文摘
现代急性缺血性中风治疗是基于这样一个前提:血管再通和随后的再灌注对脑组织的保护至关重要,良好的临床结果。我们概述关键问题我们认为构成平衡有关IV重组组织类型比较临床疗效的纤溶酶原激活物(rt-PA)和动脉内的(IA)再灌注治疗急性缺血性中风。一方面,IV rt-PA疗法的好处是速度与假定的低利率的大型动脉再通遮挡相比IA的方法。最近的报道主要动脉遮挡IV rt-PA处理,以经颅多普勒和磁共振血管造影术,展示较高的血管再通。相反,IA疗法报告更高的血管再通率,但受阻程序性延迟和风险,甚至没有被应用在偶尔的患者再灌注时间仍然是一个关键因素。较高的再通IA试验中使用clot-removal设备并没有转化为改善病人静脉治疗的功能比试验结果。IV-IA治疗承诺提供的优点相结合,但也许只有当应用于时尚的时效性,而单独静脉治疗。平衡存在,随机化学科rt-PA IV或静脉治疗紧随其后IA干预,将新干预措施纳入研究设计的时候,是一个理性的和适当的研究方法。
术语表
- IA=
- 动脉内的;
- IMS=
- 中风的介入管理;
- MCA=
- 大脑中动脉;
- rt-PA=
- 组织类型重组纤溶酶原激活物。
不确定性存在于最优方法再灌注治疗急性缺血性中风。竞争均势存在有2个或更多可能的治疗模式和缺乏明确的证据为特定患者的最佳选择。平衡可以存在在较大的社区或社区调查人员和临床医生的治疗水平以及个人的临床医生或研究者评估给定的病人。我们的目的是概述的关键问题,我们认为构成平衡有关IV重组组织类型比较临床疗效的纤溶酶原激活物(rt-PA)和动脉内的(IA)再灌注治疗急性缺血性中风。
现代急性缺血性中风治疗是基于这样一个前提:血管再通和随后的再灌注对脑组织的保护至关重要,良好的临床结果。这个前提不是绝对的。少数患者健壮leptomeningeal侧枝循环将最小伤害和维持良好的临床康复没有血管再通。然而,大多数缺血性中风患者将一种改进的结果只与血管再通和再灌注。重要的是,类似于冠状动脉无复流现象,再通动脉闭塞(恢复流现场)没有足够的血管造影可能发生再灌注(恢复流向远端动脉阻塞的动脉床)或组织再灌注。缺乏明确区分血管再通和再灌注在某些临床试验和案例系列,特别是血管造影电影没有中央读者阅读与明确的方法。此外,尽管血管再通和再灌注,脑组织可能已经成为不可逆转地受伤由于缺血的时间和深度。卒中后再灌注可能是有害的因为一系列生化过程聚集在再灌注损伤的评估准则和再灌注出血。最后,毒品,造影剂,和程序用于诱导血管再通和再灌注有时与伤害有关。因此,较高的再通或再灌注的治疗并不证明其临床疗效。
解决平衡问题,我们回顾血管再通和再灌注率数据,风险IA治疗,静脉治疗的风险,半影成像在病人选择的角色,基于这些数据和结论。
血管再通率
小剂量的静脉rt-PA被用于许多病人在使用的所有试验剂量研究IA血管造影评估血管再通。森等。1报道一个桌子上再通率大约47%的19 arteriographically演示前循环遮挡后一个小时- mg duteplase注入(双链式rt-PA)发病6小时内的。t-PA急性中风研究小组评估动脉闭塞的脑血管造影术和治疗这些患者病变的急性中风在8小时内变量注入剂量的静脉duteplase(没有丸)1小时。桌子上的血管再通后评估重复血管造影1小时输液。血管再通率,经常不完整,列出表1。2、3
大脑中动脉的血管再通响应(MCA)遮挡静脉溶栓(单链rt-PA)研究所的神经紊乱剂量递增试验试验4、5同样是不完整的。十四18个受试者在国家神经疾病和中风研究所的试点试验与近端MCA遮挡(基于CT)一个高密度的动脉的标志牌静脉治疗的脑造影在2天内。九14的证据的M1部分MCA闭塞的血管造影术和其余7已经持续闭塞远端MCA的分支显示不完整的血管再通后的大船来遮挡IV rt-PA以不同的剂量。6解释前面的数据时需要谨慎关于血管再通与IV t-PA由于许多患者治疗极低剂量的t-PA每剂量递增设计和,因为血管造影选择偏见。
在随后的随机国家神经疾病和中风研究所rt-PA中风试验0.9毫克/公斤rt-PA安慰剂相比,常规血管造影没有执行。79患者的高密度的大脑中动脉签署基线CT扫描,一个特定的但不敏感的诊断大脑中动脉闭塞的迹象,在24小时内签字的决议是更常见的在rt-PA-treated 37例(38%)比安慰剂42例(17%;p= 0.03)。rt-PA-treated患者,24小时梗塞卷在那些签署的决议(小p= 0.004)。7
研究利用TCD监测血管再通报道更好与标准剂量静脉rt-PA率高达70%。8日至13日之间的差异表1小时后的血管造影获得rt-PA输液器和经颅超声数据获得2 - 3小时后指出,持续的好处rt-PA绑定到纤维蛋白的网站超出5 - 8分钟血清半衰期的闭塞。这长时间的溶栓效果还表示动物/临床前研究表明,rt-PA发挥其生物活性长达6小时。14、15事实上,从第四TCD超声血管再通数据rt-PA研究执行6小时与IA密切平行血管再通的影响报道溶栓治疗。第四阶段的一项研究进行了CT血管造影或浴室后期随访检查64年静脉溶栓后24小时记录患者颅内ICA或MCA闭塞。实现完整的血管再通的36 64例(56.3%)。有一个无意义的趋势再通率下降更近端闭塞的网站:68.4% (M2 MCA), 53.1% (M1 MCA), 46.2%(颈内动脉末端)(p= 0.28)。16化解研究人员报道完全再通37.5%的24个主题由MRA成像的M1遮挡在3 - 6小时后开始第四t-PA 4%额外的部分再通。17的15个主题ICA和M1闭塞,13%已经完成,28.5%部分再通。
担心IV rt-PA可能尚未有效的血管再通的中度至重度中风,第四reduced-dose rt-PA相结合,其次是动脉造影术和潜在的IA rt-PA,已经进行了研究。21页热情相结合治疗是根植于当地注册受试者接受静脉rt-PA在中值时间126分钟IA rt-PA紧随其后的平均时间为210分钟。54岁的研究对象中,56%达到了改良Rankin比分0 - 2。22
随后的IMS I和II多中心IV-IA试验未能实现及时IA治疗;治疗的平均时间为140分钟在IMS I和II的研究相比国家神经疾病和中风研究所rt-PA中风试验治疗时间为90分钟。23然而,在这些患者接受联合疗法的IA组件疗法3小时内开始,结合的方法导致更好的结果比年龄相仿的历史学科和严重程度对rt-PA国家神经疾病和中风研究所rt-PA中风试验(图1)。22对于那些科目处理IA的治疗是一个综合的方法从发病开始3 - 5小时,合并后的方法导致类似的结果可比历史rt-PA主题国家神经疾病和中风研究所rt-PA中风试验治疗后3小时内发病。考虑到强劲的时间治疗和rt-PA的有效性之间的关系,24日,25相似的结果,尽管如此巨大差异的时候开始静脉治疗,可能会主张改善,更快速的有效性结合IV-IA方法相比IV rt-PA孤单。
图1Rankin结果由IA疗法
mRankin 0 - 2的结果根据时间IA疗法(有图案的酒吧)描述pre-IMS注册,IMS我和IMS II。主题与NIH卒中量表评分10或者更大的人不到81岁,和治疗动脉内的3个小时后,mRankin 0 - 2多中心IV-IA试验结果并没有显著的不同实现的病人年龄相仿和中风的严重程度对IV rt-PA 3小时内研究所rt-PA试验(描绘成白色的酒吧)。IA =动脉内的;IMS =介入中风的管理;mRankin =改良Rankin得分;研究所=国家神经疾病和中风研究所;rt-PA =组织类型重组纤溶酶原激活物。
还有待观察是否IA疗法仅从发病开始在5到8小时将导致更好的结果相比,优化IV t-PA或结合IV-IA疗法在不到3个小时,甚至与安慰剂相比超出4.5小时。IA的试验设备和/或裂解剂ICA和大脑中动脉的血管造影遮挡报告TIMI II / III再灌注48% - -83%的利率取决于应用程序定义的再灌注和主题的人口被认为是使用的设备。26 - 30日这些再灌注率通常高于血管再通率与类似的受试者的试验报告的IV rt-PA遮挡的位置。然而,科目的比例的兰金0 - 2在3个月通常是低在这些比IV t-PA IA试验试验受试者大脑中动脉闭塞与记录的经颅多普勒检查治疗后3小时内发病。8血管再通率和临床结果之间的这种差异在对照试验,重申卓越的临床疗效和安全性,不是本身优越的血管再通,临床试验和随后的临床实践的目标。
给出明确的时间再通的重要性在随机IV t-PA试验和IMS I和II非随机试验,或许有人会说患者血管成像目标和治疗大型动脉遮挡更激进的IA方法而不是IV t-PA。很难认为否则,如果病人可以在比较自信地对待时间窗口的疾病过程,如果IA方法不会降低并发症好结果。这些告诫不仅仅是理论上的,然而,由于延误治疗和并发症增加固有的IA方法(表2)。持续改进设备设计可能改善动脉闭塞。
进一步的考虑是,IV rt-PA可能展示足够的远端血管再通和安全遮挡M2和超越等,同时结合IV-IA rt-PA可能优越更近端遮挡只要血管造影套件并发症是有限的。中风(IMS)的介入管理临床试验将评估这个通过分层分析位置由于有相当比例的患者接受基线CT血管造影术前登记。31日
IA治疗方法的风险
无法将导管插入头臂动脉血管发生在所有的研究中,甚至很有经验angiographers遇到延误,甚至未能达成目标颅内血管病变。未能导线完全闭塞近端血管由于起源颈内动脉狭窄或ICA解剖,或失败在近端血管迂回曲折,发生在所有IA试验(表2)。失败通过指导microcatheters或再通设备已经遇到不定地。在延误发生,好的结果的可能性可能会大幅减少。28IA的成功得到治疗的患者中治疗作为第一步,这不仅会导致延迟的有效治疗,但无法处理IV rt-PA在一个批准的时间窗口。
也重要的血管再通手术并发症发生与所有设备(表2)。乳胶过敏动脉的解剖发生通常有大量balloon-guide导管,和可能是一个限制程序成功。克服闭塞的然后插子的解剖和血管支架的影响增加了额外的出血风险与抗血小板药物支架的要求。穿孔阻挡颅内血管的导丝、导管或机械血栓切除术设备可能发生,尽管不一定产生灾难性的静脉治疗后出血,如果没有流和穿孔发生之前IA裂解和抗凝管理。小血管破裂压力IA液体或对比注射可能导致大的实质血肿。出血症状率可能与IA疗法相比略高IV独自在类似出血症状的定义已经使用,但没有证据表明IA治疗比IV t-PA安全治疗出血症状。实质血肿由于IV或IA再灌注疗法往往症状高达50%的死亡率。21日,24日,26日,27日,29日,30日,32岁的33
新栓子以前冷漠的船只在IA过程中没有受到应有的重视。没有报道PROACT II。运营商3的实例报道新栓子冷漠ACA循环MCA谢谢血管再生的审判期间,建议他们与血栓清除设备并不常见的类型。34评估血管造影的中央阅读实验室没有执行,和新栓子远到主阻塞之前并不被认为是冷漠的领土。新栓子A2段,或超越,大脑前动脉的检测到一个核心阅读实验室3个科目(15%)与颈内动脉末端阻塞的IMS I和II试验,为谁对颈动脉注射前验证完整流与相应的梗死灶的ACA在2 3科目。35
造影剂注射在IA过程预计将有一个可接受的安全性一般使用,但是他们的安全使用IA程序受到质疑。当地microcatheter直接注射到血栓闭塞或超出以下IV rt-PA独立与我增加有关。36在第二个注册群IV-IA和IA rt-PA单独情况下,一个类似microcatheter注射和我和之间的关系实质血肿利率已经证明。37潜在的有害的影响对比破坏血脑屏障上知之甚少。其他人质疑累积对比效果的影响,包括静脉对比溶栓前基线CT血管造影检查。38增加我对比后政府已建议在老鼠大脑中动脉再灌注模型初步观察(Aigang Lu,个人通信,2007)。第四研究减少中风的概念对比可能消极与rt-PA交互。小心脏文献中研究显示可能减少的速度对比媒体结合rt-PA时溶栓。39、40
静脉治疗的风险
IV rt-PA政府,即使在减少剂量,一直伴随着我率大约6%的患者症状在不到3小时。33非随机试验设备也报告了类似的或最低限度的较高的症状我IV rt-PA的随机试验。此外,溶栓疗法常用于清理残留血块或分散的栓子在这些设备试验。27日,34
半影成像在病人的选择
选择候选IV或IA治疗基于成像研究是一个有吸引力的,但未经证实的假设。第四十一条、第四十二条MRI和CT成像不匹配的概念来定义界限不明的组织有一定的局限性。这些限制包括1)没有商定的标准灌注成像和显著变化的程度不匹配根据不断变化的一个关键变量灌注;2)可怜的相关记录的脑缺血半影misery-perfusion正电子发射层析成像;和3)观察diffusion-positive病变并不总是代表不可逆转的核心受伤的脑组织。43测试的假设选择病人的MRI血管再生过程与改善临床结果是正在进行的救援先生研究的主要目标。28
早期缺血性变化的程度,不可逆转的组织损伤的标志,看到41 CT也可能对病人的选择至关重要。使用半定量的尺度方面早期缺血性改变,我们比较了IMS我病人群体历史国家神经疾病和中风研究所tPA中风病人和研究表明,良好的基线患者CT扫描(> 7)方面做的特别好(13%效果)IV-IA治疗单独静脉治疗相比,以改良Rankin得分0 - 2 (图2)。44、45这些数据提供确认的证据PROACT-2类似的事后发现的研究。45这一发现将前瞻性第三IMS试验验证。
讨论
我们必须致力于治疗病人尽可能迅速和安全地。一方面,IV rt-PA疗法的好处是速度与假定的低利率的大型动脉再通遮挡相比IA的方法。相反,IA治疗报告更高的血管再通率,但在应用程序本质上是慢得多,甚至没有被应用在偶尔的病人,在再灌注时间仍然是一个关键因素。IA过程受阻程序性延迟和风险。IV-IA治疗承诺提供的优点相结合,但也许只有当应用于时尚的时效性,而单独静脉治疗。即使IA的临近,有或没有IV t-PA演示了更有效的比第四t-PA子组的急性中风患者,这种功效的翻译到临床实践可能会是一个挑战,如缓慢采用IV t-PA后食品和药物管理局的批准。
当前的数据导致临床静脉之间的平衡对于治疗决策,IA,并结合血管再通治疗缺血性中风患者资格获得这些治疗方法?还是特定的决策和治疗应用程序的数据显然允许目前吗?我们认为,第一个问题的答案是肯定的,第二个问题的答案是否定的。在缺乏清晰的地方,平衡的存在。平衡存在,随机化学科rt-PA IV或静脉治疗紧随其后IA干预,将新干预措施纳入研究设计的时候,是一个理性的和适当的研究方法。
COINVESTIGATORS
Coinvestigators执行委员会的成员但不作者:贾尼斯a . Carrozzella RN,辛辛那提大学;卡拉j . Ryckborst RN,卡尔加里大学;爱德华·赫尔c,耀科医学博士,南卡罗来纳医科大学的;裕子y Palesch博士,南卡罗来纳医科大学的;帕特里克·d·墨登博士,南卡罗来纳医科大学的;南卡罗来纳医科大学的理查德·w·伦斯特省;伯纳德Yan博士、皇家墨尔本医院、澳大利亚;克雷格•安德森医学博士,皇家王子阿尔弗雷德医院,澳大利亚;斯科特•詹尼斯博士,NIH /国家神经疾病和中风研究所;凯文•麦克唐纳监管顾问。IMS三世执行委员会成员:执行委员会主席约瑟夫·p·布罗德里克博士,辛辛那提大学;托马斯·a·Tomsick MD,辛辛那提大学;辛辛那提大学,医学博士Pooja Khatri;朱迪斯·a . Spilker在RN,辛辛那提大学;贾尼斯a . Carrozzella RN,辛辛那提大学;卡尔加里大学,医学博士Michael d .山;安德鲁·m·Demchuk MD,卡尔加里大学;卡拉j . Ryckborst RN,卡尔加里大学;爱德华·赫尔c,耀科医学博士,南卡罗来纳医科大学的;裕子y Palesch博士,南卡罗来纳医科大学的; Patrick D. Mauldin, PhD, Medical University of South Carolina; Richard W. Leinster, Medical University of South Carolina; Bernard Yan, MD, Royal Melbourne Hospital, Australia; Craig Anderson, MD, Royal Prince Alfred Hospital, Australia; Scott Janis, PhD, NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke; Kevin MacDonald, Regulatory Consultant.
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脚注
研究经费:IMS III是由研究所(U01 NS052220和U01 NS054630)。审判收到Genentech rt-PA和设备从同心,公司EKOS,半影,强生公司。
披露:作者披露提供的文章。
收到2009年9月29日。2010年1月12日接受的最终形式。
