文摘
摘要目的:报告重症肌无力的临床特点(MG)引起的治疗与免疫抑制剂使用2年安全检查站数据库基于上市后在日本调查。
方法:我们研究了10277名癌症患者接受单药治疗与nivolumab或ipilimumab 2014年9月至2016年8月。对照组105例特发性MG患者使用。
结果:有12毫克病例(0.12%)在9869年癌症患者nivolumab处理,但没有ipilimumab治疗的病例408例。这12个病人包括6男6女平均年龄为73.5±6.3年。MG发病发生后的早期阶段nivolumab治疗和迅速恶化。Nivolumab-related毫克(nivoMG)包括4轻度患者参与患者和8严重的参与。球症状和肌无力的危机更频繁地观察nivoMG比特发性毫克。十个病人anti-acetylcholine受体抗体阳性。血清肌酸激酶水平显著提升到4799 IU / L的平均水平。12 nivoMG患者中,4有肌炎和3有心肌炎,这些患者同时拥有1。免疫抑制治疗是有效的。Postintervention状态显示药物缓解或最小的表现得到4例; however, 2 patients died. Immune-related adverse events triggered by nivolumab impaired the patients' daily living activity.
结论:后及时和正确识别MG治疗癌症患者的免疫抑制剂检查站是很重要的。
术语表
- 乙酰胆碱受体=
- 乙酰胆碱受体;
- CK=
- 肌酸激酶;
- 这里=
- 免疫抑制剂检查站;
- iMG=
- 特发性重症肌无力;
- 毫克=
- 重症肌无力;
- MGFA=
- 重症肌无力的基础;
- nivoMG=
- nivolumab-related重症肌无力;
- 非小细胞肺癌=
- 非小细胞肺癌;
- PS=
- 性能状态
使用免疫抑制剂检查站(艾多酷),目标的监管途径在T细胞,增强抗肿瘤反应,导致重要的临床进展和提供新的武器来对抗癌症。1抗体程序化死亡1 (nivolumab和pembrolizumab)和抗体对细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4 (ipilimumab)是革命性的治疗越来越多的肿瘤类型,包括黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。艾多酷的处方变得更加普遍,及时识别严重的毒性是至关重要的,如果这些药物安全使用。艾多酷导致各种免疫细胞神经系统疾病,包括重症肌无力(MG)。2孤立例MG患者已报告收到nivolumab pembrolizumab或ipilimumab单独或组合。3,- - - - - -,10然而,没有报告毫克以下使用艾多酷的发展基于累积病例系列。重要的是,咨询神经学家了解最好的方法管理例MG的几种不良事件发生。
在目前的研究中,我们报告的临床特性引起的MG治疗艾多酷上市后使用2年安全数据库基于调查在日本。
方法
病人,控制,和临床定义。
在日本,nivolumab和ipilimumab是日本政府批准的治疗黑色素瘤的2014年7月和2015年7月,分别。此外,治疗非小细胞肺癌的批准nivolumab 2015年12月被授予。上市后监测的所有癌症患者接受nivolumab或者ipilimumab是日本所需的药品和医疗设备。在安全数据库中创建的小野和百时美施贵宝制药公司10277例癌症患者注册在日本2014年9月至2016年8月。所有患者接受单药治疗与nivolumab或ipilimumab,但不是两者的结合。各器官收集所有药物引起的不良事件,列表由系统器官类和使用首选术语日本医学词典提供的常规活动(pmrj.jp / jmo / php / indexj.php)。神经副作用与艾多酷委员会组织,促进一个immuno-oncology安全平台。
毫克的诊断是基于病人表现出典型的历史和波动疲弱的迹象和血清的存在(乙酰胆碱受体)或anti-muscle-specific anti-acetylcholine受体激酶抗体。11当这些自身抗体检测不到,MG的诊断是基于神经肌肉传递失败的迹象在肌电图或有益的回应胆碱酯酶抑制剂。MG严重性和postintervention状态进行评估根据美国重症肌无力基金会(MGFA)系统。12我们还研究了日本特发性MG患者(iMG),随访的庆应义塾MG诊所同期对照组。临床信息覆盖周期100天MG后诊断是回顾性收集。的最大anti-AChR抗体滴度水平和血清肌酸激酶(CK)记录。
每个病人的日常生活能力评估使用病人的性能状态(PS)根据东部合作的肿瘤组织。13短暂,PS 0与充分活跃,PS 1被限制在耗费体力的活动,但动态,能够开展工作的光或久坐不动的本性,PS 2步,所有自我照顾的能力,但无法开展任何工作活动,PS 3只有有限的自我照顾能力,PS 4完全残疾,PS 5到死。
标准协议的审批、登记和病人同意。
本研究机构审查委员会批准的庆应义塾大学。所有患者给予书面知情同意参加研究。临床信息从数据库安全提出了小野制药公司的批准,百时美施贵宝,个人医院。
统计分析。
所有数据提出了平均数±标准差。使用SPSS统计分析(10)版本(SPSS Inc .,芝加哥,IL)。所有分析使用统计分析软件(阿蒙克IBM / SPSS版本20日,纽约)。比较的相对频率使用χ检测意义2测试2×2或2×3表。使用Mann-Whitney连续变量进行比较U测试。的值p< 0.05被认为是重要的。
结果
研究流。
10277名癌症患者接受艾多酷/ 2年在日本,2829年(28%)使用上市后监测药物不良事件和随访(图1)。基于安全数据库、中枢和周围神经系统药物不良事件被确定在176名患者(1.7%)。委员会神经副作用与艾多酷评估所有临床图表和诊断12 MG发病后患者治疗艾多酷。他们包括12毫克(0.12%)的患者9869名癌症患者接受nivolumab(表e 1首页Neurology.org),但是没有使用ipilimumab治疗408例癌症。
背景特征。
人口和背景特征的12 nivolumab-related毫克(nivoMG)情况进行了总结表1。其中包括6男6女,平均年龄为73.5±6.3年。6例患者已经出现在了单个案例报告发表。14,- - - - - -,19黑色素瘤恶性肿瘤包括5例,结肠癌的6非小细胞肺癌病例,1例(标示外使用)。以前的治疗手术,放疗,化疗,或其他代理如分子靶向治疗未能实现一个完整的治疗和生产转移病灶。关于其他潜在疾病,1例在缓解眼部肌无力的历史。另一种自身免疫性疾病,桥本甲状腺炎,1例病人。他汀类药物被2例使用。
第一个nivolumab治疗和MG发病之间的持续时间从6到106天不等。一个病人接受了为期90天的间隔nivolumab输液由于增加CK水平;的平均时间间隔在其他11个患者nivoMG 29±13天。九个病人发达nivoMG后1或2 nivolumab治疗。nivolumab的剂量是2毫克/公斤(每3周)5黑素瘤患者和3毫克/公斤(每两周)与非小细胞肺癌患者的6。在结肠癌患者,nivolumab不当注射剂量为0.3毫克/公斤。
临床特征。
12例的临床特征与nivoMG表示,与105年相比iMG患者(表2)。没有nivoMG患者胸腺瘤。该病的子集nivoMG被分为2组:4轻度患者参与(MGFA分类1和2)和8严重参与(MGFA分类3、4和5)。MGFA分类清楚地表明,疾病更严重比患者iMG nivoMG患者。此外,nivoMG患者病情迅速恶化。经过几天的特异性的投诉,如疲劳和不适,这些患者肌无力。八个严重的患者参与经历了平均3.4±1.8天内疾病进展(2天)。
没有眼的频率的差异,四肢和颈部肌肉无力和iMG nivoMG患者与患者之间。相比之下,面部肌肉无力和延髓的症状患者被认为更频繁nivoMG iMG患者。特别是,呼吸肌肉优先nivoMG患者的影响。他们呼吸急促的几天后,立即陷入肌无力的危机,需要呼吸肌肉的支持。
血清学测试显示,10 anti-AChR nivoMG患者阳性抗体,但没有一个是anti-muscle-specific激酶抗体阳性。2双的血清反应阴性的患者antistriated肌肉抗体。Anti-AChR抗体一直积极在3例MG发病之前,包括患者眼部肌无力的历史。所示图2,anti-AChR抗体的效价相对较低的患者相比nivoMG iMG患者(6.8±11.3 vs 55.6±110.3 nM,p< 0.001)。事实上,4 nivoMG患者视为anti-AChR-positive,但是显示模棱两可的值从0.3到0.6 nM。
虚线表示正常的上限。白色的屁股在显示患者anti-muscle-specific激酶抗体。白色的屁股在B表明肌炎或心肌炎患者。iMG =特发性重症肌无力;nivoMG = nivolumab-related重症肌无力。
神经肌肉接头传递的障碍也证实了额外的测试。腾喜龙测试是积极的与nivoMG 7例患者中4例,阴性患者中,1回应一个冰包测试。神经重复刺激显示异常递减2 7 nivoMG患者。单纤维肌电图显示抖动增加1血清反应阴性的MG患者的研究。
肌炎、心肌炎。
患者明显CK水平升高了10 nivoMG (图2)。平均血清CK是4799±4415 IU / L(范围57 - 12119)患者nivoMG,远高于水平发现患者iMG。增加的CK水平之前3例的临床症状。尽管横纹肌溶解最初认为,血清CK水平渐渐提高无论水化疗法和停止他汀类药物的管理。我们认为CK升高是由于伴随免疫介导性肌炎或心肌炎。12 nivoMG患者中,4有肌炎和3有心肌炎,这些患者同时拥有1。这些6例有严重毫克(MGFA类4 1例病人和类5 5例)。
肌炎发达的同时毫克。肌肉疼痛是最初的肌炎患者的症状。虽然眼部症状波动,颈部和四肢无力是连续的和没有通过吡斯的明来解决。肌肉活检显示更大的渗透CD8 +主导T细胞淋巴细胞比CD4 + T细胞在肌肉纤维。因为针肌电图和肌肉MRI不执行在所有患者中,我们估计,其他3 nivoMG患者血清CK水平超过1000 IU / L可能有肌炎的诊断。
被诊断为心肌炎与nivoMG 3例。突然出现心力衰竭或心律失常建议缺血性心脏病;然而,冠状动脉造影显示没有异常。心肌活检显示淋巴细胞浸润的心肌的CD8 + T细胞的浸润淋巴细胞比CD4 + T细胞。在临床,很难确定是否外部呼吸困难是由于心脏衰竭或肌无力的危机。心电图显示各种异常包括室性心动过速,完整的心肌梗死,和频繁的过早心室收缩。另2 nivoMG可能有亚临床心肌炎患者,因为它们显示海拔血清心肌肌钙蛋白T和减少射血分数根据超声心动图。
治疗。
nivolumab治疗停止,免疫抑制治疗开始在所有nivoMG患者。概要治疗诊断后100天内服用比较与iMG nivoMG患者与患者之间。短效免疫抑制治疗静脉甲基强的松龙冲击疗法,静脉注射免疫球蛋白、血浆置换了减少MG患者的迅速发展严重的参与。相比之下,吡斯的明用于轻度患者参与。由于肌无力的危机的发生,避免了吡斯的明严重患者参与。
在6 nivoMG患者出现肌无力的危机,2是由机械通气支持和3收到无创正压通气。五个呼吸支持所有患者表现出肌炎或心肌炎。两个单独肌炎患者接受静脉注射免疫球蛋白治疗,但他们迅速恶化的危机。所需的其他3心肌炎患者呼吸支持立即开始前免疫抑制治疗。免疫疗法的结合,特别是血浆置换,是有效的。所有患者脱离通风支持除1例,死亡。呼吸支持是54天的平均持续时间(范围10 - 128天)。无创正压通气是有助于减少病人的负担。心肌炎的治疗包括主动脉内气球泵1病人和其他病人的心脏起搏器。
随访数据。
nivoMG患者免疫抑制治疗是有效的。患者的症状轻微参与回应几周内口服强的松和松了一口气。相比之下,严重患者介入治疗反应显示出逐步改善肌肉力量在4 - 8周。的MGFA postintervention状态表示药物缓解2例,最小的表现2、改善在5、1不变,死于2。
减少肿瘤大小在4 nivoMG患者。Nivolumab是重启与药物缓解2例。这两个病人又开始nivolumab 35天,179天nivoMG发病后,分别MG在以下nivolumab没有复发治疗。14,17两名患者死亡。死亡原因是肌无力的危机和心肌炎。一个黑素瘤患者和她的家人拒绝机械通风并于入学第八天死亡。15另一个非小细胞肺癌患者接受了完整的治疗与免疫治疗和呼吸支持,但是死在49天。
讨论
nivoMG的临床特征可以概括如下:(1)不良事件的发生率为0.12%;(2)发病nivolumab治疗后发生在早期阶段迅速发展;(3)疾病是严重的肌无力的频率较高的危机;(4)标志着海拔CK水平与肌炎或心肌炎;(5)免疫抑制治疗是有效的。
有许多药物,可能会诱发或加重毫克。他们通常认为在神经肌肉接点损害传播。20.相比之下,艾多酷激活autoreactive T细胞,导致自身抗体的产生。T细胞与乙酰胆碱受体分子autoreactive iMG患者血液中检测到,而且在正常健康的人。21Autoreactive T细胞存在潜伏性;然而,程序性细胞死亡1信号引起的封锁他们的激活。1发病机理的差异之前有毒药物和新艾多酷可能导致nivoMG的临床特征的具体表现。
nivoMG多样的临床特征从轻微参与三分之一的病人严重参与三分之二的病人。其他的几种不良事件包括肝毒性、内分泌病或结肠炎通常4 - 8 nivolumab周期治疗后发生。22的整体安全性nivolumab似乎还过得去。相比之下,在观察nivoMG医生应该警惕,特别是因为它的早期发病和暴发性发展。
我们没有ipilimumab-induced MG患者,因为ipilimumab被选中在只有4%的癌症患者接受艾多酷。我们强调ipilimumab可能触发毫克。先前的报道表明,MG的临床特征与ipilimumab或pembrolizumab相关,或与艾多酷的组合,可能与nivoMG相似。3,- - - - - -,812 nivoMG患者的发病年龄大于9857 MG病人的治疗nivolumab (73.5±6.3 vs 66.4±10.5年)。这一发现可能表明,老年患者更容易发展MG nivolumab治疗后。
患者的血清CK nivoMG反映由骨骼肌炎症参与而非横纹肌溶解。虽然肌炎,心肌炎列出的几种不良事件,23这些疾病可以同时开发nivoMG患者。
伴随肌炎,观察肌肉无力增加nivoMG患者。积极的电生理学的神经肌肉接头测试nivoMG患者很低。这可能表明,很大比例的患者的临床症状与随行肌炎有关。严重的肌肉无力的损伤可能是由于神经肌肉接点和骨骼肌。然而,有时很难诊断肌炎因为临床症状如四肢和颈部肌肉无力和吞咽困难发生在MG和肌肉发炎。在这方面,重要的是要问病人肌肉疼痛和检查治疗前后血清CK艾多酷。
心肌炎是一个致命的免疫介导的不良事件。23密集的观察需要及时诊断严重的心律失常或严重的心力衰竭。已经注意到呼吸衰竭发生不仅由于肌无力的危机,但也由于心肌炎。以防止在竞争中突然死亡、心脏检查心电图和超声心动图等引起的MG患者推荐艾多酷。
伴随肌炎或心肌炎是很少观察到iMG。在我们先前的调查924例iMG,肌炎发现6例(0.6%),3例(0.3%)心肌炎,1例病人。24伴随肌炎或心肌炎通常是观察到的thymoma-associated毫克。几种艾多酷和thymoma-associated自身免疫性疾病可能引起的不良事件通常涉及autoreactive T细胞的失调。25
有3例nivoMG曾anti-AChR MG发病前的抗体。测量anti-AChR抗体之前预测MG发病可能有用。然而,这种临床检查并不实用,因为发病率低。相比之下,一个病人有严重肌肉发炎后ipilimumab和nivolumab治疗antistriated肌肉抗体阳性。26自antistriated肌肉抗体与肌炎或心肌炎患者毫克,24他们是可能的生物免疫介导的不良事件。
nivoMG的治疗主要是一样平常iMG的管理。咨询神经学家可能推荐一个治疗MG使用后发生血清学和电生理学的测试完成之前艾多酷。毫克的最佳治疗通常需要积极治疗这些病人。然而,断奶机械通气的病人可能是困难的,由于降低了癌症患者的心肺功能。
尽管通常建议患者严重的几种不良事件应停止治疗,可以认为艾多酷的重头再来。两个nivoMG患者有轻微疾病介入(MGFA类1和2)没有与nivolumab复发后再处理。我们推测,低剂量的糖皮质激素可以有效的长期管理的同时保持nivolumab的抗肿瘤效应。
本研究的一个限制是,我们低估了MG治疗后的发病率与艾多酷。当癌症患者显示最少的神经肌肉症状,医生只是证实患者不变的CT或MRI图像和没有考虑MG的可能性。如果联合治疗艾多酷变得更受欢迎,MG的发病率会增加在未来。
作者的贡献
美国铃木:研究概念和设计,采集和解释数据,起草手稿,负责这项研究的完整性。n .石川f . Konoeda n .塞其美国福岛,k .高桥h . Uhara y长谷川,s . Inomata y大谷,k .横田t . Hirose r .田中:收购和解释数据。n铃木:监督学习,重要的知识内容的修订手稿。松井:概念和设计,研究监督。
研究资金
日本教育部资助的研究(不科学、体育和文化。26461298),卫生和劳动科学研究资助罕见和棘手的疾病(以证据为基础的早期诊断和治疗策略Neuroimmunologic疾病)来自卫生部、劳动和福利的日本。
信息披露
美国铃木是一个顾问/顾问委员会成员对神经副作用小野和百时美施贵宝制药公司。n .石川f . Konoeda n .塞其美国福岛,k .高桥h . Uruha y长谷川,s . Inomata y大谷,k .横田t . Hirose r .田中,n .铃木报告没有披露相关的手稿。m .松井是一个顾问/顾问委员会成员对神经副作用小野和百时美施贵宝制药公司。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢医生提供临床资料。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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- 收到了2017年2月21日。
- 接受的最终形式2017年6月1日。
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