摘要
目标比较来自3个国际中心的3种不同的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G (IgG)细胞基础分析(cas)。
方法394例患者血清样本分别为:急性播散性脑脊髓炎(28例)、血清阴性视神经脊髓炎(27例)、视神经炎(21例单例，2例复发)和纵向广泛性视神经炎(10例单例，3例复发)。对照样本来自多发性硬化症(244例)、高γ球蛋白血症(42例)和其他(17例)患者。通过荧光显微镜(Euroimmun固定CBA, Oxford活细胞CBA)或流式细胞术(Mayo活细胞荧光激活细胞分选法)观察血清阳性。
结果25个样本在任何方法学中呈阳性，21个样本在所有3次测定中都是一致的，2个在牛津和Euroimmun呈阳性，2个仅在牛津呈阳性。Euroimmun、Mayo和Oxford的结果如下:临床特异性为98.1%、99.6%和100%;阳性预测值(PPVs)分别为82.1%、95.5%和100%;阴性预测值79.0%，78.8%，79.8%。5例假阳性中，1例在Euroimmun和Mayo均阳性，4例仅在Euroimmun阳性。
结论总的来说，在3种不同的MOG-IgG cba中观察到高度一致。两种基于活细胞的方法的ppv均优于固定细胞检测，表明这些检测的阳性结果是MOG自身免疫性谱系疾病的更可靠指标。
术语表
- 亚当＝
- 急性播散性脑脊髓炎；
- AQP4＝
- aquaporin-4；
- CBA＝
- 细胞试验；
- 直接存储器存取＝
- 疾病修饰剂；
- 国际国内直拨电话＝
- 炎症性脱髓鞘紊乱；
- 免疫球蛋白＝
- 免疫球蛋白G；
- 国际金融协会＝
- 间接免疫荧光法；
- MOG＝
- 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；
- 女士＝
- 多发性硬化症；
- 动＝
- 视neuromyelitis；
- PPV＝
- 阳性预测值
越来越多的证据表明，中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病(IDDs)，包括视神经脊髓炎(NMO)谱系疾病、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经炎(反复发作不止一次)和横切性脊髓炎通常与免疫球蛋白G (IgG)靶向水通道蛋白-4 (AQP4)或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)相关。1，- - - - - -，5在最近的发现之前，患有这些疾病的患者通常被误诊为多发性硬化症(MS)，然而当代的研究结果表明，MS、MOG-IgG和aqp4 - igg相关的IDDs在临床、放射学、病理和预后方面存在差异。5，6
mog - igg相关IDDs在儿童中可能有较高的患病率，并且经常复发，通常表现为视神经炎。发作可能与累积的神经元损伤和功能损害有关。MOG-IgG可能是短暂的或持续的，其作为复发预测因子的作用仍然是正在进行的研究的焦点。虽然由于缺乏任何特定的疾病关联，MOG抗体作为生物标志物的过去一直存在争议，但使用基于细胞的测定(CBAs)的当代方法现在定义了一种自身免疫性少突糖病，其优先反应于免疫抑制剂，而不是通常用于MS的疾病修饰剂(DMA)。4，- - - - - -，8尽管尚未进行随机临床试验，但早期开始和长期服用此类药物可预防复发和减少残疾的发生。MOG-IgG也提供重要的预后信息。因此，准确的血清学诊断对于优化临床护理至关重要。
该领域的主要意见领袖在2017年发表的一篇评论文章中指出，“检测MOG抗体的方法已经有了很大的改进，其中基于细胞的分析(CBAs)是最先进的。”1在本盲法研究中，比较了来自3个国际研究中心的3种不同的MOG-IgG cba。
方法
标准方案批准，注册和病人同意
我们研究中的所有患者都同意将他们的医疗记录用于研究目的。该研究得到了明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所机构审查委员会(No. 08-007846)的批准。
对来自394例患者和对照组的血清样本进行了检测:91例患者被分类为mog - igg样临床表型，包括ADEM(28例)，AQP4-IgG血清阴性NMO(27例，符合Wingerchuk NMO诊断标准，1999年或2006年[不包括抗体状态])，视神经炎(21例单一，2例复发)，或纵向广泛横切性脊髓炎(10例单一，3例复发)。对照样本取自多发性硬化症(244例，选自奥姆斯特德县多发性硬化症人群队列)、高γ球蛋白血症(42例)和其他(17例，脑炎、胶质瘤、克雅氏病、青光眼)患者。敏感性计算为在mog - igg样临床表型队列中阳性病例的百分比。特异性计算为MS队列中阳性病例的百分比和那些与mog相关临床表型不一致的其他神经系统表现。阳性预测值(Positive predictive value, PPV)计算为mog - igg样临床表型患者的阳性检测结果占所有阳性检测结果的百分比，并估计阳性检测结果的可靠性。相反，阴性预测值是没有mog - igg样临床表型的患者的阴性检测结果占所有阴性检测结果的百分比，是对阴性检测结果排除疾病的可靠程度的估计。这项研究得到了梅奥诊所机构审查委员会的批准。
所有样本都储存在−80°C的梅奥诊所中心实验室。他们被分成等份，并作为编码样本冷冻提供给3个神经免疫学实验室:梅奥诊所;英国牛津大学;德国的Euroimmun。所有样本均由对临床信息不知情的调查人员进行检测。3种测定方法见表1， 3种检测均为阳性和阴性的细胞染色见数字
基于牛津细胞的测定(CBA) (A.a)阴性和(A.b)阳性结果;Euroimmun CBA (B.a)阴性和(B.b)阳性结果;Mayo荧光激活细胞分选试验(FACS) (C.a)阴性，(C.b)阳性。对于Mayo FACS试验，使用2个细胞群来获得中位荧光强度。绿色荧光蛋白(GFP)阴性群体代表未转染的细胞，GFP阳性群体代表同时表达乙酰化GFP和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)的细胞。AlexaFluor-647中位强度是结合人血清抗体的指标。如面板(C.b)所示，阳性对照的gfp阳性人群的AlexaFluor-647强度中位数为40,593,gfp阴性人群为477。阴性对照(C.a)的gfp阳性人群的647中位数强度为162,gfp阴性人群的中位数强度为147。这些统计值用于计算免疫球蛋白G (IgG)结合指数，即gfp阳性值与gfp阴性值之比。
数据可用性声明
在当前研究中使用和分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。
结果
在25例病例样本中，21例在所有3种试验中均呈阳性，2例在牛津试验和Euroimmun试验中呈阳性，2例仅在牛津试验中呈阳性。
通过对244例MS患者和17例明显不在自身免疫性MOG谱之外的疾病患者的队列研究，Euroimmun组的临床特异性为98.1%，Mayo组为99.6%，Oxford组为100%。相应的ppv分别为82.1%、95.5%和100%。阴性预测值分别为79.0%、78.8%和79.8%。在该队列的5个假阳性发现中，1个在Euroimmun和Mayo试验中均为阳性(表2)．另外4个假阳性结果仅限于Euroimmun CBA。所有3种分析的分析特异性都很高;在42例高γ球蛋白血症患者队列中未发现假阳性。本多中心方法比较研究MOG-IgG检测结果总结于表2．所有两两比较显示出良好的分析间可靠性，κ值>0.8表明不同方法具有高度的一致性(Cohen κ统计)。因此，尽管使用了不同的方法和测试位置，但大多数样本在跨平台上都获得了相同的结果。这对于基于MOG-IgG的检测方法的初始部署至关重要，因为它为阳性结果的可靠性提供了信心，但也表明MOG-IgG抗体的检测是可靠的，而且这些检测方法本质上是标准化的。
讨论
两种基于活细胞的方法，在不同的中心进行不同的测定，具有优于固定测定的ppv，表明这些测定的阳性结果是MOG谱系疾病更可靠的指标。ELISA不是一种可靠的MOG-IgG检测方法。mog - igg相关疾病可能受益于早期和持续的免疫治疗。通常，炎症性特发性中枢神经系统疾病，如ADEM、视神经炎和横切性脊髓炎，在急性情况下(类固醇或血浆置换)使用类似的胶质抗体治疗。然而，对于维持免疫治疗，没有胶质抗体的患者可能不太可能接受长期免疫抑制剂治疗，而较长的治疗方案与mog - igg相关疾病的复发较少相关。假阴性结果通常会导致误诊MS，随后用dma治疗，据报道，dma会加重aqp4 - igg阳性IDDs，尽管有些对这两种疾病都有效(抗cd20治疗)。目前缺乏dma加剧MOG-IgG疾病的数据。
诊断不准确的另一个后果是检测出假阳性结果。因为mog - igg可能通常用于疑似脱髓鞘事件的临床评估，临床诊断为MS的患者的假阳性结果可能会导致选择免疫抑制药物(例如霉酚酸酯，细胞西普)，而不是食品和药物管理局批准的DMA。在本研究中，27个商业试验阳性结果中有5个(18.5%)为对照样品，PPV相对较差(82.1% vs 95.5%-100%)。这种测试在常规诊断实验室中进行更简单，但必须进行固定以允许运输和存储。固定可能产生隐性表位，这可以解释明显的阳性结合。这些差异也在AQP4检测比较中被描述。未来的研究应该在设计中解决这个问题，这可能有助于更好地理解这种差异。
研究资金
由梅奥诊所多发性硬化症和自身免疫神经学中心、实验室医学和病理学部门提供资助。首页
信息披露
沃特斯(P. Waters)和牛津大学(University of Oxford)持有在神经系统疾病中进行抗体分析的专利，并获得版税和收入。L. Komorowski是Euroimmun AG公司的员工，该公司开发、生产和制造用于检测疾病相关抗体的免疫分析方法。伍德霍尔报告说，没有披露与手稿有关的信息。S. Lederer是Euroimmun AG公司的员工，该公司开发、生产和制造用于检测疾病相关抗体的免疫测定方法。M. Majed, J. Fryer和J. Mills报告没有披露与手稿相关的信息。E. Flanagan作为Medimmune网站的首席研究员，在NMO谱系障碍中研究MEDI551。S. Irani和牛津大学拥有在神经系统疾病中进行抗体分析的专利，并获得版税和收入。A. Kunchok报告说没有披露与手稿相关的信息。a . McKeon有一项MAP1B抗体专利正在申请中，该抗体可作为神经系统自身免疫和副肿瘤疾病的标记物;为格里福斯、米德蒙和欧吕蒙当顾问; and received research support from Medimmune and Euroimmun but has not received personal compensation. S. Pittock holds patents that relate to functional AQP4/NMO-IgG assays and NMO-IgG as a cancer marker; has a patent pending for MPA1B antibody as a marker of neurologic autoimmunity and paraneoplastic disorders; consulted for Alexion and Medimmune; and received research support from Grifols, Medimmune, and Alexion. All compensation for consulting activities is paid directly to Mayo Clinic. Go to首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
↵*这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由威康信托基金资助。
编辑、页面501
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- 收到了2018年5月31日。
- 最终接受2018年11月4日。
- ©2019作者。由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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