文摘
背景:试验四重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)已经证明,再乘以从症状出现缺血性中风治疗起始与逐步降低可能的临床效益,并可能没有好处超过4.5小时。IV rt-PA启动的时机与恢复血流的时机已不清楚。了解血管造影的时机再灌注和临床结果之间的关系是需要建立的时间参数经(IA)的治疗方法。
方法:中风的介入管理试点试验测试结合IV / IA治疗严重缺血性中风后3小时内出现症状。隔离的影响时间血管造影再灌注的临床结果,我们只分析大脑中动脉和颈内动脉远端遮挡(2 - 3)在脑梗死溶栓再灌注成功在介入过程(< 7小时)。血管造影再灌注时间被定义为时间从中风发病过程终止。良好的临床结果被定义为改良Rankin评分0 - 2在3个月。
结果:在54例中,只有时间血管造影再灌注和年龄独立预测血管造影再灌注后良好的临床结果。良好的临床结果的概率下降随着时间的血管造影再灌注增加(未调整p= 0.02,调整p= 0.01)和接近的情况下没有血管造影在7小时内再灌注。
结论:我们提供的证据表明,良好的临床结果显著血管摄影成功的再灌注时间。在以后的时代里,血管造影再灌注可能与一个贫穷的风险-效益比率在未经选择的病人。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- IA=
- 经;
- ICA=
- 颈内动脉;
- IMS=
- 中风的介入管理;
- 夫人=
- 改良Rankin得分;
- 署=
- NIH卒中量表评分;
- rt-PA=
- 重组组织纤溶酶原激活物;
- 西奇=
- 症状性颅内出血;
- 浴室=
- 经颅多普勒;
- TICI=
- 在脑梗死溶栓。
第四的国家神经疾病和中风研究所重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)试验和一池的主要随机中风试验IV rt-PA已经证明,再乘以从缺血性中风发病开始静脉溶栓与rt-PA降低可能良好的临床结果。1 - 3最近,IV rt-PA eca三世随机试验的结果在3 - 4.5小时和SITS-MOST登记处IV rt-PA治疗中风发病6小时强化了发现后来的治疗与少绝对受益。4、5然而,如何启动的时机IV rt-PA管理与实际恢复血流的时机已不清楚。
了解症状出现的时间间隔的实际血管造影再灌注影响临床结果对临床决策至关重要的设置经(IA)血管再生疗法。新开发的IA颅内血管再生的方法,包括catheter-guided与溶解血栓切除或解散,提供潜在的血流量恢复更快速和更有效地比静脉溶栓,唯一的食品和药品管理局批准了治疗急性缺血性中风。6 - 10然而,恢复血液流向大脑不可逆的损坏可能出血性转换和程序性并发症风险,没有好处。11 - 14号尤其是有关最近的非随机试验IA血管再生设备,导致他们的510 (k)血栓清除食品和药物管理局批准,设置一个先例扩展起始血管内治疗的时间窗从症状出现多达8个小时,与血管造影的成就再灌注从发病过程通常在1 - 2小时。9日,15 - 17日
因此,我们试图确定发病时间从技术上成功的血管造影再灌注影响临床结果在中风的介入管理(IMS) I和II期试验。
方法
IMS I和II试验NIH /国立神经疾病和Stroke-funded非盲、单臂、试点试验旨在评估安全的IV / IA治疗相结合,组成的低剂量静脉rt-PA(0.6毫克/公斤)开始在3小时内从中风症状出现,其次是IA rt-PA(22毫克)通过microcatheter从症状出现时间长达7小时,大型缺血性中风患者(NIH卒中量表评分(署)≥10)。在IMS II审判,IA rt-PA注入的低能超声波通过公司EKOS MicroLysus®导管。只限制可变性,从而隔离技术成功的血管造影再灌注时间的影响,我们选择的子集例血管造影大脑中动脉(M1和M2)或远端颈内动脉血管造影(ICA-T)遮挡在基线。具体来说,由于病变位置影响临床结果,我们想分析一个相当均匀组病变位置;这将提供更多的精密测试我们的假设。7例持续干预超出7小时(一个协议违反审判)被指定在这个分析中被排除在外,因为这个时间点数据将减少,因为结果可能是由其他无限的困惑导致违反协议的决定因素。
技术上成功的血管造影再灌注被定义为部分或完全恢复血流的动脉床闭塞动脉在介入过程,这是测量在脑梗死溶栓(TICI) 2 - 3年级血管造影再灌注(表1)。18血管造影再灌注的时间被定义为时间从中风发病过程终止(分钟)。这将是一个合理的定义因为血管造影评估被鼓励IA rt-PA连续15分钟注入后,和终止血管造影过程的建议是基于成就TICI 3流。我们选择检查血管造影再灌注(成功恢复闭塞动脉的血流量及其可视化远端动脉分支)作为血管再生的端点,而不是再通(仅恢复血流的阻塞)是在浴室研究因为恢复流向远端血管可能有更大的影响力在恢复完整的神经功能的可能性。19
良好的临床结果被定义为改良Rankin分数(夫人)0 - 2 3个月,一个确定的主要临床端点在急性缺血性中风试验措施功能残疾。6,9日,20这些分数是系统地收集的一部分潜在IMS I和II试验。
我们预定以下变量作为潜在的预测因子的临床结果考虑调整:年龄(年),基线署得分,性,和基线葡萄糖。3,21-26逻辑回归用于多变量建模,逐步用于变量选择方法。拟合优度通过Hosmer和Lemeshow测试评估。
额外的探索性分析包括测试症状性颅内出血(西奇)是否与再灌注后血管造影时,和测试技术上成功的血管造影再灌注时间是否与CT梗塞体积。梗塞卷24小时CT扫描数字化测量使用柴郡4.4.8图像分析软件。
结果
中161例的IMS I和II试验中,117名受试者被送往IA疗法。九十八例ICA-T或MCA (M1和M2)遮挡,和7被排除在外是因为在大于7小时再灌注方法进行讨论。剩余的91例与ICA-T或MCA动脉遮挡的血管造影过程中,54例(59.3%)血管造影技术成功再灌注(TICI 2 - 3)包括6例完成(TICI 3)再灌注。这些54例由8 ICA-T 46 MCA M1和M2 16日)(30。6例实现TICI 3血管造影再灌注。血管造影再灌注时间范围从208到395分钟,以血管造影过程的结束。平均基线署分数18这些54例(28),相对于21岁(范围10-27)38例无血管造影再灌注(TICI 0 - 1;p= 0.15)。年龄中位数为65(20 - 80)这些54例,比63年(范围36 - 78)对于那些没有血管造影再灌注(p= 0.38)。好的临床结果(0 - 2)夫人54血管造影灌注治疗在29例(53.7%),而8 nonreperfusion 37例(21.6%)。
在单变量分析血管造影再灌注时间(分钟)增加,良好的临床结果的概率下降(或0.985,95%可信区间(CI) 0.973 - -0.998),如图所示图1。用30分钟时间间隔(分钟),或的大小为0.641 (95% CI 0.423 - -0.922)。同时,在单变量分析中,随着年龄(年)的增加,一个好的临床结果的概率趋于向被降低(或0.958,95%可信区间0.918 - -1.001)。看到表2完整的单变量分析。用逐步回归建模考虑每一个潜在的协变量,技术上成功的血管造影再灌注时间(或0.982;岁0.969 - -0.996)和95%(或0.945;95%可信区间0.899 - -0.993)增加,良好的临床结果的概率明显降低在最后的多变量模型。证实了拟合优度正式测试。因此,未经调整的(p= 0.024)和调整(p= 0.012)分析表明,良好的临床结果的概率随着血管造影再灌注时间的增加而减少。
图1良好的临床结果的概率随着时间的推移,技术上成功的血管造影再灌注
上面的图表显示了良好的临床结果的概率随时间(95%置信带)与血管造影再灌注情况下未经调整的逻辑回归预测的(p= 0.02)。此外,一条水平线描绘好的临床结果所有情况下的速度和ICA-T MCA遮挡血管造影,血管造影再灌注不显著提供作为参考。
获得初级分析结果后,我们时间的关系进行了探讨血管造影进一步再灌注和临床结果。我们考虑的另一个定义良好的临床结果,0 - 1(而不是0 - 2)夫人,和显示一个协会(或0.98;95%可信区间0.968 - -0.995;p= 0.008)。此外,为了验证我们的发现,生存方法应用于组合群受试者再灌注和那些没有取得成功,如图所示图2。那些没有实现技术上成功的血管造影再灌注(TICI 2 - 3)被认为是审查的终止程序。相应的生存率较表明有一个对象具有良好的临床结果之间的显著差异(0 - 2)夫人和那些可怜的结果(> 2)夫人在再灌注时间的分布(p= 0.0002;图3)。值得注意的是,独立的分析,只有完整的再灌注(TICI 3)情况下不能执行由于小数量的这些病例(n = 6)。
图3比例的受试者没有血管造影再灌注具有良好与不良临床结果
上面的图表显示了估计的生存曲线(即。,proportions not reperfused) for subjects with good clinical outcome (modified Rankin Score [mRS] 0–2) and those without good clinical outcome (mRS 3–6). The tick marks denote subjects who did not achieve technically successful angiographic reperfusion by the end of the angiographic procedure and, as such, were censored in the analysis.
血管造影再灌注时间并没有显示出一个重要的协会与中风病灶体积CT梗塞24小时扫描单变量分析(p= 0.59),也没有潜在的年龄,反是基线血糖水平和基线署分数(p> 0.15)。然而,CT梗塞体积明显增大在例临床疗效不佳(> 2)夫人相比,那些具有良好的临床结果(0 - 2)夫人使用Wilcoxon 2-sample测试(中位数82.3 vs 18.3毫升;p= 0.003)。
在54 ICA-T或MCA例血管造影再灌注成功,7例有西奇,所有这些有一个可怜的临床结果。血管造影再灌注时间中位数为332分钟在西奇病例和311分钟non-SICH例(p= 0.32)。因此,没有时间再灌注血管造影和西奇之间的关系在此示例演示了。
讨论
我们提供临床试验证据表明良好的临床结果技术成功的血管造影后再灌注时间。例如,实现再灌注在310分钟,280分钟相比,对应于一个好的结果的概率降低10.6%。这是相同的大小计划正在进行的第三IMS试验的效果,这是比较标准的IV rt-PA IV / IA方法相结合。良好的临床结果的概率从中风症状出现,随着时间的推移逐渐下降并接近那些没有良好的临床结果的概率一样在7小时内血管造影再灌注在这个结合IV / IA队列。
IV rt-PA中风试验可靠地表明event-to-needle静脉治疗影响临床结果的时候了。这使得有可能建立一个普遍接受的时间窗口,除了开始的治疗被认为是无用的,甚至是有害的。然而,我们没有详细了解如何与血液流动的实际修复的时机。IA治疗需要更直接的凝块,很难翻译第四窗口为IA治疗一个等价的窗口。我们的研究表明IA治疗的实践在稍后时间可能是有限的好处而引入过程风险。
前人类研究血管通畅以有限的方式解决。经颅多普勒(TCD)对静脉溶栓的研究通常在单个时间点测量血管再通和支持实现血管再通的重要性,更好的临床结果显示那些血管再通相比没有血管再通。的观众研究2个时间点中风发病6小时内未能显示,早期血管再通与更好的结果,但可能缺乏统计力量和无法评估远端血管的状态。27日、28日浴室的一项研究评估血管再通持续4到6小时后tPA,但为目的的分析,认为情况没有在观察有recanalized 6小时再通,从而不隔离的作用时间(个人通信,a . Alexandrov, 2007)。29日
血管造影研究这个话题的研究设计和样本大小的限制。6、30 -尤其是PROACT二世,只记录血管造影后再灌注状态r-pro-urokinase输液的需要2小时。分析并没有显示时间随机化的影响(p= 0.94)或时间IA治疗(p在临床结果= 0.49),但这项研究包括在稍后的时间治疗的患者。IA的起始治疗的平均时间为5.3小时,且只有一个主题有血管造影再灌注疗法在3小时内PROACT II发起的审判。6日,33
我们与动物研究结果是一致的,这表明长达6个时间窗口之前不可逆的神经损伤。34在我们的分析中,95%置信区间的下限区间的概率技术成功的血管造影再灌注后良好的临床结果符合良好的临床结果的概率情况下没有血管造影再灌注在350分钟。然而,尽管这一发现是挑衅性的,它进行解释时应特别谨慎。正式的预测比较不能因为利益,技术上成功的血管造影再灌注,无效病例没有血管造影再灌注,没有类似的时间分量。我们不能准确地确定一个“临界点”。
这种分析可能实际上低估了时间的影响通过定义成功的血管造影技术的时候再灌注(TICI 2 - 3) IA过程的结束。一些对象可能已经达到TICI 2血管造影再灌注自发或由于IV rt-PA桥接治疗,并获得了持续IA治疗为了得到一个更好的结果。我们的数据代表了最新TICI 2 - 3血管造影再灌注可能发生,而这些好的临床结果可能有早期有效的血管造影比这再灌注分析表明。
我们考虑是否时间相关的血管造影再灌注CT梗塞体积作为一个二级分析,发现无显著关系。一个期望CT梗塞体积连接血管造影早期再灌注的机制和良好的临床结果,和额外的分析表明,结果确实差的科目有较大的梗塞体积。我们推测血管造影的时机再灌注的影响关系CT梗塞体积可能是更难的实质性的变化展示个人如何梗塞大小影响临床结果在特定位置。更大的样本量可能被要求展示的意义。
进一步考虑,我们的发现是见过的,具体来说,结合IV / IA rt-PA血管造影再灌注治疗的方法。虽然没有证据表明出血率或程序性风险等其他血管内形式的不同机械血管再生或IA单独裂解,这个发现在其他军团需要经验测试。rt-PA神经毒性效应的可能性不能排除在这个分析。在分析其他的(通常是非常小的)群,然而,重要的是要记住统计格言,不显示关系是不一样的显示没有关系,尤其是在小群。患者团体应该相对同质的在给定的时间点,这可能会产生问题,在设备试验中病人rt-PA资格,因此与其他并发症,包括治疗组在不到3小时。变化应该考虑限制类似中风病变和临床结果的关键混杂因素调整,如葡萄糖、年龄和署得分。最后,特别是在IA试验,治疗开始可能不对应于血管造影再灌注时间由于变量时机访问、血管再生、剥脱的技能。
总的来说,潜在的本研究的局限性包括无法推广到其他治疗模式,可能低估的作用时间,无法确定一个准确的时间再灌注提供任何好处。此外,这是一个探索性的发现,它需要在更大的群组研究中验证数据关于血管再生的地位。
然而,我们的研究结果强化了这一观念:急性中风治疗必须强调速度。血管造影可能更快恢复血流再灌注策略,如机械干预或IV rt-PA IIb GP / iii a的组合抑制剂,应优先作为最有前途的治疗方法。10日,35治疗模式集成快速访问和广泛使用的治疗,与IV / IA治疗模式相结合,20.可能是更可取的。最后,中风的照顾系统交付第四rt-PA neurointerventional套件和转让必须有效。没有有效的转移,转移到血管造影套件的添加时间可能抵消潜在的好处IA治疗血管造影再灌注率增高,众所周知的情况下血管造影心肌梗死的再灌注治疗。36
进一步的危险分层,根据MRI和CT diffusion-perfusion评估“生理时间”和其他参数,可能有利于延长时间窗口在未来,基于承诺缓和和绰号试验的数据。37-39
作者的贡献
统计分析是由S.D.Y.
信息披露
从出版Khatri博士收到版税中风中心手册(泰勒和弗朗西斯集团2006 - 2008年);接收来自国家卫生研究院研究支持/研究所NS059843;和接收造成连续的谢礼。阿布鲁佐博士担任顾问星火医疗公司,波士顿科学神经与血管的Microvention Inc .和委员会的新技术和临床治疗;已经收到了研究支持在形式的材料从波士顿科学的神经血管,心脏的血管内,Microvention合并,EV3合并;已经收到了辛辛那提大学神经科学研究所的研究支持和神经放射学教育和研究基础;并持有股票在梅林医学整合(新加坡),而他的妻子作为监管和临床事务的副总裁。Yeatts接收博士研究支持勃林格殷格翰集团(Biostatistical支持)和美国国立卫生研究院(研究所R01 NS057127 (coinvestigator),研究所U01 NS054630 (coinvestigator),研究所U01 NS059041 (Biostatistical支持),研究所K23 NS059843-01 (Biostatistical支持),尼达P50 DA016511-04 (Biostatistical支持),尼达K24 DA000435-07 (Biostatistical支持),和尼达R25 DA020537 (Biostatistical支持)]。Nichols博士报告没有披露。布罗德里克博士曾在科学顾问委员会为强生(Johnson & Johnson)和惠氏制药; has received non-industry-sponsored funding for travel; holds US Patent 7,135,305, issued November 15, 2006, and a closely related patent in 2007; has received honoraria from Genentech; has held corporate appointment with Novo and Genentech; has received research support in the form of materials from Genentech, Novo Nordisk, Schering Plough, Concentric, EKOS, and Johnson & Johnson; and receives research support from the NIH [NINDS U01 NS052220 (PI); NINDS P50 NS44283 (PI); NINDS R01 NS39512 (coinvestigator); and NINDS #R01 NS36695 (coinvestigator)]. Dr. Tomsick serves on the editorial boards of美国神经放射学杂志》和中风;治疗中风的临床实践;在多个法医学的行动和提供专家证词。
附录1
临床协调中心:Judith Spilker和珍妮丝Carrozzella(辛辛那提大学);加拿大协调中心:迈克尔·d·希尔,卡拉Ryckborst Andrew Demchuk(卡尔加里大学);统计协调中心:裕子Palesch,蕾妮·马丁(南卡罗来纳医科大学的)。临床基地,调查人员和协调员:辛辛那提大学、卡尔加里大学、匹兹堡大学、俄勒冈健康科学大学Texas-Houston,凯斯西储大学,加州大学旧金山分校的,加州大学洛杉矶分校,韦恩州立大学,圣路加医院的堪萨斯城,温哥华总医院,Alberta-Edmonton大学厄兰格卫生保健系统,英属哥伦比亚大学,亨利福特医院,埃默里大学,圣卢克的Hospital-Mayo一个站点萨特综合医院,皇后大学。CT梗塞体积测量:Gowri华美达(辛辛那提大学)。
