文摘
摘要目的:研究的贡献症状病变在建立多发性硬化症(MS)的诊断和预后。
方法:我们进行一项观察性研究基于前瞻性临床孤立综合征(CIS)的临床和脑MRI随访1107例患者招募了从1995年到2014年。符合条件的患者(n = 954)根据基线MRI被分为4组:正常患者MRI (n = 290);一个单一的无症状患者病变(n = 18);一个绳/患者脑干病变症状(n = 35);和多名患者病变(n = 611)。对于每一组,我们研究了第二次攻击的风险,与2005年麦当劳和扩大残疾女士地位规模3.0,使用单变量和多变量回归模型调整年龄、性别、寡克隆乐队,和疾病修饰治疗。我们测试的诊断性能修改传播在空间(DIS)标准,包括症状病变相比,总数量和它说标准(至少1无症状病变至少2的4 MS特征位置)女士对所有患者和患者的子群脑干和脊髓地形。
结果:绳/患者脑干单一症状病变的风险更高第二攻击比0病变患者和残疾积累但有类似的风险相比1无症状患者病变。诊断特性合理维护时症状病变有资格说。
结论:尽管2010年麦当劳标准的建议,病变症状时应考虑考虑CIS患者的诊断和预后。
术语表
- aHR=
- 调整风险比;
- 低温暗物质搜寻组=
- 临床上明确多发性硬化症;
- CI=
- 置信区间;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- 说=
- 在空间传播;
- 说=
- 传播的时间;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- OB=
- 寡克隆条带
没有单一的临床特征和诊断测试足够的诊断多发性硬化症(MS)。出于这个原因,病变的诊断标准是基于演示中传播时间(DIS)和空间(DIT)排除后替代的原因。根据2010年麦当劳标准,说被定义为至少1无症状的存在至少2的T2病灶4位置的特点:女士juxtacortical,室旁,infratentorial和脊髓。1,2这个说定义突出病变位置的重要性,介绍了首次症状病变应该被排除在外。值得强调的是,虽然2010年的标准侧重于无症状病变更在全球范围内传播过程的支持证据,病变导致了临床的症状呈现临床表型一致然而,女士2010年麦当劳标准明确指定,“如果一个主题有脑干和脊髓综合症,病变症状排除标准,不会导致病灶计数。”1因此,如果丢弃病变症状,患者临床孤立综合征(CIS)和一个位于脑干和脊髓的病变症状可以考虑临床相当于CIS患者并无明显的脑损伤。
我们的目的是研究的贡献症状病变在建立MS诊断和预后。
方法
这是一个前瞻性研究基于持续开放组,包括病人年龄< 50年有独联体提示中枢神经系统脱髓鞘,不能归咎于其他条件,并评估神经症状出现后3个月内(图e 1首页Neurology.org)。3患者中包括独联体队列基于临床情况的发生,被认为是暗示女士由技术熟练的神经病学家如视神经炎,脑干综合症或脊髓综合症和其他原因相当排斥。一小部分也对应于CIS与半球或polyregional综合症患者。大约4%的患者在随访期间排除在达到替代诊断。3
从1995年到2014年,1107年CIS患者前瞻性临床和MRI评估招募。病人未能参加2连续后续访问被认为是失访。的大脑进行了核磁共振成像在基线,12个月后,每5年之后。从1995年到2006年,一个基线的脊髓MRI扫描只是执行当病人出现脊髓症状,但从2007年开始,这是执行在所有CIS患者。所有进行了MRI检查在1.5或3 t磁铁的力量。大脑MRI包括以下序列:横向质子密度和t2加权传统或快速旋转回声,横向和矢状T2-fluid-attenuated反转恢复,unenhanced和对比度增强t1旋转回声或梯度回波如果病变观察前面的序列(0.1 - 2更易/公斤;扫描推迟,5 - 10分钟)。所有序列得到连续的3 - 5毫米切片厚度覆盖整个大脑。脊髓MRI包括以下序列:矢状质子密度或短τ反转恢复,t2加权快速旋转回声和增强对比度(0.1 - 2更易/公斤;扫描延迟15分钟)t1旋转回声。 All spinal cord sequences were obtained with contiguous 3-mm slice thickness. A CSF tap was proposed to all patients with CIS as part of our standard protocol, independently from MRI results. The patients were seen on a routine basis for clinical evaluation.
基于基线大脑和脊髓MRI结果(如果可用),我们分类的病人分为4类:
正常患者MRI: 0大脑损伤和脊髓病变(脊髓MRI是可用时),或0脑损伤(只有大脑核磁共振器可用时)。
一个单一的无症状患者病变:患者的视神经炎和一个大脑或脊髓损伤。
线/患者脑干损伤症状,包括以下:
患者脑干CIS由一个脑干、小脑病变。当一个独特的脑干、小脑病变被认为,是预设的病变症状没有进一步确认。
患者脊髓综合症与单个脊髓病变和正常的大脑核磁共振。独特的病变时出现在脊髓磁共振成像,是预设的脊髓病变的病变症状没有进一步确认。
异常患者MRI(> 1病变在脑MRI或> 1损伤脊髓MRI)。
以下临床和人口特征分析被认为是:年龄、性别、CIS的日期,独联体地形,第二个日期脱髓鞘攻击,存在免疫球蛋白G脑脊液寡克隆乐队(OB),扩大残疾状态量表(eds)评分(在每个计算),疾病修饰治疗(DMT)开始日期,最后随访日期。病人的临床和影像学数据收集后通过网上平台和更新每个访问。
标准协议的审批、登记和病人同意。
我们当地伦理委员会批准了这项研究,所有病人给书面知情同意。
结果。
临床上明确的女士。
我们考虑转换为临床明确女士(CDMS)当新患者症状暗示的第二次攻击,被证实通过考试。新症状出现至少1个月后,独联体和其他诊断必须被排除在外。4
2005年麦当劳。
诊断证明说后说,女士或临床使用核磁共振。使用核磁共振的示范说,有两个标准:DIS1表示存在的至少3 4 Barkhof标准,和DIS2表示存在至少2由核磁共振T2损伤和OB。说决心当至少1新的T2病灶出现在后续核磁共振大脑扫描。另外,第二临床发作的病人也被诊断出患有女士根据2005年麦当劳标准。5
eds 3.0。
eds是评估每一次访问太阳系时,提供的信息水平的残疾。我们只考虑eds评估期间执行稳定一段时间。6存在残疾成立每当eds得分等于或大于3.0 2评估(eds开始的12个月)。
诊断性能。
诊断性能在三年(敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测价值的95%可信区间[CI])的DIS_SW标准(至少1无症状病变至少2的4 MS特征位置)和修改标准的DIS (DIS_SW_M(至少1病变至少2 4 MS特征位置])执行所有患者和子群与脑干或脊髓地形。性能添加说信息也被评估。
统计分析。
四组考虑(1 0病变,病变1无症状,有症状的病变,> 1病变),我们进行了描述性统计人口和临床特点。我们使用kaplan meier分析估计探测器的累积风险,麦当劳,女士和残疾。Cox比例风险回归模型使用的探测器,麦当劳,女士和eds得分为3.0作为结果变量被安装。调整风险比率(明显)和相应的95%可信区间得到调整后的年龄,性别,OB,和DMT发作的诊断之前的探测器或麦当劳女士,根据结果。eds得分在基线和DMT第二次攻击之前协变量被用作结果时eds 3.0。DMT被用作时间变量来考虑治疗开始日期。Cox回归模型的比例是使用Grambsch-Therneau测试测试。赋予的风险评估病变症状的地形,我们重复前面的分析进一步细分单一症状患者根据脑干病变/小脑或脊髓地形。
最后,我们执行2敏感性分析:首先,选择组患者的大脑和脊髓MRI是可用来解决可能的缺失数据对结果的影响;第二,排除个人的eds 3.0或更高版本可能在12月排除残余残疾从第一个事件的影响。
所有的统计分析进行了使用社会科学统计软件包的软件,版本20.0 (SPSS Inc .,芝加哥,IL)。当我们考虑有统计证据p值小于0.05。
结果
研究人口。
从1995年1月到2014年3月,1107例患者进入前瞻性研究。48(4%)被排除在外(1)之前历史的临床复发(n = 7);(2)高于50岁(n = 4);(3)输入窗口大于3个月(n = 14);(4)确认替代诊断(n = 23)。
最终,1059名患者被认为是分析和基线大脑核磁共振用于980(298病人也有脊髓MRI)。26个其他病人也被排除在外:11有一个大脑损伤,不能确定有症状或无症状,与脊髓独联体和15,为谁脊髓MRI无法检索信息。
这导致了最后一批954名患者被分成4组根据基线MRI结果:
正常的患者MRI (n = 290): 71 0 0脑损伤和脊髓病变患者和219 0脑损伤患者,当只有一个大脑MRI是可用的。
一个视神经炎和一个无症状患者病变(n = 18): 6患者1室周的病变,3有1 juxtacortical病变,有1胼胝体病变,4 1 infratentorial病变,4 1脊髓病变。
一个绳/患者脑干病变症状(n = 35):
20与单个脑干CIS脑干、小脑病变。
15有脊髓综合症与单个脊髓损伤。
异常患者MRI(超过1对大脑损伤或大脑和脊髓磁共振成像;n = 611)。
表1显示了人口统计学、临床和CSF我们群的特征。
患者失访的比例从21%到25%之间,取决于特定的结果。
生存分析和时间的探测器,麦当劳,女士和证实eds得分为3.0所示图1和表2。
患者转变为临床明确多发性硬化症(CDMS)或麦当劳多发性硬化症(MS)和病人发展扩大残疾状态量表(eds)得分为3.0分,根据不同临床孤立综合征4组
多个Cox回归分析证实了高概率的探测器和eds 3.0单一症状患者病变(表2)。
结果是维护个人的eds 3.0或更高版本时12月被排除在外(数据没有显示)。
没有偏离比例合适的CDMS后观察,麦当劳考克斯女士使用Grambsch-Therneau测试模型。然而,eds 3.0,p观察值为0.04的比例测试。我们指出,“一个无症状的病变”是唯一的类别没有遵循比例(p= 0.003)。当崩溃或忽略这一类,比例不是拒绝了(p= 0.14)和其他类别的aHR是不变的。很可能的原因缺乏比例有关这类患者和事件(表e 1)。
我们进一步细分单一症状患者根据脑干病变/小脑或脊髓地形。第二攻击和麦当劳女士,明显出现类似一个脑干或脊髓损伤患者。然而,eds 3.0,明显很明显更高,当考虑到子群的一个脊髓损伤患者相比,该小组用一个脑干病变(数据没有显示)。
当选择263名患者来说,大脑和脊髓MRI是可用的,结果显示整体类似行为第二攻击和麦当劳女士,尽管明显较高,与更广泛的独联体可能由于低的事件数量。Cox回归结果eds 3.0不能提供由于缺少事件的类别(数据未显示)。
的诊断性能DIS_SW和DIS_SW_M标准进行了总结表3。正如所料,特异性增加DIS_SW和DIS_SW_M当说信息注册(表3)。总的来说,第二次攻击的风险随着随访的病人分类(基线)女士女士或不使用DIS_SW标准或DIS_SW_M标准是非常相似的(图2)。
讨论
因为症状病变本身并非证明说,Swanton标准,后来2010年麦当劳标准同意病变症状应该排除在外,不会造成损伤。1,7,8然而,从实用的角度来看,排除病变症状需要相关病变位置和临床症状。这种相关性并不总是容易实现,有时可能会投机。我们的结果表明,CIS患者存在脑干和脊髓症状和单个症状病变有更高的第二次攻击的可能性比CIS患者没有任何病变女士确认;此外,他们的风险至少是类似于一个单一的无症状患者病变。正如所料,CIS患者1病变(无论是有症状或无症状)第二次心脏病发作的风险降低而超过病变患者。毫不奇怪,有1病变需要一个更糟糕的预后比零损伤,比2个或更多和更好的预后,与先前的研究一致显示病变根据女士的风险。3重要的是要强调,超过50%的CIS患者单一症状病变在10年内经历了第二次攻击。然而,关键的问题是特异性。在3年随访,当诊断性能评估,有些病人履行DIS_SW或DIS_SW_M标准(阳性)(还)没有提供第二次攻击,因此被认为是假阳性。更长的随访或通过添加说信息,特异性提高(表3)。其他作者也建议合并损伤的症状说定义,结合病变症状的存在作为主要标准,至少1无症状提示病变的存在作为一个二级标准。这些作者排除诊断的病人症状病变女士没有被确认。9另一组研究30 CIS患者呈现与脑干和小脑或脊髓综合症和调查是否包括地区影响的敏感性和特异性症状说标准探测器的诊断,观察,随访时间超过7年,敏感性,特异性和准确性的2010麦当劳标准维护。10
2010年麦当劳标准,有一个类似的要求说的示范,只考虑损伤是无症状的。这可能减少的敏感性相关的标准,不是说的概念。11最后,包括所有症状病变进一步简化诊断标准的实现。
关于残疾积累(主要是由于残余attack-related赤字),我们的研究结果表明,单个症状绳/脑干损伤病人病变患者有更高的风险比零。这是符合先前的CIS研究显示,脑干和脊髓病变的存在是一个残疾的独立预测指标。12,13当进一步细分单一症状患者根据脑干病变/小脑或脊髓地形,单个症状患者脊髓损伤患者残疾的风险积累有一个高于一个脑干病变症状。
可能会限制我们的研究依赖于这一事实,由于我们选择的方法,所有的单身无症状病变对应于视神经炎,而所有的单一症状病变涉及脊髓/脑干演示;因此,我们不能分解的影响一个无症状的病变与一个病变症状从CIS地形的影响。然而,独联体地形的作用已经解决之前,表明患者视神经炎的风险类似患者提出第二个攻击其他地形当其他变量(如病变数量)被认为是在分析。关于残疾,边际保护视神经炎与其他地形的影响仍然存在。3另一个可能的限制是相对比较小的样本大小的单无症状或症状性脊髓损伤组和数量有限的核磁共振成像(他们只表现在日常的基础上从2007年)可以妥协的外部价值的结果。我们不能排除这种可能性,包括在核磁共振正常组的患者数量可能有脊髓损伤。然而,亚组分析只使用那些病人的MRI扫描为谁有脑和脊髓(n = 268)显示相同的趋势观察整个队列(数据未显示)。值得强调正常患者MRI可能仍然有视神经病变没有检测到大脑MRI表现没有专用的视神经图像(脂肪抑制)。
另一个潜在的限制是有症状的临床活动病变显示增强后病灶尚未证实钆管理。然而,脑干和脊髓的归因综合症单一病灶在相应的地形是临床上的声音。
尽管建议2010年麦当劳的标准,我们的结果表明,单一症状病变有关,因此应考虑当CIS患者的诊断和预后。
作者的贡献
Tintore博士:研究概念和设计。Tintore博士Otero-Romero博士,里约热内卢博士Arrambide博士,博士病重,加兰博士Comabella博士,博士Nos, Arevalo博士Vidal-Jordana博士,博士卡斯蒂略,Rodriguez-Acevedo博士Midaglia博士Mitjana博士,博士钻、Sastre-Garriga博士·罗维拉博士和多个博士:采集的数据。Otero-Romero博士和Perez-Hoyos:分析和解释。Tintore博士,博士Otero-Romero里约热内卢博士,博士Arrambide, b . Pujal病重博士,博士加兰,Comabella博士,博士Nos, Arevalo博士Vidal-Jordana博士,博士卡斯蒂略,Rodriguez-Acevedo博士Midaglia博士Mitjana博士,博士钻、Sastre-Garriga博士·罗维拉博士和多个博士:重要的修订手稿重要的知识内容。Tintore博士和好吃的:监督学习。
研究资金
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m . Tintore已收到赔偿咨询服务和口语从Almirall谢礼,Bayer-Schering, Merck-Serono, Biogen-Idec, Teva,赛诺菲,Genzyme,罗氏、诺华。美国Otero-Romero收到了诺华的研究支持。j .里约热内卢已收到演讲酬金和个人补偿参与顾问委员会从Almirall Bayer-Schering医疗、Biogen-Idec, Genzyme, Merck-Serono,诺华,Teva,赛诺菲。g . Arrambide收到Biogen-Idec赔偿咨询服务,研究诺华的支持,和口语赛诺菲的谢礼。b . Pujal报告没有披露相关的手稿。c .病重已收到一个ECTRIMS 2015年博士后研究奖学金。她还收到酬金和支持从Bayer-Schering, Teva, Merck-Serono Serono基金会,Biogen-Idec,赛诺菲,诺华,Ismar医疗。即公司报告没有披露相关的手稿。m . Comabella已收到赔偿咨询服务从拜耳先灵葆雅制药和演讲酬金,默克公司Serono, Biogen-Idec,梯瓦制药、赛诺菲和诺华。c Nos, m . Arevalo a . Vidal-Jordana j·卡斯蒂略,b . Rodriguez-Acevedo l . Midaglia和r . Mitjana报告没有披露相关的手稿。 C. Auger has received speaking honoraria from Novartis and Biogen-Idec. J. Sastre-Garriga has received compensation for consulting services and speaking honoraria from Merck-Serono, Biogen-Idec, Teva, and Novartis. A. Rovira serves on scientific advisory boards for NeuroTEC and on the editorial board of the American Journal of Neuroradiology and Neuroradiology, has received speaker honoraria from Bayer Schering Pharma, Sanofi, Bracco, Merck Serono, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., and Biogen-Idec, receives research support from Bayer Schering Pharma, and serves as a consultant for Novartis. X. Montalban has received speaking honoraria and travel expenses for scientific meetings and has been a steering committee member of clinical trials or participated on the advisory boards of clinical trials in the past with Bayer Schering Pharma, Biogen-Idec, EMD Merck Serono, Genentech, Genzyme, Novartis, Sanofi, Teva Pharmaceuticals, and Almirall. Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
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- 收到了2015年9月16日。
- 接受的最终形式2016年6月13日。
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