文摘
本文提供了一个分类原发性进行性失语(PPA)及其三个主要变体改善病例报告的一致性和研究结果的可靠性。标准3变种PPA-nonfluent / agrammatic语义,logopenic-were由一个国际群PPA调查人员召开3次早实施PPA亚型的临床描述出版。病人第一诊断为PPA,然后分为临床变异基于特定每个亚型的演讲和语言特性的特点。分类可以进一步指定为“imaging-supported”如果找到预期的萎缩模式和“有明确的病理”如果病理或基因数据是可用的。列表的功能提出的工作建议,并建议评估任务。这些建议已经被一大群广泛认可的专家,应该在将来的研究中用于确保PPA分类的一致性。未来的合作将收集潜在数据,以确定这些症状之间的关系和具体的生物标志物更详细了解与临床病理特征的相关性。
进步的障碍的语言与额叶和颞叶萎缩的左半球被选在1890年代第一次描述了1和Serieux。2在现代文学、Mesulam3描述一系列例“慢慢地进步失语症”,后来更名为原发性进行性失语(PPA)。4沃灵顿5在1975年描述的语义记忆的进步的障碍。这种情况也被斯诺登等。6作为语义痴呆。在1990年代早期,霍奇斯和他的同事们7提供一个全面的描述语义痴呆。随后,格罗斯曼等。8描述了不同形式的进步语言障碍,称为进步的迟滞型失语症。共识会议试图开发标准这些条件与额颞叶大叶性变性。92年来,PPA病例一般分为语义痴呆和进步迟滞型失语症,或在一些研究中为“流利”与“迟滞型。“然而,有许多PPA情况似乎并不适合一个二进制分类,10和第三个临床变种被Gorno-Tempini实证描述和称为logopenic进行性失语等。11尽管有这些进展,这些主要的典型特征PPA临床表现没有明确定义和约定。采用常见的临床分类方案是有效的科学交流的第一步跨中心研究认知,解剖,PPA的分子基础。收集的数据是否存在特定的临床特征,以及神经影像解剖,和遗传数据,将允许为预测病理确定最好的方法。被广泛接受的临床标准,辅以其他生物标志物,可能会在未来几年成为至关重要的新一代疾病修饰治疗方法的出现。
本文的目的是提供一个通用的框架,PPA的分类及其主要临床变异,为了方便均匀性在临床诊断和多中心研究。
的发展提出了PPA的分类及其变体
一群有经验的临床医生在2006 - 2009年间3次会见的目的确定一个潜在的常见的PPA亚型分类系统。组12 PPA病例的回顾视频演示从不同的网站。列表17提供了突出的演讲和语言特性,每一个临床医生评价特定语言特性是否存在与否。视频包括自发的演讲的一个组成部分和正式语言评价的各个部分。响应的分析显示高水平的协议。有15个临床特征,专家同意超过80%的时间。13这些功能都包含在一个实施分类方案清单3的主要特征通常公认的PPA的临床表现。小组成员检查的标准在他们自己的研究项目和讨论他们第三次会议期间,通过电子邮件讨论。
调查人员认为,拟议的分类的目的是成为最适用的相对早期的疾病和识别只有3最常见的临床表现,但PPA。少数患者可能会出现单一、孤立的语言症状(如命名障碍或失读症)或将显示混合特性。尽管这些患者仍将为“PPA不可归类的,”随着疾病的发展他们的临床综合征可能变得更清楚。
行为定义的PPA变异和生物标记物之间的关系。
相当大的进步在PPA的神经影像学特征和生物特征是集体决定将这些发现合并到分类系统。
脑萎缩在PPA最初被认为包含在左半球perisylvian地区广泛分布。3后来的研究报告不同的PPA临床表现之间的联系和特定模式的神经损伤:左后额叶和岛地区迟滞型形式,8,11,- - - - - -,13前颞区域语义痴呆,7,14和左颞区域logopenic变体。11这些数据表明,网站内的最大解剖损害在PPA语言网络决定了不同的临床表现,类似于失语造成的中风,并促使神经成像研究结果的介绍提出的分类。
PPA与异构neuropathologic引起的临床综合征。当前数据显示,大多数患者发现tau-positive PPA,泛素/ TDP43-positive额颞叶大叶性变性(FTLD)病理学,13,15,16或阿尔茨海默病(AD)病理。17,18临床病理的研究最常与迟滞型进行性失语tau-positive病理学,13,19,20.语义痴呆ubiquitin-positive TDP43-positive病理学,15,20.,- - - - - -,23病理学和logopenic形式广告20.和体内生物标志物暗示广告,如PET-PIB积极性和减少Aβ42 CSF和增加τ。20.,24然而,在PPA反映集团概率和临床病理相关性之间不存在直接对应每个临床和解剖学和病理亚型,表明只有相对脆弱的某些神经网络对不同的疾病。25事实上,每一个病理FTLD亚型,甚至广告相关的病理变化的临床表现,虽然有不同的频率。此外,PPA临床病理研究来自不同实验室能够以统一的方式难以解释,因为不指定和可变性的临床标准采用跨中心。一致的临床描述,辅以神经影像和其他生物标记,和更大的患者团体之间的联系是必要的,以确定可靠的频率的临床和病理和解剖数据。
过去的十年中已经提供了PPA遗传学领域的重大进步。PPA能在一个常染色体显性遗传方式;大多数的这些患者progranulin的突变(入库单)基因。26,- - - - - -,28与相关的PPA表型入库单突变还没有详细研究。初步报告显示突出的障碍没有马达的发展语言障碍和相对早期的单字原图理解障碍。26,27,29日,- - - - - -,31日其他与FTLD的基因,如microtubule-associated tau蛋白(MAPT)基因,可能与PPA有关。26,28目前尚不清楚如何分类报道这里将适用于基因情况下但遗传信息包含明确的病因学的证据,相当于病理学。
术语。
用于标签条款3变种在小组会议广泛讨论的问题。这里提出的术语表示现有文献之间的妥协和当前对现象学的理解。条款选择并行行为变异FTD术语PPA一直以来被认为是一个可能的额颞叶谱系障碍的临床表现。是明智的替代条款包含在新文章的关键字,以促进文献搜索引擎的使用。此外,这种分类方案可以称为即使应用老的术语。
研究工作标准
诊断过程和PPA分类。
建立一个分类或“临床诊断”包括一个两步的过程。病人应该首先满足基本PPA标准,基于Mesulam32,33初始和目前的指南(表1)。PPA临床诊断需要突出,孤立的语言赤字在最初阶段的疾病。有一个阴险的出现和逐步进步的障碍,语言生产对象命名,语法或单词理解这是明显的在谈话或通过演讲和语言评估。日常生活活动维护除相关语言(例如,使用电话)。失语症应该是最突出的症状出现赤字时,初始阶段的疾病和考试的时间。34以后其他认知功能可能会受到影响,但语言仍是最域在整个疾病过程中受损。33,35
排除标准包括著名的情景和语言记忆丧失和视觉空间的障碍在最初阶段的疾病。特定的失语的原因,如中风或肿瘤,缺席,如通过神经影像。行为干扰可以早期功能在PPA(尤其是在迟滞型和语义变异),但是他们不应该主要投诉或功能障碍的主要原因。同样,一个清晰的帕金森综合征(刚度、地震)不应该出席的时间虽然轻微肢体失用症诊断与精细的手指动作和难度可以指出。有严重的情况下,孤立的痉挛性发声困难或重复的语言行为,如言语重复或模仿言语应该排除在PPA综合症,因为他们的赤字在本质上是不。
分类成PPA变体。
一旦建立了PPA诊断,相对突出的演讲和语言特性的存在与否应考虑分类PPA变体。主要语言领域被认为是语言产生的特性(语法、电动机的演讲声音错误,种种停顿),重复,单字原图和语法的理解,对抗命名,语义知识,阅读和拼写。详细的临床标准为每一个变体表2- - - - - -4。简短的临床评估所有这些领域是必要的正确分类患者PPA亚型。20分钟的床边语文考试可能是足够的,尽管详细评估的演讲和语言病理学家可能更可靠。建议任务评估提出了语言功能表5。具体测试图中会有用的,提出了Mesulam等。34他们这里不建议,因为不同的临床和研究网站可能会采用不同的措施。
PPA的变体的分类可能发生在3个层次之一:临床、imaging-supported或明确的病理诊断。临床诊断时发生的案例提出了语言特性特定变异的特征。至少一个的核心特性应该呈现迟滞型/ agrammatic变体,而必须存在的语义和logopenic变体。至少2(迟滞型变体)或3(语义和logopenic变体)其他功能应该现在为了一个特定综合征的临床诊断。
imaging-supported诊断,下一个级别的分类,应满足临床标准但也应该显示分布的神经影像学变化(结构或功能成像)之前与每个变体相关联。由于语言之间的直接通信的症状和解剖的伤害,一个一致的模式成像变化支持临床分类。
第三个层面,一个明确的病理诊断,指的是用例出现典型的临床特点(有或没有神经影像学证据)的每个变体和病理或基因突变与明确的或FTLD频谱,广告或其他特定的病因。明确的病理的存在并不意味着临床综合征是临床上更好的定义,但只有它一直与一个已知的生物学特性有关。
在未来,生物标记,如PET-PIB和CSF,也可能被认为是在这里。
迟滞型/ PPA agrammatic变体(也称为进步迟滞型失语症和PPA-agrammatic)。
迟滞型的标准/ agrammatic变体(为方便起见以下称为迟滞型)进行了总结表2。语言语法缺失生产和需要努力的演讲的核心标准,和至少一个礼物。语法缺失通常包括短,简单的短语和语法词素的遗漏(例如,虚词,词形变化)。需要努力的演讲是指缓慢,生产的演讲。一个发音规划赤字,即。,apraxia of speech, is often the most common disturbance, and can be the initial sign of the disease.11,13迟滞型变异通常使患者不一致的语音错误,包括扭曲、删除、替换、插入,或语音的互换,他们常常意识到。韵律是中断,讲话的速度明显降低。11,36需要努力的演讲和生产错误可以第一个这种变体的症状,甚至在明确言语失用症或agrammatic错误发生。在这些情况下,书面语言生产测试(如图片)的书面描述或语法理解任务往往揭示早期,轻微的语法错误。
至少2的其他3的功能应该呈现迟滞型变体。赤字在语法理解句子理解的障碍,最初只对最困难的语法结构,如消极被动者和对象相关条款(例如,“汽车,卡车撞是绿色”)。8,9,11,37,38虽然句子理解logopenic变异也会受损,迟滞型表示的损伤明显受到句子的语法复杂性的影响。单字原图知识和对象理解通常相对幸免迟滞型患者,这个特性有助于早期诊断。现在知道很多患者迟滞型变种最终将发展为一个综合症包括广义电机问题兼容corticobasal综合症的诊断或进行性核上的麻痹。13,19,23迟滞型变体PPA的临床诊断,因此,应限于患者不存在明确的电动机综合症,影响日常活动,如广义刚度或震颤。然而,如上所述,轻微的失用症的存在或精细的手指运动的放缓并不排除PPA的诊断。
左后fronto-insular地区成像异常,即。,inferior frontal gyrus, insula, premotor, and supplementary motor areas, are necessary to make a diagnosis of imaging-supported nonfluent variant.8,11,- - - - - -,13
情况下将被定义为迟滞型与明确的病理在病人出现上述报道临床特征,imaging-supported与否,和一个已知的病理诊断。基于文学、迟滞型言论语法缺失或运动障碍患者最常将展示FTLD-tau或者少,FTLD-TDP类型的病理变化。
语义变体PPA(也称为语义痴呆,或PPA-semantic)。
PPA定义的语义变异可能是最一致的临床综合症。总结了标准表3。在当前的指导方针,障碍和单字原图理解赤字是核心功能,都必不可少的诊断。尽管命名问题存在在PPA的其他变体和其他神经退行性疾病引起失语,语义变体的干扰很严重,尤其是相对于其他语言领域的相对节约。单字原图理解严重受损,特别是低频物品(例如,“斑马”vs越熟悉/频繁的“猫”)。无法理解low-familiarity的话只能最早命名障碍症状伴随的阶段。可怜的单个词的理解通常是最早和最明显的普遍语义记忆赤字导致障碍的表现对象和人识别,即使到其他形式的输入如视觉(图像表示和实际对象),触觉,嗅觉和味觉。6,7,39,- - - - - -,41因此语义赤字在其他形式的输入包括其他语义变异的诊断特征。语义赤字为大多数类别(即通常是礼物。,来ols, animals, people), although rarer cases have been described with greater, or even selective, deficits for people and animals.42,43其他描述性能下降比抽象概念与具体的对象的概念。5,44这些案件通常与更大的右颞萎缩和早期行为变化,如丧失同情心的症状。45
表面失读症和书写困难的特征语义变体和指在阅读和写作词汇障碍“不规则”或非典型的拼写和发音之间的关系。46患者典型的“规范”这样的词,所以“缝”解读为/苏/。
保留重复和运动的演讲,即使语义赤字是突出的,是其他2的功能。虽然语言生产通常是语法准确,有时它可以包含一些“paragrammatic”错误,比如少用适当的封闭类词或词形变化,例如,“我知道他们在做什么,但我不认为他们在做什么。”47
在解剖学上,语义变体与萎缩有关的腹侧和外侧部分前颞叶双边,尽管损伤通常是更大的在左边。11,14,34,48,49
情况下将被定义为语义变体PPA与明确的病理在病人出现上述临床特征,imaging-supported与否,和一个已知的病理诊断。基于文献,对于语义变体PPA, FTLD-TDP类型病理变化将是最常见的发现。15,20.,- - - - - -,23
PPA Logopenic变体(也称为Logopenic进行性失语或Logopenic PPA)。
logopenic变体是最近描述PPA的变体。11,50总结了标准表4。词检索(自发的演讲和对抗命名)和句子重复赤字的核心功能是logopenic变体。自发的演讲特点是速度缓慢,由于显著的种种问题频繁的停顿,但没有弗兰克语法缺失。语言产生赤字因此明显的迟滞型变体,患者也在缓慢而停止说话方式,但随着dysprosodic输出,和被汽车语音错误或语法缺失。8,50,51对抗命名障碍通常是在logopenic那么严重比语义变体,和错误通常语音体系的性质。11一个有用的微分特性这两个变量之间也相对贫乏的单字原图logopenic患者的理解。与假设一致的是,音韵学的短期记忆的赤字是一个关键的认知机制大多数语言赤字logopenic变体,50句子和短语重复是典型受损,而繁殖的短,单个词可以幸免。这种机制可以在句子理解造成障碍,影响更大的长度和一个句子的概率,而不是语法复杂性。
其他诊断功能包括音韵学的语言错乱和命名的自发的演讲中。声音替换导致音韵学的语言错乱logopenic患者通常是完整的,没有扭曲。缺乏弗兰克agrammatic错误和保存的发音和韵律区分logopenic迟滞型变体。52
成像异常在左顶叶交界处区域,即。,posterior temporal, supramarginal, and angular gyri, are necessary to make a diagnosis of imaging-supported logopenic variant.11
时候将被定义为拥有logopenic PPA与明确的病理与临床特征时存在,imaging-supported与否,和一个已知的病理情况。最近的证据表明,广告可能是最常见的病理基础。20.,24
讨论
我们划定一个分类系统,可以采用PPA的诊断及其临床和研究目的主要变体。均匀性在中心诊断是至关重要的,以确保可靠的结果在将来的研究中,将寻求定义特定疾病的潜在生物学PPA。
目前,数据显示,只有groupwise概率之间,没有绝对的对应关系PPA临床表型和病理或基因的发现。这并不奇怪,因为临床表现取决于网站的解剖损伤和特定的选择性神经退行性疾病对某些神经网络只是相对的。然而,在临床异质性标准采用跨中心也可以有助于临床诊断研究之间产生不一致的结果。后者提出的分类方案试图纠正这个问题,提出了一种分类方案,已经被大多数研究者接受。最终,提高临床病理的相关性将通过合并在诊断过程中生物标志物(如分子PET成像或脑脊液标记),使潜在的τ,TDP-43,或广告病理学诊断。为了这个目的,我们鼓励调查员收集biofluid, neuropathologic和基因数据,连同一个清单的临床和神经影像学特征,观察病人的将来大规模协作调查。
有许多杰出的PPA研究领域的挑战。确定的基本认知赤字迟滞型变体是一个有争议的问题。语言错误语法缺失和运动最初可能非常微妙和难以检测的临床措施。同时,有些病人可能会出现的失用症的言论,导致许多质疑的引入单独的进步言语失用症综合征可能更适合这些情况下,13尽管这种情况下最常做的似乎最终开发一种失语症随着疾病的进展。开发可靠和客观的措施,抓住患者在疾病的早期过程是非常重要的。为了这一目标,需要更多PPA的纵向研究,特别是logopenic变体,至少定义一致的表现。此外,遗传形式的PPA的功能需要详细研究,确定表型是否适合一个3变种或作为一个单独或混合PPA表型。
尽管有这些优秀的挑战,提出分类是为了提供一个通用的跨中心PPA患者分类方法。未来的研究旨在识别亚型之间的关联和特定的成像,遗传,或者neuropathologic结果将更可翻译的如果这些准则是利用在中心。
信息披露
Gorno-Tempini接收博士研究来自美国国立卫生研究院的支持(研究所,NIA),约翰·道格拉斯法国阿尔茨海默氏症基金会,阿尔茨海默病协会,拉里·l·Hillblom基金会作者家庭基金会,麦克比恩家族基金会。希利斯博士担任副主编大脑和失语症学,身为行为神经学首页编辑器,一个部分自然神经学评论》首页,在编辑的董事会大脑和语言和认知神经心理学;作为查尔斯·达纳基金会的顾问;和接收研究来自美国国立卫生研究院(研究所、NIDCD)的支持。温特劳布博士是这篇社论的董事会阿尔茨海默氏症和老年痴呆症,土耳其的神经病学杂志首页,痴呆&这项研究,巴西科学院神经学》杂志上首页;和接收研究来自美国国立卫生研究院(NIA NIDCD)的支持。安德烈•柯特兹博士是辉瑞公司的科学顾问委员会;在编辑的董事会认知和行为神经学首页和失语症学;接收来自出版版税西部失语电池(Grune Stratton, 1982);已经收到了研究Elan公司的支持,辉瑞公司,Lundbeck公司公司,它是一家劳森研究所,美国神经学会,惠特克教授的头衔。门德斯博士是这篇社论的董事会大脑,神经病学年鉴首页,人类大脑图谱和治疗老年痴呆症的顾问委员会基金协会和额颞叶痴呆。从诺博士披肩已经收到了议长谢礼;是身为为行为神经学首页助理编辑神经系统科学动作编辑器,皮质,在编辑的董事会失语症学,神经心理康复,未来的神经学首页;收到出版版税认知神经学首页:一本教科书(牛津大学出版社,2009年)认知神经学首页(帝国理工学院出版社,2009年);并从詹森和诺华制药已经收到了议长谢礼。J.M. Ogar接收研究来自美国国立卫生研究院的支持。Rohrer博士已经收到了从大脑研究威康信托基金会的支持和退出奖学金。黑色博士是辉瑞公司的科学顾问委员会;已收到资助旅行或从辉瑞公司发言人谢礼,卫材公司,和无数的遗传学,Inc .);的编辑委员会阿尔茨海默氏症的研究和治疗;一个发明家在专利re:印加(综合神经认知评估系统):认知评估工具和方法;为辉瑞公司担任顾问,詹森,诺华,Lundbeck公司公司,它是一家无数遗传学,Inc .)、葛兰素史克、先灵葆雅公司,Elan公司,惠氏,和百时美施贵宝;詹森是扬声器的机构,诺华,Lundbeck公司公司,它是一家辉瑞公司,卫材公司,和无数的遗传学,Inc .);从罗氏接收研究支持,葛兰素史克公司,辉瑞公司,诺华,Lundbeck公司公司,它是一家无数遗传学,Inc .,勃林格殷格翰的发言,赛诺菲-安万特,卫材公司CIHR,美国国立卫生研究院,加拿大创新基金会,心脏和中风基金会的安大略省,加拿大中风网络,新宁保健科学中心,NSERC,加拿大社会,老年痴呆症和阿尔茨海默氏症协会。Boeve博士收到版税的出版物痴呆的行为神经学首页(剑桥大学出版社,2009);曾任通用电气医疗集团的顾问;和接收从无数遗传学研究支持,Inc .)头,Inc .)、美国国立卫生研究院,阿尔茨海默氏症协会。摩尼博士的报告没有披露。Dronkers接收博士研究支持来自美国国立卫生研究院和美国退伍军人事务部。Vandenberghe博士是一个科学顾问委员会,对交流免疫SA);的编辑委员会神经科学前沿和转化神经科学;接收研究通用电气医疗集团的支持,辉瑞公司,礼来公司,Medivation, Inc .,诺华,弗兰德斯的研究基础,大学间的吸引力极P6/29 KU鲁汶,左Onderzoek老年痴呆症。Rascovsky博士报告没有披露。帕特森博士作为咨询编辑皮质并接收出版版税金字塔和Palmtrees测试(泰晤士河谷出版公司,1992年至今)。米勒博士是一个科学顾问委员会在阿尔茨海默病的临床研究中,作为编辑编号,作为副主编ADAD;接收来自出版版税痴呆的行为神经学首页(剑桥,2009),神经学手册首页(爱思唯尔,2009)人类的额叶(吉尔福德,2008);作为顾问Lundbeck公司公司,它是一家Allon疗法,Inc .)和诺华;曾在扬声器的机构为诺华制药和辉瑞公司;和接收研究诺华的支持,美国国立卫生研究院和加州阿尔茨海默氏症中心。Knopman博士担任副主编首页®;曾在数据安全监测委员会为赛诺菲-安万特、葛兰素史克、和礼来公司;是一个研究者在临床试验中由Elan公司,巴克斯特国际公司,和森林实验室,Inc .);和接收研究来自美国国立卫生研究院的支持。霍奇斯博士是编辑的董事会失语症学,认知神经精神病学,认知神经心理学;接收从出版版税认知评估临床医生(牛津大学出版社,2007年)额颞叶痴呆综合征(剑桥大学出版社,2007);和接收奖学金澳大利亚研究理事会联合会的支持。Mesulam博士是治疗老年痴呆症的科学顾问委员会基金和额颞叶痴呆协会;在编辑的董事会大脑,神经病学年鉴首页,人类大脑图谱,认知神经科学杂志》;接收来自出版版税行为和认知神经学的原则首页(牛津大学出版社,2000年);和接收研究来自美国国立卫生研究院(NIDCD, NIA)的支持。格罗斯曼博士是Allon疗法的科学顾问委员会,Inc .);作为编辑认知和行为神经学首页;一直是辉瑞公司的顾问和森林实验室,Inc .);和接收研究来自美国国立卫生研究院的支持。
脚注
研究经费:国家神经疾病和中风研究所R01NS050915,国家老龄问题研究所P50AG023501 P01 AG019724 (M.G.-T。);耳聋和交流障碍DC008552研究所,国家老龄研究所(阿尔茨海默病中心)AG13854 NIDCD DC008552 (M.M.M.,S.W.);AG17586、AG15116 NS44266, NS53488 (M.G.);威康信托基金会和大脑退出奖学金(jr);R01AG034499-02 (M.M.);NIH ROI NS047691和RO1DC05375 (A.H.);国家老化研究所、P50 AG16574 U01 AG06786, RO1 AG15866,和U24 AG26395,和阿尔茨海默氏症协会(iirg - 05 - 14560)(博);和研究澳大利亚研究理事会联合会(J.H.)。
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