文摘
摘要目的:报告的长期安全性和有效性的结果CAMMS223比较阿仑单抗和干扰素,月初β-1a活跃复发缓和多发性硬化(名RRMS)。阿仑单抗治疗的长期影响是什么,收到了36到48个月以前,在早期复发和残疾,活跃名RRMS吗?本研究提供的证据的有效性阿仑单抗在减少残疾的复发率和积累与干扰素β-1a (IFNβ-1a)通过扩展后续(从基线到60个月)。
方法:198年最初的334名患者随机参加了扩展阶段(151[68%]阿仑单抗和47 (42%)IFNβ-1a)。残疾、复发和安全评估的原始研究期间。功效的结果分析了从基线的原始60个月的试用期。安全数据扩展超出60个月。
结果:5年来,阿仑单抗持续积累残疾的风险降低了72%,复发率69%相比IFNβ-1a (p< 0.0001)。复发年率从基线到月IFNβ-1a 60阿仑单抗是0.11和0.35。完成安全后续反映了988年和376年人力和阿仑单抗和IFNβ-1a患者,分别。严重感染被认为在7%的阿仑单抗的患者和3%的IFNβ-1a病人,和甲状腺疾病被认为在30% IFNβ-1a阿仑单抗的患者和4%的患者。阿仑单抗免疫免疫血小板减少症发生在3%的患者和0.9%的IFNβ-1a患者最初的研究期间;没有额外的事件被报道在扩展阶段。一个发达Goodpasture阿仑单抗的患者疾病39个月后第二届阿仑单抗的循环。
结论:通过延长随访,阿仑单抗仍然比IFNβ-1a明显更有效,安全性与先前的报道一致。
证据的分类:这项研究提供了第三类证据,阿仑单抗比干扰素β-1a更有效减少复发和残疾名RRMS患者的长期随访rater-blinded,随机临床试验和59.5%的患者参与随访期间延长。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- “绿带运动”=
- 肾小球基底膜;
- IFNβ-1a=
- 干扰素β-1a;
- 国际旅游业伙伴关系=
- 免疫性血小板减少症;
- LLN=
- 正常的下限;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- 悲伤的=
- 持续累积的残疾;
- SAE=
- 严重不良事件;
- SC=
- 皮下
阿仑单抗是一种anti-CD52人性化单克隆抗体,改变循环淋巴细胞池。1,- - - - - -,3它展示了重要功效用于治疗复发缓和多发性硬化(名RRMS)的初步研究4,5和超过300的2期临床试验参与者后36个月(CAMMS223),减少复发和残疾的风险的持续积累超过70%,皮下(SC)干扰素β-1a (IFNβ-1a)。此外,阿仑单抗的平均残疾患者改善在与月36意味着残疾IFNβ-1a组的恶化。6在事后的分析改善残疾,残疾是持续减少两倍多比IFNβ-1a-treated患者发生alemtuzumab-treated患者。7治疗效果明显2年最后一次治疗后所有患者的疗效措施子集只收到2阿仑单抗的周期。7显著的不良事件(AEs)与阿仑单抗相关包括infusion-associated反应,主要是轻度至中度严重感染,二级自身免疫甲状腺疾病(主要是和一般免疫血小板减少症)。6
病人CAMMS223被邀请参加一个扩展CAMMS223探索1)的持续耐久性阿仑单抗的治疗效果,2)长期安全性。
方法
注册标准及研究设计的原始提供3年研究期间CAMMS223已经出版6这里总结了。
病人和CAMMS223原始程序提供研究。
从2002年12月到2004年7月,334年首次治疗名RRMS患者在5个国家进入网站。入学标准扩展残疾状态量表(eds)8分数≤3.0,疾病持续时间≤3年,至少2复发在前面的2年,和钆增强病变的存在至少一个筛选MRI扫描。病人被随机分配比IFNβ-1a(44μg每周3次/天)或3年第四周期阿仑单抗(3 - 5天周期)在12或24毫克/天的剂量。患者不能盲目的治疗组,但被蒙蔽评级机构评估。计划为每个病人36个月的研究期间。最后一个病人的最终研究访问最初的研究期间是2007年9月。2005年9月,阿仑单抗治疗后暂停免疫性血小板减少症(ITP)开发的与一个死亡3例。计量暂停期间,所有的安全性和有效性评估按计划进行,患者接受IFNβ-1a继续接受药物。程序以确保及时识别和管理国际旅游业伙伴关系的实现,研究持续时间延长。2008年4月剂量悬架被取消。
程序扩展段CAMMS223。
扩展阶段始于2006年8月。所有CAMMS223患者被鼓励参与,包括那些之前撤回。使用疾病修饰治疗(儿童),包括IFNβ-1a,允许,尽管这些治疗是没有提供的研究。提升后的剂量悬挂在2008年,赞助商介绍选择redosing阿仑单抗的患者,他们最后的阿仑单抗治疗后至少12个月。阿仑单抗治疗周期由连续3天12毫克/天,与甲强龙术前用药法。每个病人随访4年或直到CAMMS223结束2010年1月,当打开新的扩展研究对病人参与CAMMS223和2 3期临床试验。
结果评估。
盲性评定等级的评估残疾季度之前,再处理循环使用eds和寻求客观需要确认疑似复发迹象。监测甲状腺异常和ITP继续扩展。每月对所有阿仑单抗血清肌酐和尿液测试病人后开始一个病人在这项研究中开发anti-glomerular基底膜(GBM)疾病(Goodpasture疾病)。淋巴细胞发生表型出现季度每阿仑单抗周期在1个月后原提供3年研究期间。在扩展阶段,淋巴细胞发生表型出现每年对所有阿仑单抗的患者和患者退阿仑单抗在阿仑单抗处理,再处理后1个月,每半年。
统计分析。
意向处理分析数据集包括连续随访患者和那些最初的研究期间停止但re-enrolled扩展。事后分析随机化后通过60个月。使用所有可用的数据补充功效进行了分析(完成后续)。安全结果通过关闭CAMMS223使用所有可用的数据。
持续的积累残疾(SAD)被定义为≥1.0点增加eds分数如果基线eds分数> 0(或≥1.5点上升如果基线eds比分是0)持续6个月时间。时间悲伤是由一个比例风险评估模型为治疗组,反是,基线eds得分。年复发率(ARR)估计与泊松回归与治疗组唯一的协变量。影响治疗复发率比较使用Andersen-Gill模型与健壮的方差估计和治疗组,国家,和基线eds不得分。治疗组中值变化比较的基线eds使用Wilcoxon-Mann-Whitney测试分数。比例优势模型被用来评估改善,从基线稳定,或恶化eds分数。没有悲伤和复发患者的比例估计kaplan meier方法。所有p值是双向的,没有调整的多重假设检验。
进行了敏感性分析,审查病人时,他们收到任何nonstudy DMT前36个月的审判和任何DMT,阿仑单抗免疫包括IFNβ-1a或再处理,在扩展阶段。
由于不完整的随访和信息辍学的可能性偏估计治疗效果,9使用逆概率加权方法进行了敏感性分析。10辍学的概率研究的估计为每个病人通过拟合逻辑回归模型与复发和发生悲伤的事件的解释变量和变量指示是否病人退出后36个月的结果。患者最初退出后36个月然后re-enrolled扩展期间不包括在内。时间去伤心然后使用比例风险分析与每个病人加权回归模型的逆概率估计他们会辍学。
中位数时间为alemtuzumab-treated淋巴细胞复苏病人使用kaplan meier方法估计去年阿仑单抗治疗的时间。患者当时审查他们撤退阿仑单抗或接收另一个不同。
AEs综述了使用所有可评价的数据通过完整的随访治疗患者的基线2010年1月结束。事件率计算每100 (AEs和伴随着一个精确的泊松置信区间。
分类的证据。
本研究为5年提供了第三类证据效力(残疾和复发率)阿仑单抗(12或24毫克/天在2或3简短的年度周期)患者的早期,活跃名RRMS与44μg每周3次IFNβ-1a;它总结了阿仑单抗的安全性在988人年的随访。悲伤的风险降低了72%,复发率低69%到5年后阿仑单抗与IFNβ-1a(两者p值< 0.0001)。加勒比海盗从基线到月IFNβ-1a 60阿仑单抗是0.11和0.35。的安全性与先前的报道是相一致的。
标准协议的审批、登记和病人同意。
在多中心CAMMS223注册NCT00050778。所有程序都是通过当地的制度伦理审查委员会参与的网站。患者提供书面知情同意。
结果
病人。
病人性格和DMT期间使用延长后续给出图1和表的e 1首页®网站www.首页neurology.org。阿仑单抗的患者参与了扩展比IFNβ-1a病人。第一次治疗后随访持续时间的中位数是57.3个月;随访时间最长的是80.6个月。安全后续反映988人年阿仑单抗对IFNβ-1a病人病人和376人每年。基线人口统计学和疾病特征相似的患者参与和不参与扩展和平衡在治疗组对于那些参与了扩展(表依照)。阿仑单抗的患者或没有参与ARR伸展期没有差异,但那些参加了悲伤的扩展率较低的初始36个月比那些没有参与研究扩展。IFNβ-1a患者参与了扩展的ARR较低和低利率的悲伤通过月36比那些选择不继续研究中(表依照)。病人接受额外的儿童没有基线人口统计学和疾病特征差异从那些没有收到额外的儿童。
包括所有的患者数量在每个时间点的患者至少有一个规模扩大残疾状态(eds)评估或访问。参与的患者数量扩展包括所有患者至少有一个eds评估扩展期间。ABCR = Avonex Betaseron、Copaxone Rebif;β-1a IFNβ-1a =干扰素。*一个病人接受阿仑单抗(12毫克组)被排除在疗效分析(但被包括在安全分析),因为女士的初步诊断是不正确的。病人没有参与伸展期。
大多数阿仑单抗的患者扩展研究中并没有得到更多的治疗。36 - 60个月,阿仑单抗组有9例患者与阿仑单抗撤退,其中一个没有进一步eds评估。四十一阿仑单抗的患者接受月60后再处理周期。每个病人刚刚一个阿仑单抗处理周期。原CAMMS223研究阶段,2个剂量组阿仑单抗并没有显著不同功效和安全所以汇集剂量分析结果。
残疾。
悲伤的风险降低了阿仑单抗的患者相比IFNβ-1a病人月60岁(表1,图2)。类似的减少悲伤的风险被认为在这些病人只有2周期的阿仑单抗在最初的研究期间,在12个月0和(表e - 3)。阿仑单抗的平均残疾病人月60提高与基线相比,而IFNβ-1a病人恶化,导致净利用0.76 eds阿仑单抗的患者(表1,图2B)。这残疾的改进是通过36个月;的变化意味着或残疾中值月36 60阿仑单抗和IFNβ-1a患者之间没有差别,两组经历小意味着恶化长期随访期间(表1)。结果通过后完成后续(表)的军医和敏感性分析,审查阿仑单抗处理和DMT使用相似(表e-5)。
复发。
阿仑单抗的患者的复发率低于IFNβ-1a病人从基线到60个月的随访和36个月和60之间的较低(表1,图2C和D)。为阿仑单抗也出现了类似的ARR减少病人只有2周期原始研究期间与IFNβ-1a患者相比(表e - 3)。复发患者的比例估计在月后60阿仑单抗后明显高于IFNβ-1a (表1)。通过完整的随访结果(表的军医和e-5)和敏感性分析审查后额外的或者类似的替代治疗多发性硬化症(MS)是在月60一个例外。具体来说,加勒比海盗从月36月60这个敏感性分析低治疗组和治疗组之间没有明显不同与整体的加勒比海盗在这个时期(无灵敏度)分析(表e-5)。
灵敏度分析的辍学。
IFNβ-1a-treated患者不太可能参与扩展。信息辍学的分析表明,一个悲哀的事件略不参与相关扩展时期(p< 0.1)。复发的总数没有明显相关。通过完整的随访,悲伤的风险调整的概率估计病人辍学,仍然取得了明显的治疗效果(67% vs IFNβ-1a汇集阿仑单抗组风险降低;p< 0.0001)。
淋巴细胞重建。
估计平均时间总淋巴细胞计数上升到正常的下限(LLN) (1.0×109/ L)去年阿仑单抗后9个月周期。CD4和CD8淋巴细胞逐渐复原,达到LLN范围估计平均12个月的CD4 (LLN 0.3×109/ L)和CD8 (LLN 0.2×10的11个月9/ L CD8)后阿仑单抗周期。CD19数量升至LLN范围(0.1×109/ L)之后很快就每个阿仑单抗周期(中位数为3个月)。的百分比alemtuzumab-treated病人月60总淋巴细胞计数在正常范围内为90%,对CD4是94%,CD19的CD8是88%,为96%。
安全。
阿仑单抗的安全性仍类似于发现最初的研究期间,6是著名的AEs infusion-associated反应,感染和继发性自身免疫(表2)。AEs与IFNβ-1a持续符合其已知的安全性,包括注射反应,类似流感的症状,肝转氨酶轻度自限性异常,血小板减少症。阿仑单抗组中没有额外的死亡报告,但由于意外发生在一个额外的死亡IFNβ-1a组。alemtuzumab-treated病人诊断off-study伯基特淋巴瘤,先前报道,6虽然off-study去世。
Infusion-associated反应在50个患者退阿仑单抗在完成后续定性相同报道治疗最初的3年6但报道较少的患者(46%比99%的病人在3年)。
从一开始的扩展来完成后续阶段,大多数阿仑单抗的患者治疗时,患者感染的比例在某一年10 - 27%不等。我们注意到类似比例的患者(18 - 31%)后感染IFNβ-1a原始研究期间(1 - 3年的图3)。相比之下,在治疗后的原始研究期间和再在扩展期间,阿仑单抗感染患者的比例每年阿仑单抗后循环周期后47%(102 216)1,37%(76 207),周期2,43%(46)20日周期3在最初的研究中,并降至22%(50)11日在后年再处理扩展。感染的发生率是最高的在月后注入。通过完成后续主要是轻度或中度感染严重程度(96%),上呼吸道感染最常见的报道。没有危及生命或致命感染。感染的病人2和3之间的相似阿仑单抗的周期。疱疹病毒(单纯疱疹和原发和继发水痘带状疱疹病毒)和浅表真菌感染通常发生在alemtuzumab-treated病人(17%)比INFB-1a-treated病人(4%),但没有传播感染。后第3年,年利率单纯疱疹和浅表真菌感染相似率IFNβ-1a-treated患者在1 - 3年。只有带状疱疹继续报告以略高的频率比IFNβ-1a-treated病人每年小于2%。带状疱疹的背景在美国人口大约是3.2每1000人每年,与欧洲的利率。11
(一)患者感染的比例。百分比的感染患者每年的研究是基于患者的数量在那一年可评价的安全数据。(B)的比例每年第一个患者自身免疫活动。第一个患者自身免疫事件的百分比是基于数量的患者可评价的安全数据之前,没有自身免疫事件以外的多发性硬化症。IFNβ-1a =干扰素β-1a;SC =皮下。
阿仑单抗后继发性免疫性疾病的发病率下降在扩展期间(图3B)。最常见的自身免疫性甲状腺疾病事件,30%的alemtuzumab-treated患者,发病从6到61个月第一次阿仑单抗后曝光,相比之下,4%的IFNβ-1a-treated病人。继发性免疫性疾病的发病率在最初阿仑单抗治疗增加3年每年最多(14%),然后在扩展期间拒绝。对传统治疗患者中甲状腺自身免疫反应。没有额外的例ITP伸展期。所有5幸存的患者最初的6 ITP患者保持正常或接近于正常的血小板计数没有额外的ITP治疗或临床后遗症至少41个月。一例anti-GBM疾病发生在12毫克alemtuzumab-treated病人39个月后第二届阿仑单抗的循环。12病人成功接受血浆置换过程中,环磷酰胺和糖皮质激素。她有稳定的轻度肾功能障碍,不接受治疗,不需要透析或肾移植。
在随访期间,3其他恶性肿瘤(基底细胞癌的甲状腺乳头状癌和2事件)报告了一个24-mg阿仑单抗病人离开了学习和进入另一个临床实验的药物试验。
讨论
我们已经表明,阿仑单抗的功效3年来,先前报道,6是持久的至少2年。阿仑单抗超过IFNβ-1a继续抑制复发。悲伤在扩展的速度很低在早些年。阿仑单抗的患者仍有残疾60月低于基线。阿仑单抗的积极影响残疾而IFNβ-1a观察前36个月维护。这是真的,甚至阿仑单抗的患者只有2周期的第一年研究期间,建议维持剂量效力4年之后,虽然月36 - 60,略有恶化意味着残疾发生阿仑单抗和IFNβ-1a组。
与许多扩展研究,在治疗武器限制是微分摩擦。然而,敏感性分析表明,阿仑单抗的明显长期治疗效果是真实的和鲁棒性。
这里的安全性报告与我们先前的报道是一致的。感染风险降低随着时间的推移,上次阿仑单抗治疗。再处理在扩展后的感染率低于利率在前36个月的观察研究。没有明显的阿仑单抗后恶性肿瘤的风险增加是显而易见的。与其他代理,13,14报道infusion-associated反应下降的速度与每个重复阿仑单抗周期,或许暗示越来越熟悉和阿仑单抗注入管理和管理技能。
阿仑单抗后的主要安全问题仍然是次要的自身免疫,最常见的自身免疫性甲状腺疾病,减少频繁国际旅游业伙伴关系。Anti-GBM疾病在这项研究中开发的一个病人和阿仑单抗治疗后出现的女士在2例从其他研究中,发达国家终末期肾病需要移植,先前报道。4,15在这个实验中,早期发现anti-GBM疾病导致有效的治疗以最小的发病率。迄今为止,二级阿仑单抗后自身免疫治疗,可以降低早期检测,通过教育和病人和医生的警惕和常规的实验室测试。
这个扩展CAMMS223试验表明,阿仑单抗的研究仍然是更有效的比IFNβ-1a至少5年来,没有以前未识别的安全隐患,名RRMS患者早,活跃。风险最小化程序来识别罕见但严重不良事件,如ITP和anti-GBM疾病,到目前为止出现有效的安全,应该是一个重要的考虑未来使用阿仑单抗。
作者的贡献
科尔斯博士,福克斯博士Vladic博士Gazda博士Brinar博士Selmaj博士Skoromets博士Stolyarov博士Sullivan博士和巴斯博士Compston提供医疗监督研究病人护理和/或行为。Margolin高斯博士Compston博士,博士,博士湖,Moran博士和帕尔默博士参与设计分析。湖博士和帕尔默博士做了编程和数据分析。科尔斯和史密斯博士写的论文,作者回顾和提供所有输入文章的最终版本。
信息披露
科尔斯博士是多发性硬化症协会科学顾问委员会GB和倪,国际社会对于神经免疫学,Genzyme公司,默克公司Serono;已收到资金从默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药公司,联合银行,和Genzyme公司;作为联合主编临床神经科学的进步和康复;拥有专利的使用IL-21阿仑单抗后自身免疫的生物标志物;作为顾问Genzyme公司和默克公司Serono;和他的部门已经收到了研究支持Genzyme公司联合,默克公司Serono。福克斯博士是科学顾问委员会Idec,梯瓦制药产业有限公司,默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药,Genzyme公司Opexa疗法,和诺华;已收到资金从Idec,旅行和议长谢礼梯瓦制药产业有限公司,默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药,Opexa疗法,辉瑞公司,Genzyme公司和诺华;曾担任顾问Idec,梯瓦制药产业有限公司,默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药,Opexa疗法,Genzyme公司,辉瑞制药(pfe . n:行情),和诺华;是扬声器的分社Idec,梯瓦制药产业有限公司,默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药公司,辉瑞制药(pfe . n:行情),和诺华;已经收到了研究小野制药有限公司的支持,赛诺菲-安万特,礼来公司,Genzyme公司和国家多发性硬化症协会。Vladic博士、Gazda博士和博士Brinar报告没有披露。 Dr. Selmaj serves on a scientific advisory board for Genzyme Corporation; has received funding for travel and speaker honoraria from Genzyme Corporation; serves as a consultant for Genzyme Corporation, Novartis, Biogen Idec, and Roche; and serves on the speakers' bureaus for Novartis, Merck Serono, Biogen Idec, and Bayer Schering Pharma. Dr. Skoromets and Dr. Stolyarov report no disclosures. Dr. Bass serves on speakers' bureaus for and received speaker honoraria from Acorda Therapeutics Inc., Biogen Idec, Novartis, Pfizer Inc, Questcor Pharmaceuticals, Inc., Merck Serono, and Teva Pharmaceutical Industries Ltd. and receives research support from Elan Corporation, Genzyme Corporation, Novartis, and Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dr. Sullivan has received funding for travel and speaker honoraria from Novartis, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Biogen Idec, Merck Serono, and Pfizer Inc; serves as a consultant for Teva Pharmaceutical Industries Ltd.; serves on speakers' bureaus for Novartis, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Biogen Idec, Merck Serono, and Pfizer Inc; and receives research support from Biogen Idec. Dr. Margolin is listed as author on a patent application re: Treatment of Multiple Sclerosis—dosing regimens for alemtuzumab, an investigational therapy; is an employee of Genzyme Corporation (a sanofi-aventis company); and holds stock/stock options in Genzyme Corporation and Contingent Value Right (GCVRZ), tied to alemtuzumab approval and sales. Dr. Lake is a full-time employee of Genzyme (a sanofi company). Dr. Moran was an employee of Genzyme Corporation (a company of sanofi-aventis) and is currently an employee of Millennium Pharmaceuticals, Inc. and holds stock/stock options in Genzyme Corporation and Millennium Pharmaceuticals, Inc. Dr. Palmer is a full-time employee of Genzyme Corporation (a company of sanofi-aventis). Dr. Smith is a contract medical writer employed by Genzyme Corporation to assist with the writing of this manuscript. Prof. Compston serves as Editor of大脑;作者在专利re: IL-21阿仑单抗后自身免疫的生物标志物;作为顾问Genzyme公司和拜耳先灵葆雅制药;和接收研究支持Genzyme公司,拜耳先灵葆雅制药公司,英国医学研究委员会。
脚注
研究经费:支持Genzyme公司和拜耳保健药品。
- 收到了2011年6月11日。
- 接受2011年11月4日。
- 版权©2012年长企业公司,。
