能,4)呼吸功能。14
在随访期间,我们收集的信息在死亡日期和气管造口术的机构长期机械通气。尽管我们想看到患者每3个月,之间的时间间隔不同。在疾病的晚期,许多患者不能来中心,但远程护理是通过电话联系的,电子邮件,家访,在协作与家庭健康护理和临终关怀机构。
所有患者1)ALSFRSr评分基线访问和2)已知的生存状态都包括在分析中。274年连续患者ALSFRSr基线,7例(2.6%)被排除在外,因为我们没有生存状态信息,留下267名患者进行分析。之间没有显著差异观察排除(n = 7),包括病人(n = 267)年龄、性别、症状持续时间、症状出现,ALSFRSr总分、FVC。十七岁的267名患者(6.4%)缺乏信息FVC因为肺量测定法没有执行如果有技术问题在贫穷的唇形密封或认知障碍患者或如果有时间限制在繁忙的多学科保健设置。
数据分析。
我们比较基线人口统计学和临床特点的ALS患者死亡或气管造口术在后续和那些没有,用学生的t以及连续变量和一个χ2测试分类变量。当给定基准变量正态分布的假设是不合理的基于直方图的目视检查,我们使用Wilcoxon的秩和检验,而不是t以及。端点是时间从基线到死亡或气管造口术;病人仍然活着没有气管造口术在研究审查结束(2003年7月24日)。协会的总ALSFRSr分数和部分的得分在基线死亡或气管造口术使用Cox比例风险模型进行了分析,调整基线年龄,性别和症状持续时间。20.我们也调查了这个协会,包括ALSFRSr总分与潜在混杂在一起的临床变量,如FVC预测(%),利鲁唑使用(vs从来没有),和站点的症状出现在单独的Cox模型。最后,我们包括ALSFRSr总分和其他重要或在相同的Cox模型协变量具有临床意义。分类变量插入到Cox模型作为虚拟变量。kaplan meier方法被用来绘制生存曲线。21
两组进行了补充分析。首先,我们适合两个Cox模型使用1)ALSFRSr分数每一次访问太阳系时,和2)ALSFRSr分数每一次访问太阳系时,都从基线(ALSFRSr总分在基线−ALSFRSr总分在每个访问)作为协变量时间在单独的模型。因为后续访问的时间间隔和频率变化和许多晚期疾病患者不能来中心,我们不得不转嫁ALSFRSr得分为2586 3204(81%)”每月的访问,“根据我们选择的每月的间隔时间协变量分析。归责过程使用两个已知ALSFRSr分数之间的线性插值。(仅供患者基线访问斜率计算通过使用症状持续时间和ALSFRSr评分基线,假设一个最高分出现症状的48)。
其次,鉴于肌萎缩性侧索硬化症的临床表现的异质性,即。,differences in the site of symptom onset and different patterns of spread to other body regions, we postulated that defining a most affected domain subscore of the ALSFRSr for each patient might provide a sensitive alternative outcome measure for ALS trials. As a first step in assessing the most affected domain subscore as a possible outcome measure, we investigated the association of the most affected subscore of the ALSFRSr with death or tracheostomy. The most affected ALSFRSr subscore was defined as the lowest value at baseline evaluation among the fine motor, gross motor, bulbar, and respiratory clinical domain subscores for each patient. The most affected subscore was the gross motor subscore for 103 (38.6%) patients, fine motor for 70 (26.2%), bulbar for 50 (18.7%), and respiratory for 6 (2.2%). In 38 (14.2%) patients two domain subscores had equally low values.
统计分析都是预定的除了Cox模型的协变量时间和分层分析患者的样本分为两个子集ALSFRSr总分上方和下方,包括总ALSFRSr得分中值作为连续变量的模型。
结果。
人口和ALS患者的临床特征。
总共有103(38.6%)的267例死亡(n = 79)或气管造口术(n = 24)。平均随访时间为整个样本(n = 267)为1.0年(SD 0.7,平均0.9,最低0.01,最大2.6)。平均死亡时间或气管造口术(n = 103)为0.8年(SD 0.6,平均0.7,最低0.01,最大2.3)。相比没有气管造口病人还活着,那些死亡或永久通风的症状持续时间都很短,降低基线ALSFRSr总分,FVC。患者死亡或出现气管造口术也有呼吸更经常,上肢出现明显比病人没有少(表1)。
死亡或有气管造口患者使用无创正压通气(57.3% vs 22.0%,p< 0.001)或经皮内镜胃造口术(PEG) (42.7% vs 11.0%,p< 0.001)更多的病人仍然活着没有永久通风。九十的267名患者(33.7%)使用利鲁唑在随访中两组之间无显著差异(31.1%的人死亡或气管造口术和35.4%的人没有p= 0.5)。
基线ALSFRSr协会与死亡率。
患者基线ALSFRSr总分低于38的平均分数的风险增加4.4倍死亡或气管造口患者相比,得分高于中位数(人力资源:4.38,95% CI: 2.79至6.86,p< 0.001),调整基线年龄,性别,和症状持续时间。患者平均生存时间为基线总ALSFRSr高于中位数是25.2个月(1.0 SE),相比14.6个月(SE 1.0,平均生存14.2)对于基线ALSFRSr总分低于中位数。当患者分类根据基线ALSFRSr得分总数的四分位数,死亡或气管造口术的风险逐步增加从最高到最低四分位数(测试线性趋势,p< 0.001)(表2和图,一个)。
图。kaplan meier生存情节(端点:死亡或气管造口术)的肌萎缩性脊髓侧索硬化症诊所人口(n = 267),根据四分位数的肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表——(ALSFRSr)得分(A)和“最严重”的得分ALSFRSr (B)。
ALSFRSr总分(人力资源:0.91,95% CI: 0.89至0.93,p< 0.001)和FVC(人力资源:0.97,95% CI: 0.97至0.98,p< 0.001)时预测死亡或气管造口术作为连续变量在不同的Cox模型。当ALSFRSr总分和FVC被包括在相同的模型,还是死亡/气管造口术的重要预测因子。同样,ALSFRSr总分与死亡的协会或气管造口没有改变了包括利鲁唑使用或症状出现的网站(见Cox模型表2)。
我们也调查了协会的总ALSFRSr得分在基线(作为连续变量)患者死亡或气管造口的子集分别ALSFRSr总分高于和低于中位数(≥38岁和< 38)。总基线ALSFRSr分数仍预测病人的子集(人力资源:0.71,95% CI: 0.59至0.84,p< 0.001 ALSFRSr患者得分高于中位数和人力资源:0.95,95%置信区间CI: 0.92 - 0.98,p= 0.002 ALSFRSr患者得分低于中位数)。
当我们分析的四个部分的得分ALSFRSr ALSFRSr总数的分数,而不是呼吸和运动部分的得分是独立/气管造口(见死的重要预测因子表2)。“呼吸”的得分显示相关FVC(皮尔森相关,r = 0.53,p< 0.001)。
在最后一个模型包括所有相关的人口和临床,基线年龄、症状持续时间、总ALSFRSr得分,症状出现的是独立ALS诊所人口死亡率的重要预测因子。对于基线ALSFRSr总得分,每减少一有一个死亡的风险增加7%或气管造口术(人力资源:0.93,95% CI: 0.90至0.96,p< 0.001)(表3)。
补充分析。
我们适合两协变量Cox模型与时间,调整基线,年龄性别,在基线和症状持续时间。在第一个模型中,ALSFRSr总分在每个研究访问是一个死亡的预测/气管造口术(人力资源:0.90,95% CI: 0.89 ~ 0.92,p< 0.001)。在第二个模型中,我们包含了总ALSFRSr得分在基线会期时间协变量和ALSFRSr分数变化时间每一次访问太阳系时,都从基线协变量。在这一模型中,总ALSFRSr得分在基线(人力资源:0.91,95% CI: 0.89至0.94,p< 0.001)和ALSFRSr分数变化每一次访问太阳系时(人力资源:1.12,95% CI: 1.09至1.15,p< 0.001)是死亡的独立预测指标/气管造口术。
当我们调查“受影响最严重的ALSFRSr协会”的得分与死亡/气管造口术,我们观察到患者的风险增加4.4倍“最严重”的得分低于中位数相比,那些“最严重”的得分高于中位数。风险的增加逐步从最高到最低四分位数(测试线性趋势,p< 0.001)。Cox模型调整基线年龄,性别,和症状持续时间,死亡的风险增加24% /气管造口术最“影响”的得分(每减少一小时:0.76,95%置信区间CI: 0.70 - 0.81,p(见< 0.001)表2和图B)。
最后,我们使用一个向后逐步选拔程序(入口准则:p< 0.05,排除标准:p> 0.1)中选择最好的预测因素的四个部分的得分ALSFRSr(精细动作、运动、球和呼吸)和“最严重”的得分。在这个分析中,呼吸道(人力资源:0.80,95%置信区间CI: 0.73 - 0.87,p< 0.001)和影响最大(人力资源:0.79,95% CI: 0.73至0.85,p< 0.001)部分的得分被保留在模型中。
讨论。
根据我们的数据,ALSFRSr总分在首次访问强烈预测存活时间的ALS诊所人口,在基线校正年龄后,性,症状持续时间。我们还发现一个独立基线ALSFRSr总分对死亡的影响/气管造口在Cox模型包括FVC和利鲁唑使用。这些发现与ALS临床试验结果相一致。2、7、8、14、16、17⇓⇓⇓⇓⇓健壮的ALSFRSr和死亡之间的联系/气管造口术是显著的,诊所设置控制不如临床试验环境和不提供一致的评级机构的评级机构或连续的培训和评估。同时,我们的经验表明,ALSFRSr可以成功地管理在一个繁忙的多学科诊所。需要更大规模的研究来获得窄CIs相对风险估计,从而允许更好地评估ALSFRSr预测的敏感性小死亡率的变化。
ALSFRSr部分的得分,呼吸得分是最强的预测的生存时间,如预期,因为死亡在ALS最终是由于呼吸衰竭。而“呼吸”的得分和FVC相关,“呼吸”的得分并不占大部分的FVC变异(r = 0.53, r2= 0.28)。我们研究的相关高于脑源性神经营养因子的临床试验(r = 0.33),14这可能部分是由于广泛的疾病严重程度在我们的病人。FVC死亡率的一个重要预测在一些临床试验,16、17⇓但不包括在这项研究中当其他协变量具有临床意义的模型中。症状持续时间在基线访问的一个重要预测存活时间(短时间与高死亡率)在我们的研究中,在别人。22 - 24⇓⇓在第一次访问一个可能的解释是,症状持续时间可能是疾病进展的速度,因为病人更快进步症状早去找医生。
强有力的协会的“影响”的得分与死亡率ALSFRSr表明措施,认为肌萎缩性侧索硬化症的临床异质性提供了另一种结果,这可能会被证明是比总ALSFRSr得分更敏感肌萎缩性侧索硬化症的临床试验。
我们研究的主要优势是,在临床试验相比,病人必须满足严格的入选标准,我们的病人样本可能是一般的ALS更具代表性的人口。我们的病人,他参加一个三级ALS中心,可以自我选择的获取信息和医疗保健,尽管他们中的一些人参加了一个诊所为穷人。此外,我们的研究人群发病率并不是一个队列,因此对入射情况下需要进一步的研究来确定的有效性ALSFRSr死亡率的预测一般ALS的人口。
我们的研究有一定的局限性。样本提供一个意味着症状持续时间相对较长(2.2,2.9年SD)和低意味着ALSFRSr得分(8.1 36.0,SD)基线,这可能表明,我们的研究结果并不适用于一个不太严重的临床样本的ALS患者。然而,ALSFRSr甚至更强的效果,当我们分析ALSFRSr患者分别对子样本的得分高于中位数。非侵入性,正压通风25和挂钩26在ALS与死亡率增加相关试验和临床数据库,27这意味着这些疗法是先进的疾病的标记。以人群为基础的研究28已确认增加生存的病人服用利鲁唑,在临床试验报告。1、4⇓然而,我们的数据不允许详细分析这些治疗干预,因为准确的数据在时间或遵守这些干预措施不充分详细地记录。也建议ALSFRS分数下降了一群更能预示患者的死亡率比最初的分数。16、17⇓尽管我们主要分析使用初始ALSFRSr得分,我们进行了二次分析时间ALSFRSr协变量,发现在每个访问ALSFRSr以及ALSFRSr分数的变化从基线(独立于基线ALSFRSr分数)在ALS生存时间的重要预测因子。这些分析表明,随时间变化的ALSFRSr分数反映疾病进展,从而进一步支持其作为预测ALS的存活时间。然而,这些次要的时间分析的结果以来限制数据的访问必须估算,因为后续访问的时间间隔和频率变化在我们的样例。许多先进的疾病患者不能来中心,和电话管理ALSFRSr没有我们临床实践的一部分。
而需要进一步的研究来确定ALSFRSr有足够的灵敏度检测小死亡率的变化,临床试验的ALSFRSr的潜在优势短随访期间(相比死亡率结果衡量)和广泛参与的患者和临床医生大学校园外ALS中心(相比结果措施要求特种设备如定量肌肉力量测试)。这些都是重要的考虑事项ALS患者临床试验的有限和新的治疗方法的数量等待测试。29日
确认
支持欧文学者奖(P.K.)、K12奖(P.K.),肌肉萎缩症协会“翅膀在华尔街”(莫莱森),研究所R01 NS 48125 (P.K.),研究所R01 NS48555(基准线,J.L.P.T.文学士)。
- 收到了2004年2月10日。
- 接受2004年9月15日。
