文摘
客观的调查的生存概率和其代理,即患者机械通气,脊髓性肌萎缩(SMA)。
方法我们生存在以人群为基础的队列研究临床患病率基因证实,SMA患者首次治疗,分层最佳(即获得电动机里程碑。没有:1型a / b;头控制在仰卧位或滚动:类型1 c;坐在独立:2型;站:2 b型;行走:3 a / b型;成人发病:type 4)。我们也评估需要机械通气作为代理端点为生存。
结果我们一共包括307名患者随访7141人每年。中位数生存在SMA类型1 9天,7.7个月1 b型,和17.0年1型c。2型患者有endpoint-free生存概率74.2%和61.5%在40到60岁,分别。Endpoint-free SMA的生存类型2 b 3和4是相对正常,至少在生命的前60年。SMA患者类型1 c和2需要机械通气患者更频繁,从年轻时代相比,温和的SMA类型。在我们的群体中,病人通风12 h / d逐渐进展不是,但突然,≥16 h / d。
结论缩短endpoint-free SMA的生存是一个重要的特征类型1和2,但不是类型2 b, 3和4。SMA类型1 c和2的年龄开始机械通风是必要的可能是一个更合适的端点任意设置16 h / d。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- 公里=
- kaplan meier;
- MLPA=
- 多路复用ligation-dependent探测器放大;
- SMA=
- 脊髓性肌肉萎缩症
世袭的近端脊髓性肌萎缩(SMA)是一种严重的神经肌肉疾病引起的纯合子的损失函数的运动神经元生存1 (SMN1)基因。1,- - - - - -,3发病年龄和收购汽车里程碑被用来定义至少4 SMA类型(即。类型1 - 4)。4,5
自然历史的研究主要集中在运动功能和生存在SMA 1型和促进试验设计新的治疗策略,如Spinraza (nusinersen)和SMN1基因治疗。6,- - - - - -,8这些治疗在短期内改善生存和运动功能,但也可能改变长期的疾病过程。9因此,首次治疗患者的自然历史数据将保持升值的关键长期治疗效果也变得越来越难以获得。10
虽然生存详细研究了SMA 1型,11,12更少的数据可供其他SMA类型。研究表明缩短预期寿命在SMA 2型,13,14而寿命类型3和4是正常的。15然而,没有详细的最近的数据从SMA患者类型2 - 4和先前的研究方法学的弱点和不一致性,使他们的解释。这些包括缺乏诊断的基因核查,15,- - - - - -,18小样本大小,14,19,- - - - - -,21对生存,缺乏一致的定义12,15,22和不同的态度对小儿患者使用机械通气。23
为了解决这些问题,我们研究了首次治疗患者的生存在一个大的人口基数提供基准数据在SMA的生存。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
我们使用的数据证实了遗传基因近端SMA患者,参加我们的持续,未来,以人群为基础的队列研究SMA。这个普遍的队列已经出版之前的细节。24值得注意的是,群体必然地反映SMA临床患病率在荷兰,不是发病率,因为它不是一个出生发病率随访研究。这项研究是当地医学伦理委员会批准的乌得勒支大学医学中心的(没有。09 - 307 / NL29692.041.09)。在研究最初的访问,得到书面知情同意从所有参与者或他们的父母对于未成年人。本研究的报告符合闪光灯(流行病学中加强观察性研究的报道)。25
临床分类和遗传确认诊断
病人特征记录使用标准化的问卷调查和体格检查,如前所述。24,26我们杰出的SMA类型基于年龄的症状出现,获得电机的里程碑,使用SMA分类系统。发病年龄的差异和最高实现电动机的里程碑,后者确定最终分类。我们以前也发表了增加区分SMA亚型1 a-1c, 2 a和2 b, 3 a和b。这个子分类标准进行了总结表1。4,5,26
我们证实了纯合子的丧失功能SMN1基因决定的SMN2基因拷贝数由多路ligation-dependent探测器放大(MLPA)分析使用莎莎MLPA工具包P021-B1-01 (MRC-Holland,阿姆斯特丹,荷兰),根据制造商的协议。24,26我们无法确定SMN2复制数字9例(2.9%)由于缺乏足够数量的DNA。
使用机械通气
我们旨在探索使用复合端点的有效性,除了死亡年龄,在SMA研究生存,我们获得的信息在所有患者机械通气的使用。这包括非侵入性或侵入性通风的日期开始,每天数小时的通风,如果适用的话。我们使用后续访问数据和图表来评估病人的小时数的变化随着时间的推移使用机械通气。
我们走近病人生活在2018年上半年,确保了数据的准确性。在一些情况下是不可能接触病人,病人的全科医生联系。如果没有最近的信息可以获得,我们审查数据在最后日期的联系(n = 25(8.1%),其中10在2017年访问我们的中心)。所有患者未达到(复合)生存端点,审查日期是去年联系的日期在2018年上半年。病人也被审查的安乐死(n = 1)。如果患者参与治疗的临床试验或开始使用nusinersen之前,我们已经联系了他们在2018年上半年,他们审查入学的日子或治疗的第一天(n = 18;包括患者的5.9%)。因此,我们的分析是基于首次治疗的患者数据。
文献检索
融入我们的发现,我们搜索PubMed和Embase使用术语“脊髓性肌萎缩,”“SMA,”“Werdnig-Hoffmann”,“Kugelberg-Welander”,“Wolfhart-Kugelberg-Welander”,“生存”和“预测”文章直到5月1日,2018年。我们使用索引的搜索词,如果适用,以确保包含相关的相关术语。MeSH-indexed搜索条件没有使用,避免丢失最近发表的文章,没有MeSH-indexed时我们的搜索。我们还hand-searched所有识别文章的引用列表。没有语言的限制。最后参考列表生成后排除单一案例报告和研究,提出了实质性的怀疑是否准确诊断取得了SMA(即。具有高的可能性,研究包含SMA患者模仿)。
统计分析
尽管kaplan meier(公里)分析最常用的驴生存,他们变得不准确的数字时风险很小。27因此,我们分析了生存模式每个SMA类型使用在威布尔分布参数模型。28我们的模型包含一个整体拦截,并为每个SMA哑变量类型。我们用威布尔模型来估计平均生存时间为95%置信区间(CIs)和专门预测生存在更高的病人年龄的数字在风险很小。为了说明这个观点,我们包括威布尔模型和模型更传统的公里。
比较在SMA 1型之前报道的生存数据。大部分的数据有关1 b型脊肌萎缩症患者,通常被称为经典的SMA 1型。可能包含的病人,现在被归类为SMA 1型或1 c,但是,不能排除。中位数(A)和(B)意味着生存时间分别显示,许多研究都没有报告。参与者的数量(n),出版年,从研究显示相关信息。
临床试验和自然历史的研究SMA复合端点通常用于生存,包括死亡和机械通风≥16 h / d。11,12,29日我们这个复合端点用于分析比较我们的结果大部分以前公布的数据。评估这个传统复合端点的有效性,我们也比较几种可能的复合端点:(1)死亡;(2)死亡和机械通风≥16 h / d;(3)死亡和通风≥12 h / d;和(4)死亡和夜间通风(即。,approximately 8 hours/night or more, but <12 h/d). We studied time to these composite endpoints using the KM method, to be able to compare our findings with previous reports. Differences between SMA types in KM curves were compared using the log-rank test. To correct for multiple testing, when comparing different SMA types,p值使用Benjamini-Hochberg方法进行调整。p值< 0.05被认为是具有统计学意义。我们用R软件(R-3.5.1 Windows RStudio v1.1.456)统计分析,与“flexsurv”和“survminer“包模型构建和数据可视化。30.,- - - - - -,32
数据可用性
的数据支持本研究的发现可以从相应的作者,在合理的请求。这包括措施繁殖生存曲线在我们的研究报告。
结果
历史生存数据
生存的文献主要集中在SMA 1型b。11,12,14,- - - - - -,20.,22,33,- - - - - -,40大多数的研究报告(endpoint-free)之间的生存时间中位数6和8个月。数据进行了总结图1。研究解决生存SMA患者1型c是罕见的。然而,更长的生存时间已报告SMA 1 b型相比,有时甚至到成年,也不需要机械通气。41
endpoint-free生存的概率在SMA类型1 - 4岁,使用威布尔模型分析。为了说明这个观点,kaplan meier曲线也显示使用的传统。生存的复合端点定义为死亡或使用机械通气≥16 h / d。彩色的线条代表不同的SMA类型图如上所示。
生存数据从先前的研究对SMA类型2、3和4中进行了总结表2。数据显示下降的概率SMA患者的生存2型后10 - 15年。正常的生存概率已经报道了SMA患者类型3和4,随访直到大约40岁。
生存在荷兰SMA患者
307基因证实SMA患者可用的数据进行分析。总随访7141人年,在此期间,46名死亡发生。个别随访时间中位数为18.3年(范围0.01 - -81.9)。SMN2复制数据可供298名患者(97.1%)。病人特点提出了表3。
使用传统的复合端点为生存,包括死亡和机械通风≥16 h / d, endpoint-free生存的概率显著不同SMA之间类型(图2)。SMA患者类型0/1a,生存中值为9天。1 b型脊肌萎缩症患者(n = 35)平均生存7.7个月,生存下来的几率超过30.6%的年龄1年,2年后进一步下降到6.5%和0.2%,此前4年(95%顺式所示表4)。子群的SMA患者类型1 b和2SMN2副本(n = 27),在生存的中位数6.4个月。只有3 1 b型脊肌萎缩症患者3SMN2册,2人死于0.8和4.3岁,分别。SMA患者1型c (n = 32)大大延长了平均17.0年的生存。超出了5年的年龄存在的可能性是85.3%,10岁下降到69.3%,25.3%的30岁和7.9%的50岁(表4)。
SMA患者类型2,3,4,生存更长的时间。的概率为50%的生存是没有达到第一个60年内这些SMA的生活类型(图2和表4)。然而,endpoint-free生存中缩短了SMA患者2型(n = 75),预计生存概率为94.5%,81.0%,和67.7%在10岁,30岁和50年。没有统计上显著的差异在endpoint-free生存概率SMA类型2 b, 3 a、3 b和4。我们的数据表明接近正常生存概率这些SMA类型在生命的头50 - 60年。没有SMA患者类型2 b和4在我们群达到复合端点生存,生存的估计概率是100%在所有时间点(两种类型表4)。
比较复合端点为生存
生存在SMA通常评估使用复合端点为生存,包括死亡和机械通风≥16 h / d(通常称为endpoint-free生存)。评估的有效性这一传统复合使用的端点在文学,我们比较endpoint-free生存的概率不同的复合生存端点用于相同的患者(图3)。我们分析了SMA患者类型1 b-3b (n = 295),因为没有SMA患者类型1和4在我们的队列使用机械通风。值得注意的是,之前的引入nusinersen和临床试验SMN1基因治疗,1 b型脊肌萎缩症患者机械通气在荷兰非常罕见。
kaplan meier估计endpoint-free生存的SMA 1型C (A),类型2 (B), 2 B型(C)和类型3 A (D)。彩色线代表了4种不同的综合生存端点,如上所示的数据。彩色曲线重叠在某个时间点风险(见表)。审查是由小竖线表示。水平线和垂直线虚线显示平均生存时间。p值表明log-rank测试的结果比较不同复合生存为每个SMA端点类型。数据的开始夜间机械通风失踪2例(见风险表B和C,底部行)。
SMA患者类型1 c, 2 a和2 b, endpoint-free生存时间显著降低当端点包括死亡和夜间机械通风相结合,相比传统的死亡和机械通气的复合端点≥16 h / d。这意味着有一个大型的开始之间的时间间隔夜间机械通风和现在病人需要通风≥16 h / d。相比之下,没有统计上显著的差异endpoint-free SMA患者生存时间类型1 b、3 a、3 b,比较这两个复合端点。这是由有限数量的SMA患者类型1 b、3 a、3 b使用机械通风。
更重要的是,我们没有发现显著差异endpoint-free生存时间的SMA类型相比,当我们复合生存死亡的端点和≥16或每天机械通气(≥12个小时图3)。这表明没有或只有很有限的病人需要时刻之间的时间间隔≥12 h / d和通风的那一刻他们需要通风≥16 h / d组级别。事实上,在病人通风12 h / d,通风时间进展突然≥16 h / d,而不是逐渐增加。
使用机械通气
考虑到相对较小的SMA患者的死亡人数类型1 c - 4在我们群(表3和图3),死亡的复合端点和夜间通风主要反映了患者的比例至少需要夜间生存机械通风。因此,50%的SMA患者1型c依靠机械通风至少8小时以上的3.4岁。呼吸机依赖进一步上升至60.9%(95%可信区间,38.9% -75.0%),78.3%(95%可信区间,54.7% -89.6%)和91.3%(95%可信区间,68.1% -97.6%)的患者在10,20日和30年。在SMA 2型,50%的患者至少取决于夜间机械通气了17.4岁。呼吸机依赖增加到52.9%(95%可信区间,37.3% - -64.6%)和55.2%(95%可信区间,39.4% -66.9%)20到30年后,分别。相比之下,更少的2 b型脊肌萎缩症患者生存依赖于夜间机械通风:7.7%(95%可信区间,0% -15.7%)和14.3%(95%可信区间,0% -27.8%)12.5和25年后,分别。没有2 b型脊肌萎缩症患者在我们的队列使用机械通气≥12 h / d。
一小部分的SMA患者3型为生存依赖于夜间机械通风:0%,2.4%(95%可信区间,0% -7.1%),和16.3%(95%可信区间,0% -30.5%)12.5后的患者,25日和50年。只有1 SMA患者类型3在我们的队列使用机械通气≥12 h / d。夜间机械通气被只有一个3 b型脊肌萎缩症患者和没有SMA患者队列类型4。
讨论
这项研究描述了基因证实SMA患者的生存概率大人口基数。生存严重缩短SMA类型1 a和1 b,缩短一定程度上在类型1 c和2,类型2 b相对正常,3 a、3 b和4。通过参数分析,我们能够估计在老年患者生存与SMA比之前报道的准确性。
尽管被广泛接受使用机械通气≥16 h / d作为替代死亡的标志,我们没有发现显著差异在endpoint-free生存概率比较通风的≥12 h / d≥16 h / d。而不是从12到16小时逐渐增加每天通风,患者通常进展突然要求≥16个小时。这种模式是重要的认识到在分析endpoint-free生存在治疗试验和比较的结果自然历史的研究。最后,我们的数据显示显著差异在SMA患者呼吸机依赖分层的最高实现电动机的里程碑。
1型脊肌萎缩症患者的生存,很明显,大部分详细地研究。11,12,14,- - - - - -,20.,22,33,- - - - - -,40这个主要问题研究关注1 b型脊肌萎缩症,通常被称为经典的SMA 1型。在我们组(n = 35),中位数生存1 b型是7.7个月,超出2年的年龄存在的可能性是6.5%。这些数据符合大多数之前的文献报道,尽管生存中值估计SMA 1型差别很大从5.9到24个月(图1)。相当大的生存差异先前的研究可能有几种解释。首先,在1995年之前进行了一些研究,为SMA基因检测时成为广泛使用。这可能导致SMA患者模仿。15,- - - - - -,18第二,现在1型脊肌萎缩症可能包括承认相关亚型,温和的SMA 1型c有不同的预后。这种表型变异复杂比较旧的和新的研究一些可能包括两种类型的患者1 b和c,而有些则没有。同时,为SMA类型使用不同的定义1,例如,区别基于疾病发作之前或之后3个月大的时候,11相比之下更常用的分类开始前6个月,不能坐不支持的,1,4,26,42进一步复杂化的比较提出了生存数据。第三,可能最重要的是,标准的护理越来越积极的传播使用机械insufflation-exsufflation和机械通气与1型SMA在许多年幼的孩子,尽管不是全部,发达国家。5,23这样发展下去,这可能允许包含过多的(长期)机械通气患者,可能解释增加生存在一些报道SMA 1型。11,19,22然而,除了一些研究报道的长(endpoint-free)中位数生存,11,22,39报告的大多数研究持续6 - 8个月的生存时间中位数在SMA 1型,无论国家或出版年(图1),符合我们组的调查结果。
生存概率是非常不同的1型SMA患者获得一些额外的动作发展指标,如取消在仰卧位或俯卧姿势,或滚动(类型1 c)。生存中值这一群体在我们的群SMA患者1型c (n = 32)为17.0年,数据显示严重降低预期寿命endpoint-free生存概率的7.9%后50年(表4)。大多数的SMA患者使用1 c类型从早期机械通气。这些发现符合之前的报道。41
经典的SMA患者之间生存特征明显不同2型(类型2,“保姆”)和那些学会了站除了坐(2 b型)。2型,endpoint-free生存的概率是94.5%,10年,40岁的进一步下降74.2%,61.5%在60岁(表4)。相当大比例的患者2型取决于(夜间)机械通气。相比之下,endpoint-free生存在SMA类型2 b没有缩短,没有观察到在我们的群体中,死亡和一个小得多的比例的2型b依赖患者机械通气(图3)。这一发现进一步突显了电动机的里程碑的预后价值,不包括在标准的SMA分类系统中,5,42即滚动(1型c)和站(2 b型)。尽管有限的数字在风险更高的年龄,我们的数据表明,SMA患者的endpoint-free生存概率2 b型与概率SMA患者类型3和4。此外,有限的比例2型b必须使用机械通气患者,类似于发现患者类型3和4。
我们的数据表明更好生存的SMA患者2型比先前的研究。13,- - - - - -,15,19,20.,39这主要是由于生存的事实,先前的估计是基于公里用非常有限的数字分析剩余的风险。
机械通气的使用已被用来作为代理为生存结果在临床试验和以前的自然历史研究。机械通气的时间标准至少16小时每天最常被使用。这个特定的截止的基本原理是基于专家意见,29日但似乎任意从先前的研究并不是基于具体的发现在SMA患者。我们的分析表明,endpoint-free生存时间不是明显不同当使用≥16或≥12小时内的每天机械通风复合端点的生存(图3)。这是用这一事实来解释,至少在我们的组,每天使用机械通气时间没有增加逐渐从12到16个小时,但是突然。因此,复合端点包括≥12或≥16个小时达到几乎同时。这种模式是重要的认识到当使用一个复合端点为生存作为一个结果测量在SMA研究。
我们的研究有几个重要的优势。我们包括群体的遗传和临床定义良好的SMA患者,允许我们专门研究和突出SMA(子)类型之间的差异。数据来自一项以人群为基础的研究,限制了对生存的影响差异的标准的照顾病人,与多中心报告SMA的自然历史。包含大量的成人患者中结合使用参数模型允许我们更准确地分析生存概率与SMA老年患者,一个以前没有这样详细地研究。综合文献研究为背景使我们的工作。最后,我们包括比较不同复合端点为生存在我们的分析。这使得我们的工作生存最全面的研究对整个光谱的SMA表型。限制我们的工作的风险相对较小的数字是几子组(例如,SMA类型1 b和4),少量的失踪SMN2复制数据。
缩短生存是SMA的特性1型和2型的程度已远。收购至少站最佳运动里程碑,如SMA患者类型2 b所示,3和4,几乎与正常的生存概率。SMA患者类型1 c和2通常依靠机械通风的生存。我们的数据可能作为重要的参考评估治疗疗效正在进行的和未来的临床试验。
研究资金
本研究支持由王子比阿特丽克斯Spierfonds 13-07和战争(战争)14日至26日,左Spieren voor Spieren。
信息披露
m·斯塔姆,c.a Wijngaarde L.A.M.奥托,r一个范Eijk,我。Cuppen,和E。年代。如今 report no relevant disclosures. L.H. van den Berg reports grants from The Netherlands Organization for Health Research and Development (Vici scheme), grants from the ALS Foundation Netherlands, grants from The Netherlands Organization for Health Research and Development (SOPHIA, STRENGTH, ALS-CarE project), funded through the EU Joint Programme–Neurodegenerative Disease Research), and personal fees from Shire, Biogen, Cytokinetics, and Treeway outside the submitted work. R.I. Wadman and W.L. van der Pol report no relevant disclosures. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢SMA患者参与研究和荷兰患者神经肌肉疾病的组织(Spierziekten荷兰)继续支持。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2019年4月21日。
- 接受的最终形式2019年10月18日。
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