成人CNS MOG自身免疫的临床谱及预后价值
莫加多尔研究
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摘要
客观的描述法国全国成人大型队列中髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG-Ab)相关的临床和放射学特征,评估首次急性脱髓鞘综合征后MOG-Ab相关疾病的基线预后特征,并评估MOG-Ab纵向分析的临床价值。
方法临床资料来自197例年龄≥18岁的mog - ab阳性患者。108例患者有完整的影像学数据,54例血清样本符合纵向评价条件。为了进行生存分析比较,从NOMADMUS数据库中纳入169例水通道蛋白-4抗体(AQP4-Ab)阳性患者。
结果中位发病年龄为36.46岁(范围18.0-76.8岁),患者以白人为主(92.9%),男女比例为1.1。发病时的临床表型包括视神经炎或脊髓炎(90.86%),单独的脑干或脑病综合征(6.6%),综合征组合(2.5%)。mog - ab阳性患者的脑MRI表现为丘脑和桥脑病变。皮质和轻脑膜病变分别为16.3%和6.1%。2年和5年后首次复发的概率分别为44.8%和61.8%。与aqp4 - ab阳性患者相比,mog - ab阳性患者出现进一步临床复发的风险较低(风险比[HR] 0.45, 95%可信区间[CI] 0.26-0.79)。mog - ab阳性个体达到残疾状态量表评分3.0 (HR 0.46, 95% CI 0.22-0.94)和视力达到20/100 (HR 0.23, 95% CI 0.07-0.72)的风险较低。最后,MOG-Ab滴度在复发期高于缓解期(p= 0.009)。
结论在成人中,mog - ab相关疾病不仅限于视神经和脊髓的临床和放射学异常。尽管有复发过程,但与aqp4 - ab阳性患者相比,整体视觉和运动结果更好。
术语表
- 广告=
- 获得性脱髓鞘综合征;
- AQP4-Ab=
- aquaporin-4抗体;
- CI=
- 置信区间;
- DSS=
- 残疾状况量表;
- eds=
- 扩大残疾状况量表;
- 天赋=
- 流体衰减反演采收率;
- 人力资源=
- 风险比;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- 位差=
- 四分位范围;
- MOG-Ab=
- 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- NMOSD=
- 视神经脊髓炎谱系障碍;
- 台籍干部=
- 寡克隆乐队;
- OFSEP=
- 天文台Français de la Sclérose en斑块;
- 在=
- 视神经炎;
- TM=
- 横向脊髓炎;
- 弗吉尼亚州=
- 视敏度
针对髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG-Ab)的抗体已在非多发性硬化症(MS)获得性脱髓鞘综合征(ADS)儿童患者和视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSDs)成人患者的血清中被报道。1,- - - - - -,4
在NMOSD成年患者中,MOG-Ab似乎定义了一个临床同质亚组,与水通道蛋白-4抗体(AQP4-Ab)阳性患者相比,有不同的发现:发病年龄较轻,男性多见,视神经偏好。1,- - - - - -,3.,5,6新的临床表型,如皮质性脑炎或脑干综合征的报告和病例的暴发性病程表明,整个临床和放射谱尚未完全确定。7,- - - - - -,11
与aqp4 - ab阳性病例相比,mog - ab阳性患者最初与单相和较轻的疾病病程相关。1,- - - - - -,3.最近,较长的随访时间显示复发频率高于最初描述的可能更重要的残疾。9,12然而,这些研究是基于小队列患者,成人和儿科混合特征,并且在进行结果分析时没有考虑时间。因此,在ad中MOG-Ab是否与比AQP4-Ab更好的预后有关,目前是一个有争议的问题。
一些研究报道,MOG-Ab滴度的降低和血清阴性转化与无复发和更良性的病程有关。13,- - - - - -,16其他人没有发现这种联系。3.,8
在本研究中,我们旨在描述法国全国大型成人队列中与MOG-Ab相关的临床和放射学特征,评估首次ad后MOG-Ab相关疾病的基线预后特征,并评估MOG-Ab纵向分析的临床价值。
方法
参与者
我们回顾性地从所有法国转诊中心招募了在天文台Français de la Sclérose en斑块(OFSEP)范围内的神经炎症疾病患者,他们符合以下纳入标准:诊断为ADS,定义为至少1次持续至少24小时的急性临床中枢神经系统脱髓鞘发作;发病时或随访时血清中有无MOG-Ab;发病年龄≥18岁。
程序
临床
所有要求的信息都收集在2014年1月至2017年1月期间法国MOGADOR MOG-Ab谱研究的标准化评估表格中,并在法国国家NMOSDs和相关神经疾病数据库(NOMADMUS)中注册。MOGADOR标准化评估表包括(1)流行病学数据,如性别、发病年龄和白人种族;(2)临床资料,如用扩展残疾状态量表(EDSS)评估症状最低点时的残疾、发病时的临床表型、复发次数、复发时的临床表型和最后随访时的临床表型、首次复发的时间、到不可逆运动残疾的时间(残疾状态量表[DSS]评分3.0和6.0持续>6个月),到不可逆视力障碍的时间(定义为至少1只眼视力[VA]为20/100,且视力功能系统持续6个月)6;(3) CSF细胞计数(白细胞增多症>5个/mm)等生物学数据3.)和寡克隆带(OCBs)或免疫球蛋白G (IgG)指数;(4)短期和维持治疗(免疫抑制剂[利妥昔单抗,硫唑嘌呤,霉酚酸酯,米托蒽醌,环磷酰胺或甲氨蝶呤],MS疾病修饰药物,或低剂量皮质类固醇至少6个月)。
其他流行病学和临床特征,如伴随的自身免疫性疾病、发病前感染和其他发病时伴随的症状(癫痫、神经性疼痛、大面积产后综合征),在可用时进行评估(n = 144)。
对于预后分析,我们使用了2个不同的量表(DSS和VA)来区分首次ADS后的运动和视觉结果。对于运动障碍,我们纳入了所有表现为非视神经炎(ON)表型的患者,而在评估视觉障碍时,我们只纳入了首次ADS时表现为ON的患者。
最后的诊断
两名临床医生(a.c.c和R.M.)回顾了所有病例和神经影像学,并将患者分类为急性播散性脑脊髓病,17NMOSD,18其他有限的nmo样表型(即孤立性单相或复发性横切性脊髓炎[TM]或ON), MS,19脑干综合症。不严格符合NMOSD标准的短TM和ON患者被归类为光脊髓表型。18
MOG-Ab军团
我们定义了一个事件队列,仅考虑2014年1月(我们实验室MOG-Ab测试可用日期)之后开始发病的患者,并且在症状出现后不久做出诊断。其余的被定义为回顾性队列。两个队列(事件队列和回顾性队列)都属于本研究用于临床和预后分析的整个队列。
AQP4-Ab队列
研究期间,从NOMADMUS数据库中提取aqp4 - ab阳性患者的流行病学和临床数据20.(附录e 1,links.lww.com/WNL/A474)。
放射
评估症状出现后3个月内可用的脑和脊髓MRI(通常不包括眼眶MRI)。图像由2个独立的评分者评估,对临床和抗体结果不知情,使用图像存档和通信系统。MRI研究包括通过t1加权、t2加权、液体衰减反转恢复(FLAIR)和t1加权对比后序列获得的脑和脊髓轴向和矢状位图像。当MRI记录异常时,已知与nmosd相关的特征21以及最近报道的MOG-Ab患者的特征22注意:(1)主要是皮层灰质,(2)模糊/界限不清的病变,(3)局限于基底神经节和/或脑干肿胀性病变,(4)非特异性白质病变,或(5)钆增强。还收集了病变的地形图(附录e-2,links.lww.com/WNL/A474)。
作为对照,我们使用来自我们队列的aqp4 - ab阳性患者的最新可用的异常脑MRI。
自身抗体检测
如前所述,在研究期间,16,181个血清样本用活HEK293进行了基于细胞的AQP4-Ab和MOG-Ab检测。20.,23第二步对保存在Neurobiotec生物银行(法国里昂大学医院)的血清样本进行mog - ab阳性样品的滴定,通过连续稀释直到阳性信号消失(从1:160到1:40 000)。我们使用第二抗fc来避免免疫球蛋白M的交叉反应。24我们使用相隔至少3个月的可用样本对患者的MOG-Ab滴度进行了纵向分析。复发样本定义为发病后3个月内采集的样本;从发病后至少3个月收集缓解样本。16
统计分析
对于预后分析,我们考虑了整个MOGADOR队列,并使用Kaplan-Meier方法表达95%置信区间(ci),对MOG组和AQP4-Ab组之间的累积事件率进行单因素分析。生存曲线比较采用log-rank检验。使用单变量Cox比例风险模型来比较两组之间的时间到事件,基线变量值为p≤0.10纳入多变量模型。在两项分析中,维持治疗均作为时变协变量被纳入。
采用χ χ法比较MOG-Ab患者与AQP4-Ab患者的临床及人口学特征2检验(或Fisher精确检验)的类别变量和t连续变量检验(或非参数Wilcoxon-Mann-Whitney检验)。
血清纵向分析,复发和缓解样本比较采用Wilcoxon- mann - whitney检验,随访样本采用Wilcoxon配对秩和检验。
所有统计分析均使用STATA-12软件(64位,StataCorp, College Station, TX)和GraphPad Prism(5.0版本,GraphPad software, La Jolla, CA)进行。的值p< 0.05为显著性。
标准方案批准,注册和病人同意
本研究是根据法国有关临床非介入研究的法律进行的。根据法国生物伦理法(1994年7月29日;2004年8月6日;2011年7月7日《公共卫生法》),收集患者的书面知情同意书。此外,根据法国数据保护委员会的建议(国家信息委员会等Liberté, CNIL决定DR-2014-558),确保了数据的保密性。
数据可用性
本研究是在OFSEP框架下进行的。由于国家保密要求,只能共享匿名数据,不能共享假名数据。虽然匿名化技术可能会导致数据枯竭(95/46/EC指令第29条,关于匿名化技术的意见05/2014 - 0829/14/EN WP 216),但本研究使用的数据仅为化名。然而,通过遵循OFSEP数据访问程序(ofsep.org/en/data-access)和法国法律。
结果
mog - ab阳性患者的临床描述
流行病学、临床表现和治疗选择
我们在整个队列中确定了197例mog - ab阳性患者,其中没有一例为aqp4 - ab阳性。其中男性占50.8%(男女之比1.1),发病年龄中位数为36.5岁(四分位差[IQR] 28.2 ~ 47.7岁)。患者以白人为主(92.9%)。144例患者中有16例(11%)有自身免疫性疾病背景,20%的患者在发病后1个月内有感染史(表1)。
发病时最常见的临床表型为ON(60.9%),其次为脊髓炎(22.3%),7.6%的患者同时发生ON和脊髓炎。120例ON患者中有50例(41.7%)为双侧ON。15例以脊髓炎为初始图像的ON患者中,6例(40%)为双侧ON。在首发时,18例(9.1%)患者的首发症状不是ON和/或脊髓炎,8例(4.1%)患者出现孤立的脑干综合征,5例(2.5%)患者出现孤立的脑病综合征,4例(2.0%)患者出现脑干综合征伴脑病,1例(0.5%)患者出现ON伴脑干综合征。其他较不常见的伴随症状为神经性疼痛(7.6%)、发热(9%)和局部产后症状(2.1%),2例(1.4%)患者出现癫痫发作(表1)。
在对144例临床报告进行回顾后,发现16例(11.1%)患者既往或伴有自身免疫性疾病:6例(37.5%)甲状腺功能减退,4例(25%)牛皮癣,2例(12.5%)结节病,Sjögren综合征、格林-巴利综合征、自身免疫性肝炎和重症肌无力各1例(6.3%)。此外,在29例(20.1%)患者中发现自身抗体(表1)。发病时表型的基线特征见表e-1 (links.lww.com/WNL/A473)。
175例患者中仅有10例(5.7%)和7例(7.3%)患者出现OCB或CSF IgG指数阳性。138例患者中有61例(44.2%)观察到脑脊液中有白血球增多,在发病时伴有脊髓炎的患者中最常见(38例中有30例,79.0%),而其余患者(100例中有31例,31%)。p< 0.001)(表e-1,links.lww.com/WNL/A473)。
大多数患者(83.8%)在发病时接受急性期治疗。197例患者中34例(17.3%)在复发后3个月开始维持治疗,83例患者中40例(48.2%)在首次复发后3个月开始维持治疗。总体而言,在最后的随访中,197例患者中115例(58.4%)开始了维持治疗,83例复发患者中67例(80.7%)开始了维持治疗。106例(53.8%)患者在病程中至少使用过一次免疫抑制剂;45例(43.3%)接受利妥昔单抗治疗,36例(34.6%)接受硫唑嘌呤治疗,38例(33.7%)接受霉酚酸酯治疗。当所有患者都接受维持治疗时,115例患者中有33例(28.7%)首选利妥昔单抗,115例中有31例(27%)首选硫唑嘌呤,115例中有28例(24.4%)首选霉酚酸酯。197例患者中有12例(6.1%)较少使用的其他治疗为米托蒽醌、环磷酰胺或甲氨蝶呤;197例中有8例(4.1%)使用了MS疾病缓解药物;197人中有11人(5.6%)使用皮质类固醇。
与ON患者(120例中有24例,20%)或其他临床表型患者(18例中有4例,22.2%)相比,发病时患有脊髓炎的患者治疗频率更高(59例中有29例,49.2%)。p< 0.001)。
最后一次随访的病程、结局和临床表型
在整个队列中,197例患者中有83例(42.1%)在中位随访15.8个月(IQR 7.2-50.1)后复发。在整个队列中,2年和5年后复发的累积风险分别为44.8%和61.8%(图e-1A,links.lww.com/WNL/A472)。2年时,139例患者事件队列中43.1% (95% CI 31.6%-56.8%)复发,58例患者回顾性队列中43.8% (95% CI 30.0%-60.6%)复发p= 0.617)(图e-1B)。在最后一次随访时,整个队列的整体特征是良好的运动和视觉预后。然而,我们发现77例非on表型患者中有19例(24.7%)的DSS评分为3.0,77例中有8例(10.4%)的DSS评分为6.0。关于视力障碍,136例ON患者中有11例(8.1%)在最后一次随访中VA达到20/100 (表1)。在复发和单相患者之间,DSS评分达到3.0或VA为20/100的患者比例没有差异(数据未显示)。
末次随访中,38例(19.3%)患者符合NMOSDs标准,3例(1.5%)患者符合ms标准表1及图e-2 (links.lww.com/WNL/A472)。
mog - ab相关疾病的影像学特征
我们对108例脑部mri进行了评估,其中49例(44.4%)被发现异常。在发病时患有ON或脊髓炎的患者中,72例中的23例(31.9%)和30例中的16例(53.3%)在第一次可用的脑部MRI上显示异常(表e-2,links.lww.com/WNL/A473)。
MRI异常患者的发病致残率高于MRI正常患者(p= 0.006)。此外,脑MRI异常患者中有64.9%的患者出现CSF细胞增多,而无MRI异常的患者中有27.3%的患者出现CSF细胞增多(p= 0.001)。脑脊液中的OCBs仅在脑MRI异常的患者中发现(p= 0.064)。最后,自身抗体在MRI异常的患者中更常见(p= 0.035)(表e-2,links.lww.com/WNL/A473)。
与AQP4-Ab组相比,我们没有发现MOG-Ab组的特定放射学模式(n = 22)。然而,位于丘脑和脑桥的病变在MOG-Ab组中更常见(p= 0.031和p= 0.007),而aqp4组中延髓和后区病变更为常见(p= 0.004和p分别< 0.001)(表2)。其他发现包括8例(16.3%)皮层受累,3例(6.1%)轻脑膜增强。病理MRI的代表性病例见图1.皮层受累患者的特征描述见表e-3,links.lww.com/WNL/A473,图e-3links.lww.com/WNL/A472.
我们在MOG-Ab组随访时获得了25例脑部mri,显示13例(52%)病灶完全消除,5例(20%)改善,6例(24%)患者病情稳定。在mog - ab阳性的孤立性脊髓炎或骨髓炎合并ON的患者中,32例中分别有27例(84.4%)和5 / 9(55.56%)出现纵向广泛性TM(病变扩大≥3个相邻椎节)(p= 0.065)(表e-1,links.lww.com/WNL/A473)。以胸椎段为主(41例中27例,65.9%)。
MOG-Ab结果与AQP4-Ab状态比较
MOG-Ab-和aqp4 - ab -阳性患者的基线差异见表e-4 (links.lww.com/WNL/A473)。血清状态影响首次复发的时间,mog - ab阳性患者首次复发的风险较低(风险比[HR] 0.45, 95% CI 0.26-0.79,p= 0.005)。发病时EDSS评分较高(HR 0.86, 95% CI 0.78-0.96,p= 0.005)和维持治疗的存在(HR 0.43, 95% CI 0.24-0.75,p= 0.003)也与较低的临床复发风险相关(表3)。
关于运动结果,MOG-Ab血清状态似乎显示出保护作用,使DSS评分达到3.0 (HR 0.46, 95% CI 0.22-0.94,p= 0.033)。此外,发病时EDSS评分越高,预后越差(HR 1.32, 95% CI 1.16-1.50,p< 0.001) (表3)。
我们发现,MOG-Ab血清状态与VA达到20/100的较低风险相关(HR 0.23, 95% CI 0.07-0.72,p(HR 1.52, 95% CI 1.12-2.05,p= 0.007)与AQP4-Ab (表3)。中描述了Kaplan-Meier对首次复发时间、DSS评分为3.0的时间和VA为20/100的时间的估计图2.
血清MOG-Ab滴度纵向分析
从24名mog - ab阳性患者(54份血清样本)中获得血清纵向样本,第一次和最后一次样本之间的中位间隔为5.8个月(IQR 3.8-14.4)。复发样本(n = 19,中位数10240,IQR 5120 - 20480)的MOG-Ab滴度高于缓解样本(n = 35,中位数1280,IQR 1280 - 5120,p= 0.006)(图e-4A,links.lww.com/WNL/A472)。
单相疾病患者MOG-Ab滴度有下降趋势(n = 11, Wilcoxon配对秩和检验,p= 0.066),而复发的患者(n = 13,p= 0.664)(图e-4B及e-4C,links.lww.com/WNL/A472)。在单相疾病患者中,在中位随访6.07和6.73个月后,只有2例(18.2%)MOG-Ab血清呈阴性。其余(n = 9)在中位随访8.2个月(IQR 5.3-12.6)后仍为MOG-Ab阳性。
讨论
在全国197例MOG-Ab成年患者的大型队列中,我们描述了一种不同于AQP4-Ab NMOSD和ms的独特表型。经过集中和同质抗体分析和数据收集,我们观察到MOG-Ab患者与AQP4-Ab阳性患者相比,尽管病程频繁复发,但总体病情较轻。
与先前mog - ab相关疾病的成年患者中NMOSD临床表型为主的报道一致,我们证实视神经和脊髓的高度偏好,共占病例的>80%。1,- - - - - -,3.,5,6与AQP4-Ab型NMOSD组相比,脑干发生率较低。25尽管偏爱视神经和脊髓,但只有19%的患者符合2015年NMOSDs的标准。尽管诊断标准的设计允许将nmosd与其他抗体一起纳入,18我们的研究和其他研究支持,mog - ab阳性的有限形式的疾病患者可能无法实现这些目标。1,- - - - - -,3.,5,6,26这强调了根据临床而不是生物表型对患者进行分类的复杂性。
在本研究中,45%的mog - ab阳性患者在发病时进行了脑部mri评估,显示出异常,与其他发现一致。1,3.,27,28病变多为双侧,影响深部白质,发病时常累及脑干结构。在比较MOG-Ab-和aqp4 - ab -阳性患者时,我们发现这两组患者有共同的特征,正如最近提出的那样。28尽管如此,aqp4 - ab阳性患者的延髓和后区病变更常见,而mog - ab阳性患者的丘脑和桥脑病变更常见。两组之间病变位置的差异可能部分由特定区域的高抗原表达所解释。29然而,AQP4表达不是特别高的区域也发生了大脑异常,21提示病变形成可能与其他机制有关。我们观察到3例mog - ab阳性患者的轻脑膜增强,正如最近报道的aqp4 - ab阳性患者。30.我们的三个案例,加上之前的一个案例,31代表了对mog - ab相关疾病的新观察,值得进行更详细的研究。
值得注意的是,42例mri异常患者中有8例(16%)在成像上显示皮层受累。患者出现脑病,伴有脑膜症状,逆行性遗忘,在某些病例中出现癫痫,这些症状在其他脱髓鞘综合征(如ms)中不常见。最近的一项研究加强了脑病表型的发现,该研究表明,与aqp4 - ab相关疾病相比,mog - ab相关疾病更常以脑病和/或癫痫为特征。32这些患者符合脑炎的诊断标准,33这可能会导致诊断延迟,影响治疗。MOG-Ab脑炎最近在单侧皮质病变、癫痫和对类固醇有良好反应的患者中被发现,10以及1例仅双侧额叶皮层病变,发病时伴有运动缺陷的患者。11所有患者脑脊液中髓鞘碱性蛋白均未升高,仅活检患者的组织病理学研究未显示任何脱髓鞘模式。这表明其他机制,如皮质水肿,而不是单纯的脱髓鞘,可能是原因。
mog - ab相关疾病患者最初被描述为遵循单相病程。1,- - - - - -,3.,5然而,我们发现这里的复发率很高,与其他病例一致。26即使我们不能排除由于可能的退出而导致单相病程患者可能的选择偏倚,但在事件队列和回顾性队列之间,达到首次复发的时间没有差异。尽管有复发过程,但与aqp4 - ab阳性患者相比,MOG-Ab阳性患者在首次ad后表现出更好的运动和视觉结果。这一区别得到CSF研究结果的支持,该研究结果显示MOG-Ab中有特定的髓磷脂损伤,而aqp4 - ab阳性患者中发现髓磷脂和星形胶质细胞均有改变34实验研究表明,MOG-Ab诱导小鼠的髓鞘发生短暂改变,并完全恢复。35,36最后,当复发患者与单相患者进行比较时,DSS评分为3.0或VA评分为20/100的患者比例没有差异,这表明要么大多数残疾是由首次发作引起的,要么大多数复发患者恢复良好。因此,尽管免疫抑制剂被普遍认为可以有效预防aqp4 - ab相关疾病的复发,37强烈建议进行旨在评估成人mog - ab相关疾病疗效的前瞻性研究。
我们确定了抗体滴度与临床状态之间存在时间相关性的患者比例:与缓解期相比,复发时的抗体滴度更高,复发患者的抗体滴度随时间保持不变。因为我们没有在所有患者中观察到这种趋势(1例单相患者MOG-Ab滴度升高,2例复发患者MOG-Ab滴度下降;图的军医,links.lww.com/WNL/A472),这些结果不能直接指导当前的治疗。
我们的研究有一些局限性。并非所有患者都是在发病时确诊的,这导致了管理和治疗的异质性,并可能影响疾病的病程。由于成像和实验室检测是在临床进行的,本研究的一个主要局限性是缺乏标准化的MRI测量和血清样本采集时间。尽管采用回顾性研究设计,但我们能够标准化所有中心的诊断分析和数据收集,这加强了我们结果的一致性。
目前的研究表明,与AQP4-Ab NMOSDs相比,mog - ab相关疾病与更好的结局相关。然而,一些患者表现出较差的结果。因此,在不久的将来,早期识别这种更严重病程的患者应该是一个主要目标,同时更好地评估治疗反应。
作者联系
来自神经学服务,sclérose en斑块(A.C.-C。, F.D.-D。,年代.V.,R.米.), pathologies de la myéline et neuro-inflammation–Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer Hospices Civils de Lyon; Lyon's Neuroscience Research Center (A.C.-C., A.R., R.M.), U1028 INSERM, UMR5292 CNRS, FLUID Team F-69008 Lyon; Department of Neurology (E.M., C.P.), Pitié-Salpêtrière Hospital, APHP, Paris; Aix Marseille Université (B.A., J.P.), APHM, Hôpital de La Timone, Pôle de Neurosciences Cliniques, Service de Neurologie; Pôle des Neurosciences et de l'Appareil Locomoteur (H.Z.), CHU de Lille, Université de Lille, LIRIC, UMR 995; Department of Neurology (B. Bourre), Rouen University Hospital; Department of Neurology (J.C.), Poitiers University Hospital; Department of Neurology and Clinical Investigation Center (N.C., J.D.S.), Strasbourg University Hospital; Department of Neurology B4 (D. Brassat, D. Biotti), Bâtiment Pierre-Paul Riquet, University Hospital of Purpan, Toulouse; Service de Radiologie (F.C.), Centre Hospitalier Lyon-Sud, Hospices Civils de Lyon, Pierre-Bénite; Department of Neurology (D.L.), Nantes University Hospital; Department of Neurology (R.D.), Fondation A. De Rothschild, Paris; Université Côte d'Azur (M. Cohen, C.L.-F.), Hôpital Pasteur 2, Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Service de Neurologie; Department of Neurology (X.A., P. Labauge), Montpellier University Hospital; Service neuro-opthalmologie (C.T.), Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer, Hospices Civils de Lyon; Department of Neurology (E.T.), Hôpital Carémeau, Nimes University Hospital; Department of Neurology (B. Brochet, C.D.), CHU de Bordeaux & INSERM U 1215, Université Bordeaux; Department of Neurology (T.M.), University Hospital of Dijon; Department of Neurology (A.T.), Reims University Hospital, University of Reims Champagne-Ardenne; LPN EA 2027 (A.T.), University of Paris VIII, Saint-Denis; Department of Ophthalmology (P. Lebranchu, L.M.), Nantes University Hospital; Department of Neurology (A.M.), Hôpital de Dupuytren, Limoges; Department of Neurology (G.M., M.D.), Nancy University Hospital and Inserm CIC 1433; Department of Neurology (N.D.), Caen University Hospital; Neurology Department (M. Coustans), Quimper Hospital; and Université Claude Bernard Lyon 1 (F.C., F.R., S.V., R.M.), Faculté de Médecine Lyon-Est, France.
作者的贡献
Alvaro Cobo-Calvo:研究概念和设计,数据的获取,分析和解释,统计分析,写作。安妮·鲁伊斯:实验室分析,对重要知识内容的手稿进行批判性修订。Elisabeth Maillart, Bertrand Audoin, Helene Zephir, Bertrand Bourre, Jonathan Ciron, Nicolas Collongues, David Brassat, Francois Cotton, Caroline Papeix, Francoise Durand-Dubief, David Laplaud, Romain des尚,Mikaël Cohen, Damien bieitti, Xavier Ayrignac, Caroline Tilikete, Eric Thouvenot, Bruno Brochet, Cecile Dulau, Thibault Moreau, Ayman Tourbah, Pierre Lebranchu, Laure Michel, Christine lebroun - frenay, Alexis Montcuquet, Guillaume Mathey, Marc Debouverie, Jean Pelletier, Pierre Labauge,Nathalie Derache和Marc Coustans:获取数据,对重要知识内容的手稿进行批判性修订。Fabien Rollot:获取数据,统计分析,对重要知识内容的手稿进行批判性修订。Jérôme De Seze:获取数据,对重要知识内容的手稿进行批判性修订。Sandra Vukusic:研究概念和设计,数据的获取,解释和重要知识内容的手稿的批判性修订。Romain Marignier:研究概念和设计,数据的获取,分析和解释,写作。
研究资金
本研究得到了来自基金会à la研究机构sur la Sclérose en牌匾的资助和法国政府提供的资助,并由国家研究机构在参考ANR-10-COHO-002 OFSEP下的未来投资计划框架内处理。这项工作是利用来自OFSEP的数据完成的,该数据由法国政府提供的拨款支持,由国家研究局在参考ANR-10-COHO-002 OFSEP下的未来投资计划框架内处理,并由尤金·德维克抗多发性硬化症基金会处理。
信息披露
A. Cobo-Calvo已获得Fundación Alfonso Martin Escudero的资助。A. Ruiz, E. Maillart, B. Audoin, H. Zephir和B. Bourre报告没有与手稿相关的披露。J. Ciron获得了Biogen、诺华、健赞、梯瓦制药、默克雪兰诺和罗氏的咨询费和讲课费,以及差旅费。N. Collongues曾获得Biogen Idec, Almirall, Novartis, Merck Serono, LFB, Teva Pharma, Sanofi-Genzyme和Roche的咨询或演讲酬金,并且是the Jou编辑委员会的成员rnal de la Ligue Française contre la Sclérose en斑块.D. Brassat, F. Cotton和C. Papeix报告没有披露与手稿相关的信息。F. Durand-Dubief担任Merck Serono的科学顾问委员会成员,并从Biogen Idec、Merck Serono、Novartis、Sanofi-Genzyme、Roche和Teva获得旅费和酬金资助。D. Laplaud和R. Deschamps报告没有披露与手稿相关的信息。M. Cohen在Biogen、诺华、罗氏、默克、梯瓦和Ad Scientam咨询委员会任职。Biotti获得了Biogen Idec、健赞、诺华、默克雪兰诺、罗氏、赛诺菲安万特和梯瓦制药的咨询费、讲解费和差旅费。X. Ayrignac报告没有披露与手稿相关的信息。C. Tilikete曾获得Biogen Idec, Novartis, Merck Serono, Santhera和Teva Pharma的咨询和差旅资助。E. Thouvenot报告没有披露与手稿相关的信息。B. Brochet报告了来自Biogen、Merck Serono、Sanofi-Genzyme、Bayer、Medday、Roche、Teva、Novartis和Actelion的科学委员会和会议的荣誉。 C. Dulau and T. Moreau report no disclosures relevant to the manuscript. A. Tourbah has received consulting fees and travel grants and reports institutional financial compensation for patient visits during the trial from MedDay Pharmaceuticals, as well as consulting and lecturing fees, travel grants, and research support from Biogen Idec, Sanofi-Genzyme, Novartis, Merck Serono, Teva Pharmaceuticals, and Roche. P. Lebranchu has received consulting and travel grants from Allergan. L. Michel reports no disclosures relevant to the manuscript. C. Lebrun-Frenay reports honoraria for scientific boards and conferences from Biogen, Sanofi Genzyme, Roche, Merck, Teva, Novartis, and MedDay. A. Montcuquet has received lecturing fees and travel grants from Biogen Idec, Sanofi-Genzyme, Novardis, Merck Serono, Roche, and Teva Pharma. G. Mathey and M. Debouverie report no disclosures relevant to the manuscript. J. Pelletier has received consulting and lecturing fees, travel grants, and research support from Biogen Idec, Genzyme, Novartis, Merck Serono, Roche, and Teva Pharma. P. Labauge, N. Derache, M. Coustans, F. Rollot, and J. De Seze report no disclosures relevant to the manuscript. S. Vukusic has received consulting and lecturing fees, travel grants, and research support from Biogen, Geneuro, Genzyme, Novartis, Merck Serono, Roche, Sanofi Aventis, and Teva Pharma. R. Marignier has received consulting and lecturing fees, travel grants, and research support from Bayer-Schering, Biogen Idec, Genzyme, Novartis, Merck Serono, Roche, Sanofi Aventis, and Teva Pharma. Go to首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢Philippe Cabre教授(Service de Neurologie, Hôpital Zobda Quitman, Fort-de-France,法属西印度群岛)富有成效的评论和建议。作者感谢Hôpital Civils de Lyon的NeuroBioTec小组对这项研究的支持。
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
共犯被列在links.lww.com/WNL/A475.
社论版947
- 收到了2017年10月4日。
- 最终接受2018年2月27日。
- ©2018美国神经病学学会首页
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