摘要
中枢神经系统小血管疾病(CSVD)导致25%的中风，并导致45%的痴呆病例。患病率随年龄增长而增加，约5%的50岁人群受影响，几乎100%的90岁以上人群受影响。已知的病因和危险因素包括年龄、高血压、分支动脉粥样硬化性疾病、脑淀粉样血管病、辐射照射、免疫介导的血管炎、某些感染和几种遗传疾病。CSVD可以是无症状的;然而，根据部位的不同，病变可引起轻度认知功能障碍、痴呆、情绪障碍、运动和步态障碍以及尿失禁。CSVD的诊断依据是脑成像生物标志物，包括近期皮质下小梗死、白质高强度、陷窝、脑微出血、血管周围间隙增大和脑萎缩。先进的成像方法可以比目前的标准成像技术更早地发现疾病迹象。弥散张量成像可以识别白质连通性的改变，血氧水平依赖成像可以识别血管反应性的降低。发病机制被认为始于一种病原学上特定的损伤，有或没有遗传易感性，导致神经血管单位功能障碍。发病机制的不确定性延缓了有效治疗的发展。 The most widely accepted approach to treatment is to intensively control well-established vascular risk factors, of which hypertension is the most important. With better understanding of pathogenesis, specific therapies may emerge. Early identification of pathologic characteristics with advanced imaging provides an opportunity to forestall progression before emergence of symptoms.
术语表
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- 常染色体显性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病；
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- 运行DMC＝
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- SMC＝
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- SPARCL＝
- 积极降低胆固醇水平预防中风；
- SPS3＝
- 轻度皮质下中风的二级预防；
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- susceptibility-weighted成像；
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- 血管壁成像；
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- 白质高强度
中枢神经系统小血管疾病(CSVD)是临床实践中神经学家遇到的最常见的病理过程之一。世界范围内预期寿命的增加增加了CSVD的患病率，影响到几乎所有90岁以上的人。此外，MRI的使用提高了CSVD的检出率。CSVD是25%的中风的可归因，并且是中风复发几率的两倍多1；此外，它导致45%的痴呆病例2以及全球功能衰退。3.本文综述了CSVD的临床进展，包括其流行病学特征、危险因素、发病理论、临床表现、诊断、生物标志物、预防和治疗。此外，我们还提出了未来的发展方向，以对抗需要有效治疗的疾病过程。
方法
我们使用以下关键词和医学主题标题(MeSH)术语查询PubMed:“脑小血管疾病”、“脑SVD”、“CSVD”、“白质疏松症”、“白质高强度”、“白质病变”、“腔隙性梗死”、“陷孔性病变”、“微出血”、“脑淀粉样血管病”和“CADASIL”。子类别查询由MeSH术语组成，包括“病因学”、“病理”、“发病机制”、“步态障碍”和“治疗”。查询的日期范围为1982年1月1日至2018年7月31日，没有语言限制。在选择要回顾的文章时，我们优先考虑最近发表的、以临床为重点的随机对照试验(rct)、系统评价和荟萃分析。此外，初步PubMed查询确定的文章中引用的文献也进行了审查，并在适当的情况下纳入(数据可用性:本文不共享单个未识别的参与者数据)。
讨论
背景
在20世纪60年代，费雪4对腔隙性脑卒中患者进行尸检，并描述了CSVD的病理特征。CSVD检查和涉及的小血管包括穿透性小动脉、毛细血管和小静脉，通常直径小于1mm。5小血管网络以穿透性小动脉开始，从大脑大动脉和脑膜小动脉分支出来，穿过实质，流入毛细血管床，最后以小静脉流入静脉。小血管在调节脑血流(CBF)中起着重要作用。在一项对高血压和正常人脑组织标本的研究中，小阻力动脉中膜-管腔直径比与CBF呈负相关。6大脑的血管树不同于其他器官的血管树，因为它嵌入神经血管单位(NVU)，这个术语是在2001年国家神经疾病和中风研究所中风进展审查小组会议上提出的。7
NVU由神经元、星形胶质细胞、内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞(SMC)组成。7具体的NVU结构在每个血管段中都是不同的。结构差异如何影响功能尚不清楚，这是神经科学研究的一个主要焦点，因为它被假设不仅涉及脑血管疾病，而且涉及神经退行性疾病。NVU的基本功能包括通过血脑屏障(BBB)调节血液中的病原体和物质进入实质;将神经活动与CBF结合以增加氧气和营养物质的输送;清除代谢副产物，包括对正常细胞功能构成威胁的蛋白质和热量。被认为负责正常NVU功能的生化过程和结构目前是基于动物模型的。这在人类身上的转化效果如何尚不清楚，但需要进一步的交叉验证研究。
费雪的4腔隙性脑卒中的死后病理学描述是定义CSVD的关键;然而，神经放射学领域正在塑造现代定义。脑成像提供了一种死前和非侵入性的识别和监测CSVD的手段。与大脑的大血管不同，小血管很难直接成像;因此，MRI所见病变已被作为CSVD的生物标志物。这些病变包括近期的小皮层下梗死、白质高强度(WMH)、陷窝、脑微出血(CMB)、血管周围间隙增大(PVS)和脑萎缩。8
流行病学特征、相关性和危险因素
CSVD的患病率随着年龄的增长而增加，没有显著的性别差异9目前还没有已知的种族-民族群体或地理上的差异。具体而言，WMH的患病率从50岁人群的约5%增加到90岁人群的近100%。10同样，CMB的患病率从45-50岁人群的6.5%增加到80-89岁人群的约36%。11最重要的可改变的危险因素是动脉高血压，这里定义为血压大于140/90毫米汞柱。9其他风险因素包括现在和以前吸烟，12糖尿病,12阻塞性睡眠呼吸暂停，13慢性肾病，14分支动脉粥样硬化疾病伴皮质下中风15（表1)．尽管高胆固醇血症是大血管疾病的危险因素，但由于他汀类药物的广泛使用，在现代人群中难以估计其对CSVD风险的影响。16
单基因疾病很少引起CSVD。大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)可能是CSVD最常见的遗传原因，在工作年龄成年人中患病率约为2-4 / 10万。17其他几种单基因和线粒体疾病与CSVD相关，但极为罕见。其他不常见的原因，包括与免疫和感染介导过程相关的CSVD，必须考虑，因为治疗方法明显不同。表2总结了CSVD的罕见病因。
发病机理
CSVD发病机制的不确定性阻碍了动物模型的创建，从而可能导致有效的治疗方法。这种不确定性可能源于NVU本身的复杂性，以及CSVD保护伞下存在的多种致病途径和疾病。了解每种CSVD类型的发病顺序是预防和治疗的关键。
Fisher提供了第一个由小皮层下梗死引起的动脉病理病理描述，有助于定义高血压相关微血管疾病。被认为是继发性高血压的病理包括透明小动脉硬化(图1一个)、增生性动脉硬化、节段性动脉紊乱及微动脉瘤(图1 b)．4，5介质与管腔比的增加会降低CBF，6导致人们对继发于缺氧、血脑屏障渗漏、炎症和水肿以及少突胶质细胞功能障碍的NVU功能障碍知之甚少。16，18，19由此导致的髓鞘缺失和胶质细胞增生在MRI上表现为WMH。16，18，19小血管区域严重缺血导致小皮层下梗死。从微动脉瘤中漏出血液产物导致CMB;破裂导致高血压脑出血，典型表现为皮层下白质和深灰色核。
(A, B)高血压性CSVD (H&E染色，原始放大倍率×400)，可见透明小动脉硬化(A)和微动脉瘤(B)。(C, D) CAA (H&E染色，原始放大倍率×200)，可见蛛网膜下腔内装载淀粉样蛋白β的血管，呈双筒状(C)和钙矿化毛细血管(D) (H&E染色，原始放大倍率×400)。(E)瘦脑膜CAA(硫黄素S，原始放大倍率×200)。(F)实质CAA(硫黄素S，原始放大倍率×400)。(G) CADASIL显示平滑肌细胞缺失(H&E染色，原始放大倍率×400)。(H) CADASIL显示胶原沉积和平滑肌细胞丢失(三色染色，原始放大倍率×400)。(I)颗粒嗜锇物质中的泛素化蛋白(泛素免疫组化，原始放大×400)。(J) CADASIL引起的平滑肌细胞降解(平滑肌肌动蛋白免疫组化，原始放大×400)。CAA =脑淀粉样血管病;CADASIL =脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病;中枢神经系统小血管疾病; H&E = hematoxylin-eosin.
脑淀粉样血管病(CAA)的发病机制与其他类型的CSVD在解剖部位和机制上有所不同。小到中型皮质和轻脑膜小动脉和动脉主要受影响。淀粉样β肽(Aβ)沉积在这些血管壁上，在中膜SMC周围的血管基底膜(图1 c)．5CAA的后遗症包括血管顺应性丧失;脑血管反应性降低;对皮质CMB、凸性蛛网膜下腔出血(cah)、皮质浅表铁沉症(cSS)、WMH体积增大(后部优势)、结构网络连通性改变和皮质萎缩的易感性增加。20.
与CAA一样，CADASIL通过异常蛋白的聚集和沉积引起CSVD。18CADASIL是一种由基因突变引起的常染色体显性遗传疾病NOTCH3它编码一种跨膜受体，这种受体几乎只存在于血管小细胞和周细胞中18；它与其他膜结合配体共同调节细胞命运。这种突变通常会导致NOTCH3胞外区域半胱氨酸残基数量的改变，这些残基积累起来，与金属蛋白酶3和vitronectin的组织抑制剂结合，并形成颗粒状嗜锇物质，沉积在细胞外(图1我)．18血管内小细胞变性(图1 j)．18其他不常见的病理状况可导致罕见形式的CSVD (图2)．
左列，静脉胶原增生。脑室周围小静脉白质H&E染色，壁增厚，胶原沉积。超敏性血管炎。(左上)H&E染色显示白细胞破溃性血管炎特征;(右上)巨噬细胞CD68免疫组化;(左下)CD20显示稀疏的B淋巴细胞;(右下)CD3显示罕见T淋巴细胞。血吸虫病引起的CSVD血管炎。(左、右)H&E染色显示肉芽肿性炎症。中间一列，放射后CSVD。(左上)H&E染色显示纤维蛋白样坏死;(右上)H&E染色显示毛细血管扩张和不典型核改变;(左下)三色染色显示胶原(蓝色)和纤维样物质;(右下)H&E染色显示核异型性小血管闭塞性胶原增生。中心图像，H&E染色显示正常皮层下白质小动脉。免疫介导的CSVD血管炎。(左上)H&E染色显示细胞浸润血管壁;(右上)HLA-DR免疫组化显示巨噬细胞浸润;(左下)CD20免疫组化示b淋巴细胞浸润; (bottom right) CD3 showing T-lymphocytic infiltrates.右列高血压性CSVD。(左)H&E染色显示透明小动脉硬化;(右)H&E染色显示微动脉瘤。脑淀粉样血管病。(左上)H&E染色显示蛛网膜下腔内装载淀粉样蛋白β的血管，呈双桶状;(右上)钙矿化毛细血管;(左下)硫黄素S荧光显微镜下的轻脑膜CAA;(右下)硫黄素S荧光显微镜下的CAA实质。遗传CAA/新型转甲状腺素突变。(左)H&E染色显示轻脑膜小动脉受累; (right) transthyretin immunohistochemistry. CADASIL. (Top left) H&E stain showing loss of smooth muscle cells; (top right) trichrome stain showing collagen deposition (blue) in wall of affected arteriole; (bottom left) ubiquitin immunohistochemistry showing granular deposits in arterial wall; (bottom right) smooth muscle actin immunohistochemistry showing fragmentation and loss of smooth muscle cells in affected arteriole. Abbreviations: CAA = cerebral amyloid angiopathy; CADASIL = cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy; CSVD = central nervous systemsmall vessel disease. H&E = hematoxylin-eosin (Figure used with permission of Mayo Foundation for Medical Education and Research).
诊断和生物标志物
CSVD通常被偶然诊断为使用1.5- 3-特斯拉(T)扫描仪获得的标准MRI序列。影像学生物标志物包括近期皮质下小梗死、WMH、陷窝、CMB、PVS增大和脑萎缩。9典型的陷窝是直径≤20mm的病变，影响大脑和脑干的皮层下白质和深层灰质。9它是一种充满液体的胶质瘤腔，被认为是继发于先前皮质下小梗死(图3,B.a, B.b)．4WMH，也称为脑白质病，定义为点状、斑块状或融合型t2加权高强度MRI表现(图3一位)．扩大的PVS是一个充满脑脊液的扩张空间，围绕着穿孔小动脉和小静脉，当它们从蛛网膜下腔穿过脑实质时(图3,C.a和C.b)．21
患者1，图像A.a, A.b, B.a, B.b (A.a) T2轴向FLAIR像显示典型WMH(箭头)，FLAIR信号增高。(A.b) t1 -加权MRI对应的中间信号强度(箭头)。(B.a)相比之下，位置稍优越的T2 FLAIR轴位图像显示凹陷，边缘FLAIR高强度增高反映胶质细胞分裂，中心低强度(箭头)表示空化。(B.b)相应的轴向t1加权图像显示边缘中间信号(箭头)，与胶质增生区域相对应，中心低强度指示空化。患者2，图像C.a和C.b (C.a) T2冠状位FLAIR像显示左侧FLAIR高强度(箭头)，代表PVS内液体抑制不完全，这是一个常见的诊断缺陷，可能被错误地解释为WMH。(C.b)相应的冠状位t1加权图像更好地说明了典型PVS的线性分支结构(箭头)。FLAIR =流体衰减反演采收率;血管周围间隙;白质高强度。
影像学检查有时很难区分WMH、陷窝和增大的PVS。t2加权流体衰减反转恢复(FLAIR)序列通常用于识别陷窝、WMH和增大的PVS;然而，FLAIR必须谨慎解释。陷窝内的MRI信号受多种因素影响。空化的速率和程度以及皮质下病变的命运是高度可变的。一项对连续急性脑卒中患者(平均年龄60.7岁)的研究发现，约20%的近期皮质下轻度脑卒中患者在3个月后MRI上未显示病灶空化。22当空化确实发生时，它更可能是部分的而不是完全的。23目前尚无MRI病变信号与尸检中皮层下小梗死或由此产生的空化内容物相关的研究。另一个变量是成像顺序。FLAIR经常不能抑制陷窝内的流体信号，从而将其错误地识别为WMH。24PVS增大时可见类似的液体抑制不足(图3,C.a和C.b)．由于陷窝和增大的PVS都可能具有可变的流体含量，反转时间可能被改变，导致FLAIR序列上缺乏流体抑制。因此，t1加权成像上的低强度或t2加权成像上的流体信号强度在鉴别陷窝、WMH和放大的PVS方面通常优于FLAIR。24另一个常见的缺陷是传统的教导，即FLAIR所见的边缘高强度提示陷窝，而不是增大的PVS。然而，高达50%的白质放大PVS与边缘FLAIR高强度相关，可能反映微血管周围间隙、胶质细胞增生或两者兼有。放大的PVS的典型解剖位置可能是最好的鉴别特征。
CMB是小面积的局灶性含铁血黄素沉积，表明先前有血液从受损的小血管外渗(图4 b)．磁化率加权成像(SWI)、梯度召回回波(GRE)和T2*加权序列可以探测到由重金属(如铁)引起的磁场中的微小畸变。这些畸变以低强度信号显示，并伴有“绽放伪影”，这对识别CMB (图4 b)．SWI是评估CMB的首选，因为它比GRE和T2*加权序列敏感得多。25CMB检测的敏感性也依赖于MRI场强，7-T MRI的检出率高于3-T MRI，而两者均优于1.5-T MRI。26
(A)轴向造影后血管壁图像显示后血管壁增强(箭头)伴多发性慢性血管周围微出血(箭头)。(B)易感加权图像显示CAA患者有大量慢性外周CMBs(箭头)和cSS(箭头)。微出血表现为“开花伪影”，由于磁化效应，病变比实际大小大。(C) t2加权FLAIR序列显示汇合性高信号，与caa相关炎症引起的血管源性水肿一致。CAA =脑淀粉样血管病;CMB =脑微出血;皮质浅表性铁沉着症;FLAIR =流体衰减反演采收率。
血管壁成像(VWI)是一种新兴的MRI技术，可以帮助诊断CSVD。与腔内成像技术相比，VWI可以更好地描述多种类型的CSVD。27虽然关于VWI用于CSVD评估的数据有限，但可能多达50%的CAA患者有血管壁增强(图4一)．28增强的存在可能预示着神经血管事件预后不良。28VWI也可能受益于超高场MRI，如7-T MRI。需要进一步的研究来更好地了解VWI在检测和管理CSVD中的作用。
更先进的成像方式，如7-T MRI和弥散张量成像(DTI)，可以比标准MRI序列更早地检测微观组织损伤。8在7-T MRI上看到的这些早期生物标志物之一是微梗死，这是一个0.2 - 2.9 mm的由缺血引起的实质坏死的明显划分的微观区域。29虽然干扰已经被传统的张量指标(如平均扩散率和分数各向异性)识别出来，但这些指标是非特异性的，可能无法准确区分正常白质和轴突损伤。30.最近，通过使用扩散成像和自由水分析确定的附加指标，比传统的DTI测量方法更好地预测了csvd引起的损伤。31细胞外液增加可能是小血管损伤后遗症血脑屏障通透性增加的结果。在未来，这些指标可能作为早期CSVD的附加生物标志物。
MRI评估脑灌注可能成为诊断和预测CSVD的有益工具。32MRI动脉自旋标记灌注测量技术的改进导致对该技术的兴趣增加。同样，fMRI与血氧水平依赖扫描可能是一个有用的工具，已被证明在一些症状前患者异常。33到目前为止，关于CBF和脑血管反应性在CSVD中的作用的数据是相互矛盾的。未来需要在更大的患者群体中进行纵向研究，以更好地了解灌注成像在CSVD中的作用。
有几种MRI评分系统可以很容易地被临床医生用于描述CSVD的严重程度，其中许多可以预测临床结果。一种常用的量表是Fazekas量表，用于评估t2加权FLAIR序列上的WMH。量表将严重程度分为0至3级，0级代表偶发或非点状WMH;一级，多点状wmh;2级，点状脑基质瘤桥接导致融合性病变;三级，广泛融合WMH。Fazekas 2级和3级与缺血性中风后90天和1年的残疾相关。34
临床表现
许多MRI上偶然发现有CSVD的患者可能有轻度的神经认知功能障碍的迹象或症状，以前归因于正常衰老。高达20%的无症状老年人在MRI上有偶发陷窝的证据。这些偶发的陷窝使随后中风和痴呆的风险增加一倍以上。1患者表现包括急性中风综合征、各种主观认知障碍、轻度认知障碍、痴呆、情绪或行为障碍、步态功能障碍、运动障碍和功能的普遍下降。
费雪4在他的尸检系列中描述了5种典型腔隙综合征。解剖定位的综合征包括半感觉丧失和偏瘫(丘脑囊)，单纯的半感觉丧失(丘脑丘)，单纯的运动性偏瘫(内囊、辐射冠或基础脑桥炎)，构音障碍-笨手综合征(内囊膝和基础脑桥炎)，以及共济失调性偏瘫(脑桥、中脑、内囊或顶叶白质)。经典腔隙综合征在成像上检测出腔隙的阳性预测值为87%，其中纯半球感觉丧失(100%)和共济失调性偏瘫(95%)的预测值最高。35
CAA通常表现为短暂性局灶性神经发作，也称为淀粉样蛋白法术这种症状通常包括反复出现的定型灶性无力或麻木(或两者兼有)。一些证据表明，这些咒语可能是由cSAH期间急性血液引起的皮质扩散抑制引起的。复发的定型事件可能是由于随后的含铁血黄素沉积在形成cSS或复发的cah的区域。36虽然是短暂性的，但由于随后脑出血(ICH)的风险增加，这些咒语不是良性的。最近的一项系统综述显示，由CAA引起的cah患者每年发生脑出血的风险为19%。37最终，CAA涉及37%-74%的非创伤性脑出血病例，并与相当高的发病率和死亡率相关。9
CAA的另一种常见表现是认知障碍，表现为从主观担忧到严重痴呆的一系列症状。认知改变可能继发于CAA引起的缺血性损伤(WMH、微梗死和DTI上可见的微结构组织改变)。38此外，Aβ的存在与阿尔茨海默病有关，毛细血管型CAA被认为有助于阿尔茨海默病患者的痴呆。CAA与阿尔茨海默病之间存在双向关系。39在CAA患者中较为罕见的是对Aβ的炎症反应，称为炎症反应CAA-related炎症（图4 c)．这些患者有精神状态改变、头痛、局灶性神经功能缺损和癫痫发作。认识到这一点很重要，因为它可以用类固醇治疗。
在独立生活的老年人样本(平均年龄74.1岁)中，WMH和陷窝与一般认知功能独立相关，并强烈预测整体功能的快速下降。3.迄今为止，预测哪些CSVD患者将发展为痴呆症已被证明是困难的;然而，新开发的MRI生物标志物显示出希望。例如，与结构成像或标准弥散张量指标相比，弥散加权MRI测定的自由水测量与认知障碍的相关性更大。31此外，内梅亨大学奈梅亨弥散张量和磁成像队列(RUN DMC)研究确定，更高的Fazekas等级(即2或3)表明更大的病理负担;对应较低的简易精神状态检查基线分数;并表明小型精神状态测试分数下降得更厉害。40区分认知能力下降和情绪障碍可能是一个临床挑战。此外，这两种实体都可能是CSVD临床表现的一部分。情绪变化可能是显著的，抑郁症是最常见的。RUN DMC研究表明，额叶皮层下白质疾病与抑郁症状相关。这一发现可能是次要的破坏神经回路涉及情绪调节。41
步态障碍是CSVD的另一个临床后果。WMH是步态功能障碍最重要的预测因子，更严重的WMH相关缺陷位于内囊、半卵圆椎体、脑室周围额叶和胼胝体膝。42FLAIR序列观察到的白质正常并不排除csvd相关的步态功能障碍，因为这些患者可能破坏了DTI检测到的胼胝体膝关节白质完整性。42临床表现可类似于胼胝体前部腔隙性病变和额部步态障碍的患者，其特征为速度较慢，基底较宽，步幅较短。42
CSVD中典型的步态障碍不应与血管性帕金森步态相混淆。这两种实体的特点是运动迟缓和步幅短，但可以加以区分。血管性帕金森病是一种起病晚、病程短于帕金森病的突发性运动障碍。临床症状包括下半身帕金森综合征(双侧下肢运动迟缓和僵硬)、尿失禁、锥体征、冰冻步态、姿势不稳、跌倒、痴呆、无震颤和对左旋多巴反应性差。此外，血管性帕金森病患者在影像学上表现为大体积WMH和多灶性陷窝。尾状核、壳核和外苍白球的损伤与血管性帕金森病有不同程度的相关性。
预防和治疗
对CSVD发病机制的不完全了解限制了预防和治疗工作。然而，进展的预测因素是合理的治疗目标。目前，治疗方法是根据风险因素概况、生物标志物的类型和严重程度以及临床后遗症的严重程度进行个体化的。
降低血压
血压是CSVD最重要的可改变的危险因素。一项关于抗高血压药物对CSVD影响的4项试验的荟萃分析显示，强化抗高血压药物组患者的WMH进展显著减少。43这些试验没有研究陷窝、CMBs、扩大的PVS或急性小皮层下梗死的进展。此外，强化抗高血压药物对脑萎缩的影响一直存在矛盾(在ACCORD-MIND和SCOPE中进行了研究)。43
在一项多中心试验，即小型皮质下中风二级预防(SPS3)试验中，研究了降低血压在小型皮质下中风二级预防中的作用。来自多个中心的3020名近期有症状的腔隙性卒中患者被随机分配到目标收缩压<130 mm Hg或130 - 149 mm Hg。主要结局(所有复发性卒中的减少)不显著;然而，目标收缩压<130 mm Hg的组出血性卒中发生率显著降低。44
抗血小板治疗
随机试验的汇总分析显示，急性皮质下梗死后单用阿司匹林治疗可使卒中复发风险降低30%。45在SPS3中比较阿司匹林单药治疗与双联抗血小板治疗(DAPT)。具体来说，每日325毫克阿司匹林与每日325毫克阿司匹林加75毫克氯吡格雷进行比较。主要结果无显著差异，即所有中风的减少。重要的是，DAPT使每年大出血的风险增加了一倍。46，47对该试验的批评包括:(1)DAPT组使用高剂量阿司匹林，这可能增加了出血的风险;(2)患者在指数皮质下中风后2周至6个月随机分组，使得结果无法推广到急性卒中后时期(风险最高的时期)。第二年，另一项多中心、随机、双盲研究，氯吡格雷在急性非致残性脑血管事件高危患者中的试验，得出结论，与阿司匹林单药治疗相比，中风发作24小时内21天的DAPT可减少90天复发性中风。48该研究的广泛性受到了质疑，因为它只包括了中国患者，这些患者往往有较高的大血管中风发生率和影响氯吡格雷代谢的多态性。49
最后，最近发表的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验为美国和欧洲的DAPT提供了支持。新TIA和轻度缺血性卒中(POINT)的血小板定向抑制试验将症状出现12小时内高危TIA (ABCD2评分≥4)或轻度缺血性卒中(美国国立卫生研究院卒中量表≤3)的患者随机分为阿司匹林50-325 mg或DAPT(阿司匹林50-325 mg和氯吡格雷负荷剂量为600 mg，此后每天75 mg) 90天。DAPT降低了90天卒中的发生率，但增加了出血性不良事件的发生率。50二次分析显示DAPT的疗效在前7-30天显著，而大出血更多发生在第8 - 90天。51对该试验的批评包括以下几点:氯吡格雷的高负荷剂量;长时间(90天)的DAPT(两者都可能导致出血性不良事件发生率较高);以及中风病因的缺乏。此外，有CMB、ICH史和全身性出血史的患者被排除在POINT试验之外，因此可能不是DAPT的良好候选人。51
溶栓
静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(静脉注射r-tPA)是怀疑在症状出现4.5小时内出现急性皮质下中风的患者的标准护理。一项对急性小皮质下中风患者的研究表明，接受静脉注射r-tPA的患者比接受安慰剂的患者有更好的神经预后。52然而，CMB和WMH(预处理脑MRI可见)的存在使症状性ICH的风险增加了>50%，严重的WMH使症状性ICH的风险增加了2.5倍。53因此，对于MRI表现为CMB和严重WMH的患者，在给予静脉r-tPA时应谨慎，52尤其是如果出现非致残性中风。54最近的PRISMS试验显示，用静脉r-tPA治疗轻度非致残性中风患者与用阿司匹林治疗的患者，90天的改良Rankin评分0-1无显著差异。54然而，由于过早终止，本研究动力不足。对这些结果的解释应当谨慎;也许，这些信息可以支持既往影像学检查显示有中重度CSVD的非致残性中风患者停用静脉r-tPA而改用阿司匹林。
他汀类药物
他汀类药物治疗是脑血管疾病的另一种循证治疗方法。他汀类药物具有降脂、抗炎和内皮保护特性。对WMH患者给予他汀类药物可降低中风、WMH进展和认知能力下降的风险。55通过积极降低胆固醇水平来预防中风(SPARCL)试验报道，在小血管疾病组和大血管疾病组中，每天使用80mg阿托伐他汀对预防缺血性中风同样有效。56此外，Zhang等。16他汀类药物改善了内皮功能并稳定了血脑屏障。尽管他汀类药物对缺血性脑卒中患者有益处，但由于脑出血的风险，关于他汀类药物治疗脑出血和CAA的数据存在冲突。SPARCL试验报告了接受大剂量阿托伐他汀的患者颅内出血复发的风险增加，特别是那些伴有CSVD的患者。56心脏保护研究还报告了他汀类药物的使用可以预防缺血性中风;然而，他汀类药物增加了脑出血的风险。57意大利最近的脑出血多中心研究指出，他汀类药物使用与脑出血之间的联系在大叶出血患者中表现得更大。58此外，其他观察数据表明，CAA患者在接受他汀类药物治疗时可能更容易发生脑出血。因此，建议在给CAA患者开他汀类药物时要谨慎。36
脑淀粉样血管病的治疗特点
预防脑出血是治疗CAA患者的主要目标，因为与脑出血相关的发病率和死亡率很高。培哚普利预防复发性脑卒中研究的辅助分析显示，在平均3.9年的随访中，降低CAA患者的血压可使脑出血降低77%，与既往存在高血压无关。59虽然严格控制血压在CAA中是绝对必要的，但由于出血风险增加，使用抗血小板和抗凝血药物来减少CAA缺血性卒中的争议。尽管CAA与出血密切相关，但CAA也与缺血性病变相关。此外，伴有动脉粥样硬化疾病和心房颤动的患者发生缺血性卒中的风险更大。这种临床困境是常见的，因为CAA和房颤的患病率随着年龄的增长而增加。由于缺乏对CAA患者使用这些药物进行随机对照试验，问题变得更加复杂。评估抗凝治疗在房颤患者中预防中风的随机对照试验没有筛查CMB、cSS或cah。既往有ICH病史的患者被排除在这些试验之外。尽管关于CAA患者的数据有限，但既往有ICH、cah或cSS特征的CAA患者发生ICH的基线风险较高，这导致一些专家建议避免抗凝。36抗血小板也会增加脑出血的风险，应尽可能避免使用。在接受抗血小板治疗之前使用血管支架时，有必要与这一人群进行风险-收益对话。
血栓-出血困境中最具争议的人群是CMBs患者，尤其是CAA人群中只有CMBs。最近的一项前瞻性观察队列研究，卒中微出血的临床相关性试验(CROMIS-2)，研究了出现TIA/缺血性卒中和非瓣膜性房颤的口服抗凝候选患者。60基线MRI筛查CMBs和cSS。在24个月的随访中，主要结局为症状性脑出血。该研究发现，基线CMBs以剂量依赖的方式独立地增加了ICH的风险。此外，ICH组的糖尿病发病率和维生素K拮抗剂的使用率明显更高。颅内出血风险大于缺血性卒中减少益处的CMB阈值尚未确定。此外，在所有患者(包括CMB人群)中，再发缺血性卒中的绝对发生率远高于脑出血的绝对发生率。关键问题仍然存在，“什么时候脑出血的风险大于预防缺血性中风的抗凝治疗的益处?”需要rct来帮助指导CMBs患者的抗血栓治疗，特别是成像上只有CMBs的CAA患者。
结论及未来发展方向
CSVD影响世界上大多数老年人。一些危险因素和原因已经确定，但关于它们与发病机理的关系仍存在许多问题。此外，疾病生物标志物也在不断进化。随着DTI、血氧水平依赖扫描、VWI和超高场MRI的日益普及，可以更早地诊断CSVD，为早期逆转开辟了可能性。另一个有希望的研究领域是血清生物标志物，它已显示出与CSVD的初步联系。美国国立卫生研究院已经发起了一个联盟，MarkVCID，以进一步研究CSVD的假定生物标志物，因为CSVD与痴呆症之间有很强的关联。随着对发病机制和生物标志物认识的发展，长期目标将是建立额外的特定药物和非药物治疗方法。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
Meschia博士获得了Earl & Nyda Swanson神经科学研究基金和Harley N. and Rebecca N. Hotchkiss神经科学研究捐赠基金的支持，以表彰Ken和Marietta。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
- 收到了2018年6月22日。
- 最终接受2019年3月13日。
- ©2019美国神经病学学会首页
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