文摘
客观的确定的性质和程度轻微神经缺陷的患者的主观认知能力下降(SCD)及其与脑脊液生物标志物的阿尔茨海默病(AD)。
方法我们分析数据从n = 449认知正常受试者(n = 209健康对照组,n = 240例SCD)从一个临时数据发布的德国神经退行性疾病纵向认知障碍和老年痴呆症研究中心(DELCODE)。一个广泛的神经心理学测试电池应用于基线,我们建立了一个潜在的,5认知领域因素结构包括学习和记忆、执行功能、语言能力、工作记忆、视觉空间的功能。我们组相比全球和领域特定的性能和相关性能与不同病理CSF的标志广告。
结果我们观察到的性能下降(科恩d =≈0.25 - -0.5,调整年龄、性别差异和协方差分析)在全球性能、记忆、执行功能和语言能力的SCD组与健康对照组相比。此外,更糟糕的是在这些领域的表现适度(r=≈0.3)CSFβ-amyloid较低有关42/40和CSFβ-amyloid42/磷酸化tau181在整个样本尤其是SCD子群。
结论在临床上没有的光谱(即。,before mild cognitive impairment) cognitive performance, SCD is associated with minor deficits in memory, executive function, and language abilities. The association of these subtle cognitive deficits with AD CSF biomarkers speaks to their validity and potential use for the early detection of underlying preclinical AD.
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADAS-Cog=
- 阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognitive 13项内部氧化物;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- CERAD=
- 财团建立注册为阿尔茨海默氏症;
- 非洲金融共同体=
- 验证性因素分析;
- DELCODE=
- DZNE纵向认知障碍和痴呆的研究;
- DELCODE-NP=
- DELCODE神经心理学评估电池;
- DZNE=
- 德国中心的神经退行性疾病;
- 执行=
- 执行功能和心理处理速度;
- HC=
- 健康对照组;
- 朗=
- 语言能力;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- MEM=
- 学习和记忆;
- 扣带皮层部位=
- 临床前阿尔茨海默症的认知复合;
- 镜头分割=
- 主观认知能力下降;
- 科学=
- 主观认知障碍组;
- 力=
- 视觉空间的能力;
- WM=
- 工作记忆;
- 包装=
- 威斯康辛州注册预防阿尔茨海默氏症
个人主观认知能力下降(SCD)主观经验认知功能下降的同时还表现在年龄,性别和education-adjusted正常的限制标准认知测试。1,2由于他们保存认知、就诊途径和未来阿尔茨海默病(AD)痴呆的风险增加,3SCD患者,特别是在诊所的内存设置,4是高度相关的早期干预的概念。最近的研究主要集中在确定化合物的定量和定性方面特别是底层AD病理相关。5相比之下,一个更深层次的描述在这组神经心理的表现有点被忽视。目的神经心理学信息化合物主要用于区别从轻度认知障碍(MCI)阶段。这可能含蓄地暗示神经心理差异的性能可能没有进一步的相关性预测潜在的广告病理和临床进展的风险认知未受损伤的SCD患者。因此,目前尚不清楚(1)SCD患者记忆诊所是否仍然表现出轻微认知障碍与认知正常个体没有SCD相比,(2)这些病人清单是否缺乏在特定领域的认知,和(3)与自我相关的这些缺陷是否/ informant-reported SCD的程度和生物标志物的AD病理。在目前的研究中,我们因此而神经心理学之间的性能在5种不同认知域SCD患者记忆诊所和健康对照组(HC)和相关的自我/ informant-rated SCD的程度和脑脊液生物标志物的AD病理。
方法
标准协议的审批、登记和病人的同意
研究协议是当地机构审查委员会和伦理委员会批准德国中心的所有参与网站的神经退行性疾病(DZNE)纵向认知障碍和痴呆研究(DELCODE)。所有的参与者在研究提供书面知情同意。
DELCODE研究
DELCODE是一个观察纵向多中心研究由10大学校园记忆诊所DZNE与当地合作的场所。6所有病人的DELCODE推荐,包括self-referrals参与记忆中心,而2 nonpatient组被标准化的公共广告(见下文)。所有的参与者被要求≥60岁。进一步要求流利的德语语言技能,能力提供知情同意,存在学习伙伴。招聘始于2015年,当时的数据提取本研究(2018年10月),仍在继续。
DELCODE有关注认知正常记忆诊所SCD患者,包括对照组的HC没有主观或客观的障碍。研究还招募了认知正常AD痴呆患者的一级亲属(以下称为广告的亲戚)作为一种探索性高危组。然而,我们并没有包括在目前的报告由于小样本大小。此外,这项研究包括遗忘MCI患者和轻度AD痴呆。完整的研究方案的详细描述,包括所有一般包含/排除标准和诊断标准的组织,最近被发表。6这里,我们包括n = 209 HC和n = 242 SCD患者选择从一个临时数据发布。此外,该数据发布示例包括n = 115遗忘MCI患者,轻度AD痴呆患者n = 77, n = 44广告的亲戚。我们使用最后三组只在模型估计获得认知领域的得分(见下文和附件e 1,数据可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.pg4f4qrjp)。
认知正常参与者团体的定义
符合标准,研究现状1,2定义的SCD患者组存在主观自我认知功能下降与担忧表示各自的记忆中心的医生和一个测试的性能比−1.5岁以下SDs -性-,education-adjusted财团的正常性能在所有单项成绩建立注册为阿尔茨海默氏症(CERAD)神经心理学电池。我们应用CERAD电池作为临床常规的一部分在每个站点。这提供了神经心理学信息条目诊断DELCODE(即。,这一评估不是DELCODE基线访问本身的一部分)。
我们招募了HC组由当地报纸广告明确要求个体感到健康和不相关的认知问题。我们检查所有的个人回应广告通过电话对SCD的存在。非常微妙的认知能力下降的报告作为个人的年龄,不正常引起的担忧并不是一个HC组排除标准。
HC组实现没有认知能力根据相同的定义SCD组。神经心理学的信息来验证这些参与者遵守这一标准源于DELCODE基线评估,因为与SCD患者组,这些参与者没有进行诊断的常规内存诊所。
评估
标准化的评估和诊断程序DELCODE前面描述的。6在这里,我们专注于评估与本研究相关的描述,即,神经心理学的评估和处理数据和脑脊液生物标记数据。
神经心理评估和推导的认知域分数通过验证性因素分析
作为临床评估的一部分,我们应用DELCODE神经心理学评估电池(DELCODE-NP)基线。我们选择的测试服务的目的(1)寻址前驱的可比性与持续的研究和临床前的广告(如阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI),威斯康辛州注册预防阿尔茨海默氏症[结束]),7,8(2)测量不同认知域(见下文),和(3)包括测试用于认知综合得分(例如,临床前阿尔茨海默症的认知复合(扣带皮层部位)9)跟踪认知能力下降。
DELCODE-NP包括细微精神状态检查,10阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognitive 13项内部氧化物(ADAS-Cog 13),11自由和暗示选择性提醒测试,12包括一个串行减法任务,韦氏记忆量表修订版,逻辑内存(故事)和数字广度,132语义流畅性任务(动物和杂货14),波士顿命名测试(15个短版模拟CERAD电池,15辅以5罕见的长版商品的原因14),的口头形式Symbol-Digit-Modalities测试(包括符号和随后的自由回忆symbol-digit配对16A和B),跟踪测试部分,17时钟绘画和时钟复制,18和以前的回忆任务复制数据(如CERAD测试电池15)。除了这些测试,建立2新开发的电脑测试实现:面对名字联想识别测试19和一个侧抑制任务来评估执行控制的关注。20.
值得注意的是,DELCODE-NP之间的可比性和CERAD测试电池确保,每个CERAD测试包括在DELCODE-NP,通过添加到电池作为一个单独的测试或(在单词表学习和回忆,对象命名,和图复制)通过使用相当于ADAS-Cog 13进行微调的物品或得分根据CERAD版本。原始行为数据记录允许评分类似CERAD和ADAS-Cog 13个程序。在目前的研究中,我们测试得分根据CERAD程序11确保CERAD-based适用性标准认知常态HC组(见上图)。我们还开发了并行版本的单词表学习任务来抵消潜在的实践影响由于项目熟悉SCD患者组中,因为这些参与者基线评估是第二次他们暴露于那些测试的DELCODE-NP也部分CERAD-based神经心理检查筛选访问期间。所有参与者群体进行了同样的测试电池,包括同一版本的单词列表,基线的访问。
然后我们使用验证性因素分析(CFA)获得认知领域的得分5:学习和记忆(MEM),语言能力(朗),执行功能和心理处理速度(执行),工作记忆(WM)和视觉空间的能力(VIS)。此外,我们得到一个全球认知能力得分的平均5域分数。CFA过程的更多细节在附录e 1和figure-e1(数据可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.pg4f4qrjp)。两个参与者SCD集团不得不被排除在模型估计将在所有神经心理变量缺失的数据(减少当前的SCD样本研究n = 240)。
面访评估程度的化合物
我们评估主观认知能力下降的报道在不同领域与结构化临床访谈中,主观认知能力下降的采访。21SCD的主观认知衰退采访允许评估在5种不同认知域(记忆、语言、规划、注意力、其他)。面试都是由训练有素的医生和研究持续≈5分钟。对于每一个认知领域,医生问病人如果他/她有注意到任何恶化的函数(例如,“你觉得你的记忆已经恶化吗?”)。如果参与者回答了这个问题,是的,医生说更深入的评估存在的问题域/缺乏SCD-plus特性,2即。,specific questions proposed to increase the likelihood of underlying AD pathology if confirmed. These are, for example, questions about the presence of associated worries (“Does this worry you?”) or the onset (“How long ago did you start to notice the decline?”). In addition, the semistructured interview was administered to a study partner (relative) of the participant to obtain information on confirmation of the participant's perceived decline in each cognitive domain. The quantification of response data allows derivation of different sum scores, including the total number of cognitive domains (memory, language, planning, attention, others) in which the participant endorses a worsening in function (maximum score 5). The same score can be derived for the informant report. We used these 2 scores for our analyses.
脑脊液生物标志物评估
程序脑脊液的采集、处理和分析DELCODE曾被描述。6在目前的研究中,我们关注CSFβ-amyloid (Aβ)42/ Aβ40比,可以说是最好的CSF淀粉样病变的标志。22此外,我们使用了CSF-phosphorylated tau181水平作为聚合标记τ神经原纤维缠结和总CSFτ级作为神经退行性变的一个标志,根据最近的研究所Aging-Alzheimer协会指南(N)系统。23我们决定使用连续生物标记值(而不是分类变量基于达标)探索认知能力与协会的力量完成频谱内的生物标志物临床AD病理改变,没有信息丢失由于二分。后者需要在诊断实用程序的一项研究中,这并不是这项研究的重点。符合这一点,我们使用CSF Aβ的比率42/磷酸化tau181连续,高度AD-specific生物标志物。24
统计分析
以下统计分析进行了使用IBM SPSS统计为Windows版本22.0(纽约阿蒙克)。因为这是一个探索,而不是一个验证性分析,我们报告未经调整的p值。我们报告结合样本的描述性统计和差异HC和SCD团体基于方差分析连续和χ2测试分类变量。我们进一步比较了两组关于他们的表现在CFA-derived因子得分为主要感兴趣的因变量。我们使用一个新因子得分值z转型意味着和SD从HC组。对于这组比较,我们使用一系列的协变量的协方差分析与年龄和性别教育(我们没有控制因为描述性统计显示没有组差异的潜在协变量)。
此外,我们相关域分数与脑脊液生物标志物的价值观在完整的样例和2次级样本(皮尔逊相关性)。这个分析是在减少样本进行n = 180参与者(n = 76 HC, SCD n = 104)。可用患者CSF略年轻(平均69.5岁,标准差5.34岁)比那些没有CSF数据(平均70.3岁,标准差5.78岁)。然而,这种差异不显著,他们也没有不同的性别或教育。在HC CSF可用性(36.4%,43%,SCD)两组之间没有显著差异。
最后,因为我们观察到的一个显著的比例更高APOEε4运营商SCD相比HC组(表1),我们重新分析组认知能力的差异APOE作为一个额外的协变量。同样做了分析协会的CSF标记与认知能力(多重回归APOE地位和相应的生物标志物预测)。APOE基因型信息可在HC和SCD病例的86%。的可用性APOE信息没有组间差异,没有年龄差异,性别,或教育之间被发现那些和那些没有遗传数据。
数据可用性
匿名数据生成和分析在当前的研究中都会出现在请求从任何合格的调查员为了复制过程和结果。
结果
描述性统计的人口、临床APOEε4,神经心理学数据2子组所示表1。
集团在全球和特定领域的认知能力差异
年龄和sex-adjusted认知领域的得分的比较(协方差分析)显示显著降低性能类似震级MEM、高管,朗,全球性能得分(科恩d = 0.2 - -0.5,p< 0.05)SCD组相比,HC组(图1)。组没有显著差异被发现WM和粘度的增加APOE作为协变量的地位没有改变这些结果,并没有主要的影响APOE观察状态。
协会的认知能力与self-experienced informant-rated认知衰退
在完整的示例中,我们观察到显著恶化客观认知能力之间的关联和多个域self-experienced和informant-rated认知能力下降(表2)。这些联系线人报告还强。域的数量之间的关系与主观经验和客观的认知能力下降不明显,2子组内的不显著。然而,SCD集团,我们观察到一致的关联更强(即。,more domains) informant-reported cognitive decline and worse cognitive performance.
认知能力与广告协会生物标志物
在完整的示例中,我们观察到显著关联的小为MEM温和的效果,朗,与生物标记和EXEC分数淀粉样病变,神经退化(τ)和CSF Aβ42/磷酸化tau181比(表3)。独自磷酸化tau181相关性较弱,只有MEM和EXEC分数达到意义。WM和对分数没有与任何广告的相关生物标志物。亚组分析显示一致的认知能力之间的关联和生物标志物的淀粉样蛋白和τ病理学在场SCD但不是HC组。MEM得分再一次,这些都是最强,其次是执行和朗分数,与一个较小的协会WM得分。添加APOEε4作为协变量并没有改变这种模式的结果,并没有观察到主要APOE基因位点的影响。
讨论
目前的研究增加了重要的证据越来越多的文献描述记忆诊所SCD的高危组患者临床前期的广告。几项研究已经表明,SCD患者,尤其是当记忆诊所寻求帮助,增加临床进展的风险4并显示风险增加的异常生物标志物与临床一致的广告。25,- - - - - -,27然而,神经心理表现在记忆诊所SCD患者相比,HC尚未广泛研究到目前为止,可能由于默认假设SCD意味着认知常态。一些研究报告认知得分差异SCD患者记忆诊所和HC要么不得不依靠,而小样本26或报告只有一个记忆测试的差异。27本研究演示了一个微妙的神经缺陷及其与脑脊液生物标记物在一个大大大样本的记忆诊所SCD患者而HC。本研究是我们的强项与广泛的神经心理测量认知能力电池,允许我们使用最先进的CFA方法获得特定领域的认知能力得分高心理素质。我们确认5-factor结构很好的模型和可比性等类似的军团ADNI和包装研究军团,这是复制和综合数据分析的重要方面。28DELCODE显示更高的组间关联的因素相比,包装组(图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.pg4f4qrjp)。然而,这同样适用于ADNI队列,这类似于DELCODE,有更高的平均年龄(和方差)和基于CFA模型认知正常的混合人口和受损(MCI、轻度AD痴呆)的个人。这两个方面可以影响神经心理学测试电池的因素结构。29日然而,每个因素仍然取得了独特的方差≈50%,证明建模领域特定的分数的认知能力。这可能提高的潜力检测微分赤字在范围广泛的高危个体。这样的特定于域的赤字(或下降)可能会是不同与遗传和其他危险因素或神经退行性疾病的生物标记物。30.
从最近的研究有几个重要的发现。首先,我们确实观察到显著降低整体认知能力(约0.3−SD) SCD vs HC。从另一个角度看,MCI和AD痴呆组DELCODE全球表现分数−−2.37和5.24,分别表示为z分数与DELCODE HC组表现为参考。因此,性能赤字SCD确实是微妙和认知正常的范围内。我们发现赤字在记忆领域,最强的性能类似规模的赤字(科恩d =≈0.5,基于ADAS-Cog延迟回忆)最近被报道在记忆诊所SCD样本识别神经退行性疾病的生物标记物早期和可靠(BioFINDER)研究。27我们进一步观察到显著的赤字在执行功能和语言能力。这些发现与以往研究结果在最早AD-related认知能力下降和微妙的障碍在认知正常的阶段。31日,- - - - - -,36
我们观察到一个更高的比例APOEε4运营商相比,HC,表明SCD患者组丰富的遗传风险(因此也很可能家族历史)的广告。然而,结果我们与其他协变量控制的补充分析APOE地位暗示微妙的赤字SCD vs HC及其与脑脊液生物标志物病理学协会不能直接归因于一个APOEε4效果。然而,家族历史的广告可能是驱动因素发展的担忧,因此,老年个体经验的SCD求助行为。因此极大的兴趣进一步研究协会的家族历史认知和生物标志物的临床特征异常在我们SCD组。同样,感兴趣的的存在是否SCD(或特性)在认知正常的老年人家庭历史的广告可能会与广告相关的生物标志物,作为最近一项研究使用的数据所示Pre-symptomatic评价小说或实验治疗阿尔茨海默氏症(PREVENT-AD)队列,虽然依靠一群SCD分类基于单个SCD的问题。37我们将进行进一步的分析来解决上述问题一旦家族历史的广告数据分割和HC组和足够样本量的广告亲属集团与完整的可用DELCODE基线数据集。
第二,尽管是微妙的,一致的和广告的关系生物标记支持这些最早的赤字的有效性是SCD组病理相关广告。这里,我们观察到一致的联想CSF广告淀粉样蛋白的生物标志物和τ病理学完全的认知领域显示赤字相比,HC (MEM、郎朗、EXEC分数)。相比之下,更糟糕的是认知能力和广告之间的协方差生物标志物在HC几乎缺席。关于临床AD的早期识别,完善评估的客观认知缺陷结合评估主观经验的认知衰退可能因此被证明是最有价值的方法,即。,超过一个策略依赖于这些临床表型的只有一个。
这种独特的模式的结果高度相关影响未来疾病修饰治疗临床试验的概念化的pre-MCI阶段广告,更具体地说,考虑SCD患者作为目标人群对这些干预措施。我们的结果是,认知功能的一般含义,如果以敏感的神经心理测试的结合,可以被认为是一个合适的和适当的测量结果在临床前测试疾病修改广告阶段,支持其最近的食品和药物管理局批准作为一个关键的衡量结果无论功能措施。38此外,Aβ之间的相关性越强42/磷酸化tau181和MEM、朗和EXEC得分支持一个特定的认知结果的加权措施对这些领域而不是使用全局认知能力得分。值得注意的是,这已经是意识到在一些综合得分开发跟踪认知能力下降在临床前扣带皮层部位等广告。9对SCD特别是,我们的研究结果支持这一临床阶段之间的过渡“甜蜜点”HC和MCI,在AD病理(淀粉样蛋白和τ)最初转化为可检测的认知功能障碍。尤其引人注目的考虑相对类似的广告在HC和那些SCD病理组级别(表1)。这一发现也符合之前的临床前研究表明,更严重的SCD患者在健康老年人淀粉样病变的存在与陡峭的客观认知能力下降39和临床进展的风险更高。40此外,最近的一个研究基于数据从阿姆斯特丹主观认知障碍组(科学)的项目34——记忆诊所SCD患者高可比性研究DELCODE-reported认知能力下降的高宠物淀粉样负载测试的内存,注意/执行能力,和语言。与这些纵向相结合的结果,从我们的研究结果,对比了SCD患者一个HC组,尤其希望对临床试验:他们认为,在镜头分割阶段潜在疾病修饰效果将转化为相对最强,因此最有可能的检测,对认知的影响的结果,尤其是最佳定制领域特异性。虽然需要更多的纵向数据进一步证实这一假设,我们的结果,符合上述的研究中,34提供重要的实证支持的化合物作为第二阶段的指标纳入最新的数值的临床分期系统研究所Aging-Alzheimer协会研究框架为个人广告连续。23
最后,我们发现,只有弱和不一致的认知之间的关联域分数和自我认知水平的投诉。这一发现与先前的研究基于问卷调查的自我vs informant-rated日常认知功能(如日常认知41)。强调普遍观察到SCD,反映出微妙的概念从先前的认知功能下降,是预测未来广告痴呆和广告的生物标志物无论一个有一定的联系,同时测量的客观认知能力。5另一方面,我们发现线人报告的认知能力下降一直客观认知能力较差。具体来说,SCD组,后者反过来又与广告相关的病理。这支持线人确证SCD SCD-plus的特性,提出了,等待进一步的经验证据,特别是增加潜在的广告病理学的可能性。1,2符合这一点,自我认知能力下降的线人确认协会广告生物标志物病理显示在DELCODE认知正常的参与者。21鉴于上述研究结果,研究的相对贡献微妙的赤字目标,自我和线人报道临床前期广告的预测是下降的高利息。虽然这是超出了本研究的范围,我们将在未来解决这些问题分析。
本研究并非没有限制。如前所述,纵向数据需要更彻底地测试一些上述的假设有关的好处SCD概念和特定领域的临床试验概念化的认知结果。然而,由于DELCODE是一个相对较新的研究中,我们不得不依靠目前的横断面基线数据分析。一旦从DELCODE后续数据是可用的,我们也会分析的敏感性派生认知领域的得分来检测AD-related认知能力下降,比较他们与其他复合材料(如扣带皮层部位)。它也将被测试感兴趣的相关生物标志物的变化是否与下降的不同认知域不同。正如前面提到的,相对较少的广告的亲戚(n = 44个,其中n = 22可用CSF)让我们推迟与SCD集团包括比较分析目前的研究。我们会解决这个问题的父母在未来广告的历史分析。最后,它应该强调,SCD集团DELCODE招募从求助个人参加一个记忆诊所进行诊断性检查。虽然这首先是一个清晰的力量而不是本研究的一个限制,它还意味着结果不应该被推广到SCD患者在临床前,即。,一般人群为基础,设置。越来越多的证据支持更大的SCD关于广告风险相关性的临床求助设置而不是一般的老年人口,4,26科学研究和协调标准需要考虑这个。2,42
SCD患者呈现记忆诊所,平均而言,小神经缺陷。这些最早的赤字似乎领域特定,检测到敏感的评估和适当的心理技巧,和相关生物标志物的AD病理。因此,SCD患者认知能力可能是一个敏感的结果测量介入的风险因素的研究和试验,预测临床进展。虽然在个别病人他们的测量仍然是一个挑战,轻微认知障碍也应该被认为是在不断努力完善概念化的化合物在临床前的背景下广告的研究。
研究资金
DZNE)资助的研究参考。BN012。
信息披露
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附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
DELCODE研究小组coinvestigators列出links.lww.com/WNL/B152。
- 收到了2019年8月19日。
- 接受的最终形式2020年3月3日。
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