文摘
摘要目的:评估与中部的神经性疼痛与脊髓损伤有关。
方法:12周,多中心研究的患者随机flexible-dose普瑞巴林150到600毫克/天(n = 70)或安慰剂(n = 67),进行报价。病人被允许保留在现有的稳定的疼痛治疗。主要疗效变量是端点代表痛苦得分,来自病人的最后7天每天疼痛日记。关键二次端点包括疼痛应答率,SF-MPQ,睡眠干扰,情绪,和病人全球的变化。
结果:平均基线与组疼痛评分是6.54和6.73在安慰剂组。意味着端点与组的疼痛评分较低比安慰剂组(4.62)(6.27;p< 0.001),疗效观察早在第一周期间和维护。普瑞巴林的平均剂量后三星期的稳定阶段是460毫克/天。普瑞巴林显著优于安慰剂在SF-MPQ端点的评估。≥30%,≥50%的疼痛与普瑞巴林应答率高于安慰剂(p< 0.05)。普瑞巴林与改善干扰睡眠(p(< 0.001)和焦虑p< 0.05),和更多的病人报告全球改善端点在普加巴林集团(p< 0.001)。轻度或中度,通常短暂,嗜睡和头晕是最常见的不良事件。
结论:与150到600毫克/天是有效缓解中枢神经性疼痛,改善睡眠,焦虑,和整体患者脊髓损伤患者的状态。
慢性疼痛估计清单在大约三分之二的脊髓损伤患者,大约三分之一的感到剧烈的疼痛。1、2不同的病理机制是有效和疼痛可能有疼痛的和神经性组件。3 - 5国际疼痛研究协会(IASP)定义了中央疼痛,疼痛在中枢神经系统损伤或功能障碍引起的。6因此,中枢神经性疼痛可能会由于很多条件除了脊髓损伤包括中风、多发性硬化症和肿瘤。7据估计,中央神经性疼痛发生在脊髓损伤后40%的病人。8、9
普瑞巴林已经证明抗痉挛的10 - 12和抗焦虑的影响13、14在临床试验中。这些影响似乎α介导的绑定2电压门控钙通道的δ亚基,15日16这被认为是调节钙离子的流入与后续hyperexcited神经元减少释放神经递质谷氨酸和P物质等。17日普瑞巴林也证明了镇痛的功效,减少睡眠干扰随机对照试验中痛苦的糖尿病神经病变(DPN)21 - 24日和postherpetic神经痛(PHN)。24 - 26日
证明疗效的基础上与两个外围神经性疼痛条件(DPN和PHN),连同临床证据表明,它能减少神经递质释放hyperexcited神经元,我们试图确定是否普加巴林也是有效的治疗中枢神经性疼痛状况,特别是中央脊髓损伤后神经性疼痛。此外,我们评估了普瑞巴林的安全性和耐受性。
方法。
病人。
男性或女性至少18岁与脊髓损伤(截瘫或四肢瘫痪)已经发生至少1年之前,在他们nonprogressive至少6个月,都有资格进入。患者中央IASP分类定义的神经性疼痛。6一定是慢性疼痛,持续至少连续3个月或复发和缓解期至少6个月,维持脊髓损伤后,开始。剧烈的疼痛患者评估的其他可能混淆的起源中央脊髓损伤相关的神经性疼痛被排除在外,如果他们无法区分神经性疼痛和其他疼痛如肌肉骨骼疼痛。中枢疼痛被诊断出在大多数情况下,下面的疼痛是神经系统损伤的水平(记录在病例报告的形式)。为了回应来自专家的反馈,这项研究已经完成后,数据库完成,和治疗分配是已知的,中枢疼痛的存在要求调查人员证实了使用源文档中创建(或之前)试验对每个病人回答以下两个问题:疼痛的位置,是本研究的主题在至少一个皮片低于相应病变水平?在成像病变的证据(如囊肿或鸣管)在脊髓位置对应的位置疼痛,是本研究的主题?如果对第一个问题的答案是“是的”,中枢疼痛被认为可能是礼物。如果对第一个问题的答案是“不”,但第二个问题的答案是“是的”,中央还考虑可能出现疼痛。
所有的病人都要求有一个分数至少40毫米100毫米的视觉模拟量表(血管)Short-Form-McGill疼痛问卷27在筛选和随机化。是随机的,病人也需要完成每天疼痛日记在觉醒的前一周治疗疼痛在过去24小时内被评为11个数字评定量表(NRS)从0 = 10 =坏的痛苦,没有痛苦和平均分数至少4基于每天至少有四个条目。
住院病人和门诊病人是合格的。病人服用非甾体类抗炎药、阿片类止痛药、靶标止痛药,aed,抗抑郁药物获准进入如果他们一直稳定至少1个月前在研究研究,并会继续如此。病人服用肌肉松弛剂也被允许进入。服用加巴喷丁被要求停止治疗前至少一个星期。患者通常需要在良好的医疗和心理健康。那些肌酐清除率< 60毫升/分钟被排除在外,因为女性母乳喂养或怀孕。妇女的生育潜力被要求是可靠地使用避孕措施。
所有的病人或其代表给写,知情同意。机构审查委员会审查和批准了这项协议,研究符合赫尔辛基宣言(2000年苏格兰52修正案),良好的临床实践指南,和当地的法律法规。
研究设计和治疗。
这是一个多中心澳大利亚中心(8),与这些相应平行的组织,双盲、随机临床试验比较普瑞巴林与安慰剂组在12周的治疗期。治疗阶段之前是1周基线数据收集期间基线疼痛。病人被随机分配或者灵活剂量与150到600毫克/天每日服用两次或安慰剂(报价)。研究药物(或匹配的安慰剂胶囊)开始在一天150毫克/第一周,然后增加到300毫克/天。剂量可能会进一步增加到600毫克/天第二周后如果需要功效。剂量可以减少从300毫克/天至150毫克/天的第二个星期,如果高剂量不耐受良好。病人升级到600毫克/天,300毫克/天的剂量可以减少第三周结束时如果这个剂量不耐受良好。没有后续更改剂量被允许在剩下的学习。蒙蔽了药物胶囊使用相同的大小,颜色,味道,气味安慰剂和普瑞巴林。研究药物的包装和标签顺序随机数字根据计算机生成的随机安排和使用了四块大小。 Clinic visits were scheduled for baseline and the end of weeks 1, 2, 3, 4, 8, and 12, or upon discontinuation.
疗效评估。
评估疗效,端点代表痛苦得分,是基于上述疼痛日记,由病人完成在1周预处理基线阶段觉醒和每天在12周的治疗期。病人也额定的程度疼痛干扰睡眠日记11个关系,从0 =疼痛不干扰睡眠10 =疼痛完全干扰睡眠1周预处理期间和在整个研究。此外,SF-MPQ27完成基线和周1,2,3,4、8和12,或停药。从SF-MPQ总、感官和情感分数,以及血管和目前的疼痛强度指数(PPI)。医学研究结果(MOS)睡眠28和医院的焦虑和抑郁量表(有)29日在基线和端点完成。病人的全球印象改变(PGIC),患者认为他们的整体状态7分制从1 =非常提高到7 =非常糟糕,30.完成在端点。如果病人是无法完成每日日记或问卷调查这是由一个代表或研究者基于语言从病人的反应。
耐受性和安全性评估。
所有自发报告和观察到的不良事件记录在每个诊所访问。体格检查,包括特定的水肿、评估是由基线和周2,4,8和12。水肿的评估是基于测量下肢小腿周长坐在以及腹部的评估和面部水肿。常规临床实验室检测(血液学、化学、尿液)进行了基线最后星期2,4,12。缩写神经检查31日和12导心电图进行基线和研究结束的。
数据分析。
普瑞巴林的动力计算是基于以前的研究周围神经性疼痛和其他aed的文学评论,包括加巴喷丁治疗神经性疼痛。据估计,在每个治疗组57例将提供> 90%功率检测端点的平均差平均疼痛评分≥1.3点之间的普瑞巴林和安慰剂组,与I型错误率为5%。SD 2.12是根据以往的与研究假设。考虑到过早停药样本大小是增加了15%。
所有的分析是基于intent-to-treat人口(ITT),其中包括结果所有病人至少一个剂量的研究药物和至少一个post-baseline评估。主要疗效变量是普瑞巴林和安慰剂组之间的比较LS意味着端点疼痛评分,根据平均每天的疼痛分数在上周,使用最后一个观察结转(LOCF)病人没有完成这项研究。额外的分析基于疼痛日记分数包括每周平均疼痛评分和患者的比例≥30%,≥50%减少疼痛评分基线和端点之间(应答分析)和数字需要治疗(例数十分)基于这些响应率。疼痛的强度在基线和端点也决定为每个病人使用标准建立的分析DPN患者0到3分被归类为轻度,4至6列为温和,7到10列为严重。32几个端点的事后分析平均疼痛评分在特定子集的病人进行。分析患者的完整的损伤和不完全损伤患者进行病变的程度是否有对治疗效果的影响。分析意味着疼痛分数在所有患者病变仅高于L2也执行,如下伤害L2可能涉及马尾,从而影响脊髓根而不是脊髓本身。3进一步了解稳定的影响,伴随疼痛药物治疗效果,分析根据任何伴随的止痛药的使用,使用见面,阿片类药物的。
平均端点和每周平均睡眠干扰分数,根据每天的日记,治疗组之间的比较。意味着从基线端点SF-MPQ分量表,有焦虑抑郁量表,组间比较。八个分量表来自MOS-sleep规模,意味着从基线端点之间的相比,这些也在每个组。
所有的分析是基于双边测试使用SAS过程没有调整测试多个措施。33所有使用协方差分析分析了连续变量,控制研究中心和基线值。平均每周疼痛和睡眠干扰分数根据观察到的案例分析和LS意味着每周组间比较。使用Cochran-Mantel-Haenszel测试分类变量进行了分析。34不良事件编码使用COSTART的术语。35没有正式的耐受性或安全变量统计分析计划或实施。
结果。
病人的特点。
总共137名患者被随机分配,这些67接受安慰剂和70收到了普瑞巴林。患者基线人口统计学和临床特征相似的两组(表1)。平均年龄是50岁,大多数病人(85%)年龄在18岁到64岁。患者主要是白色的。五个病人门诊病人。大约50%的人在亚洲类别基线,代表没有保存在段S4-S5运动和感觉功能。31日的事后评价疼痛诊断,疼痛是至少一个皮片下面对应的130名(94.9%)患者病变水平。相应的病变在104年出现在成像的证据(75.9%)患者和14例(10.2%)患者的未知。基于这些临床的结论是,中央痛苦的反应可能在131/137(95.6%)的病人和不确定的剩余部分。9名患者病变达到或者低于L2。中枢疼痛可能在125/128(97.7%)的患者病变L2之上。
大约70%正在稳定的伴随的止痛药,34(25%)在前一个月服用加巴喷丁研究(但被冲毁了研究治疗前一周)。阿片类药物和见面是最常用的伴随的止痛药。平均基线两组疼痛评分相似(表2)和安慰剂组的48%和39%,普瑞巴林集团有剧烈的疼痛在基线(分数≥7)。总的来说,78%的患者有肿胀的脚,脚踝,或腿。
病人性格所示图1。普瑞巴林一个病人是不包括ITT分析的功效,因为没有治疗疗效评估。完成率与组(70%)高于安慰剂组(55%)。缺乏效力中止了安慰剂组患者的30%,但只有7%的普瑞巴林集团。不良事件导致13%的停药与安慰剂组和21%组。
研究药物。
普瑞巴林组,考虑灵活地增减剂量在本研究的前3周,150毫克/天是他们最后一次剂量的11%,300毫克/天,33%的患者和56%的600毫克/天。普瑞巴林组62例患者中3周后,治疗的时间剂量是稳定和未允许进一步调整,平均剂量为460毫克/天,在研究死亡者是483毫克/天。在安慰剂组,85%被升级到匹配600毫克/天的剂量和匹配的平均剂量为564毫克/天。
功效。
普瑞巴林在主节点上优于安慰剂疗效变量,比较治疗组之间的端点平均疼痛评分(表2,p< 0.001)。均值变化的基线是微不足道的安慰剂组,普瑞巴林集团大约是两点。分析的平均疼痛评分,分数显著降低在普加巴林集团早在第一周的时间,研究(图2一个)。
图2。(A)意味着每周疼痛在11点数值评定量表得分排名从0(无疼痛)到10(糟糕的痛苦)在过去24小时内平均过去和(B)意味着每周7天疼痛反应睡眠干扰在11点数值评定量表得分排名从0(不影响)到10(完全影响)在过去24小时内平均过去7天。圆圈和实线=安慰剂(n = 67),固体广场和虚线=普瑞巴林(n = 69)。* * * * * p < 0.01, p < 0.001 vs安慰剂比较基于LS意味着从基线(观察案例分析)。
端点的分析意味着完整的脊髓损伤患者的疼痛评分表明,意味着治疗差异(95% CI)安慰剂,普瑞巴林组之间为1.79 (0.9,2.7;p< 0.001)。在不完全脊髓损伤患者,平均差(95% CI)为1.25 (0.1,2.2;p< 0.05)。在端点,疼痛的分析不包括9名患者病变在L2或以下,平均治疗(95% CI)组间差异为1.57 (0.9,2.2;p< 0.001)赞成普瑞巴林,类似于所有患者(表2)。平均差(95% CI)在端点之间的疼痛分数安慰剂和普瑞巴林集团根据伴随疼痛药物如下:采取任何止痛药= 1.48 (0.8,2.2;p< 0.001),而不是采取任何止痛药= 1.87 (0.7,3.0;p< 0.01),见面会上= 2.64 (0.9,4.4;p< 0.01),而不是在见面会上= 1.21 (0.5,1.9;p< 0.001),服用阿片类药物= 2.42 (1.3,3.5;p1.29 < 0.01),而不是服用阿片类药物(0.5,2.1;p< 0.01)。服用之间的差异,不采取任何止痛药,见面会上,阿片类药物并不重要。
减少患者的比例≥30% (42% vs 16%;p= 0.001)和减少≥50% (22% vs 8%;p< 0.05)疼痛分数从基线端点与组明显高于安慰剂组(图3)。基于例数十分的30%的应答率是3.9,基于50%的应答率是7.1。在端点与组中只有15.9%的病人有严重的疼痛而安慰剂组为43.3% (图4)。超过三分之一的病人在普加巴林集团没有/轻微的疼痛端点而安慰剂组为10.5%。意味着减少从基线到端点上的每个五SF-MPQ尺度与组比安慰剂组(表2;所有p≤0.002)。平均减少从基线到端点的睡眠干扰得分是普瑞巴林组与安慰剂比较大(表2;p< 0.001),观察组间显著差异在周1和维护期间的研究(图2 b)。
普瑞巴林与更大的减少在整个睡眠问题指数与安慰剂比较(p在端点(= 0.021)表2)。改善睡眠质量p< 0.05)和减少睡眠障碍(p< 0.001)MOS-sleep规模明显与组比安慰剂组在端点(数据未显示)。组间没有明显差异的5个分量表:打鼾、唤醒呼吸急促,充分性,嗜睡,比例的患者最佳的睡眠。平均减少从基线端点有焦虑得分与组比安慰剂组(p= 0.043),但有抑郁得分无显著差异(表2)。
更高比例的患者与组(56.5%)认为自己是改善比安慰剂组(21.5%)(图5)和变化的分布在两组的普瑞巴林(p< 0.001)。
耐受性和安全性。
治疗诱发不良事件被报道在大多数病人安慰剂(75%)和普瑞巴林(96%)组。不良事件通常是轻微或中等强度,严重不良事件被报道在12%的安慰剂组和19%的普加巴林集团。总的来说,不良事件导致13%的停药与安慰剂组和21%组。
最常报道治疗诱发不良事件和中止所示表3。嗜睡和头晕是两种最常见的不良事件,一般轻度或中度治疗组。嗜睡导致停药4例(5.7%)患者的普瑞巴林和没有安慰剂。没有病人停止,因为头晕。患者经历了嗜睡或头晕、发病时间中位数为2天,平均持续时间在那些完成这项研究是14天为每个这些不良事件在安慰剂组。普瑞巴林组嗜睡发作的平均时间是8天,平均持续时间是53天。普瑞巴林集团的眩晕发作的平均时间是6天,平均持续时间是33天。
其他最常报道的不良事件也一般轻度或中度,大多数人CNS-related,他们很少导致停药。兴奋被报道在三个病人普瑞巴林治疗诱发的不良事件,没有安慰剂。水肿与更高的频率被报道与组比安慰剂组。两个中断安慰剂和三个中断与由于外围水肿,和一个停止普瑞巴林由于广义水肿。
治疗相关的严重不良事件,被认为只有在两个病人,在普加巴林集团。据报道,一个病人戒断反应的一天85年前停止后(1天),它表现为痉挛状态与受损的协调。的痉挛状态比以往更严重。第二个病人水肿、hypervolemia和血小板减少。停药后在后续的研究中,这个问题被发现耐多药细菌感染。用静脉注射头孢曲松治疗成功之后,所有事件解决。
实验室变量的变化,生命体征,发现在基线和端点之间的身体检查没有临床相关的治疗组。没有心电图异常出现在普瑞巴林治疗;两个病人安慰剂组在研究开发了一个异常。有平均体重减少0.8公斤的安慰剂组,平均增加了2.0公斤的普瑞巴林集团。从基线临床相关的体重增加(≥7%)发生2例(3.1%)患者在安慰剂组和8年前组(11.4%)。没有病人停止由于体重增加和作为不良事件据报道3例(4.3%)患者在普加巴林。
讨论。
在这12周的研究中,与150 - 600毫克/天的剂量,明显比安慰剂更有效缓解中度到重度的神经性疼痛和改善patient-reported全球地位与脊髓损伤的病人。病人在这项研究是由专门的诊所,平均10年历史的神经性疼痛和基线超过80%报告在过去的痛苦经历连续3个月。入选标准规定,他们经历至少中度疼痛,和基线评估表明,43%是在剧烈的疼痛。尽管他们的痛苦的水平和性质30%的患者没有服用任何其他镇痛药的研究中,我们发现令人惊讶的发现,这可能反映了可怜的历史经验与其他疼痛的治疗方法。
普瑞巴林明显比安慰剂更有效的疗效变量,端点代表痛苦得分。缓解疼痛的发病迅速,普瑞巴林显著疗效观察组1周,所有患者在最低的剂量,150毫克/天。病人然后有机会升级到更高的剂量如果需要和显著的镇痛疗效维持期间为期12周的研究。改善疼痛的大小在普瑞巴林集团的端点出现有临床意义,基于分析结果与普瑞巴林在其他疼痛状态。36二次评估疼痛,包括应答率和SF-MPQ变量,在主节点上证实了普瑞巴林的疗效观察分析。例数十分基于50%的应答率,在几项研究在本研究中高于周围神经性疼痛。21-26然而,在周围神经性疼痛的研究基于应答率50%和30%的例数十分普遍相似,21日,24日,25岁在这项研究中并非如此。此外,本研究基于30%的例数十分类似于周围神经性疼痛研究报道。21日,24日,25岁因此,基于50%的应答率较高的例数十分我们观察到可能反映很难获得一个改进的级患者的慢性中枢神经性疼痛。
在这项研究普加巴林是一个附加镇痛疗法在其余70%的病人和单一疗法。结论:在研究研讨会演示了普瑞巴林作为单一疗法,使用时是一种有效的镇痛和PHN的研究提供的证据作为附加治疗功效。25日,26日几个病人子集的事后分析进行,看看普瑞巴林的镇痛效果可能受到任何特定的特征。端点的改进意味着疼痛分数表明,普瑞巴林明显比安慰剂更有效病人是否服用伴随疼痛的药物。尺寸数值,但效果不显著较小服用任何处方药,但更大的子组的人服用伴随见面或阿片类药物相比之下,那些没有即使基线疼痛分数相似。仅根据这些观察是不明智的建议有任何协同当普瑞巴林与其他止痛药流行性流感减毒活疫苗具有不同的作用机制。然而,评估潜在的协同效应可能在适当的设计研究。
普瑞巴林也显著改善患者疼痛患者完整的损伤和不完整的病变。这与拉莫三嗪的研究结果——或者级以下只是不完全损伤病人减少痛苦。37在目前的研究效果略数值完全损伤患者比不完全损伤,但这可能是没有临床相关。
除了其镇痛效果,普瑞巴林也与快速和显著减少疼痛反应睡眠干扰和MOS睡眠问题指数显著改善在这个示例与临床相关的睡眠困难。38的发现与有意义的影响干扰睡眠与中枢神经性疼痛与观察周围神经性疼痛的研究是一致的。21-26不可能观察到的改善睡眠与普瑞巴林可以归因于副反应嗜睡。想睡在这个研究是一般轻度或中度,发生在治疗开始后不久,和瞬态。相比之下,减少疼痛反应睡眠干扰观察1周为随后的12周和维护,和MOS嗜睡评分不增加治疗组。
情绪也在本研究评估和基准意味着分数表明,患者没有临床相关水平的焦虑或抑郁。39人们期望更高水平的情绪干扰在这样一个人口根据文献报道,识别情绪干扰作为一个普遍和慢性疼痛的重要组成部分40、41在脊髓损伤后患者。42-44尽管平均基线有焦虑分数显示几乎没有改进的余地,发现普瑞巴林与焦虑水平显著低于安慰剂是一致的与其他研究表明,普瑞巴林已被证明是有效的治疗DSM-IV-defined广泛性焦虑障碍13、14和减少焦虑症状患者的周围神经性疼痛。23日,26日缺乏显著影响了抑郁量表的抗焦虑作用可能是由于选择性药物或可能会影响意味着基准分数在正常范围之内。
普瑞巴林的不良事件概要研究与临床研究相一致的普瑞巴林在周围神经性疼痛,嗜睡和头晕是最常见的。21-26嗜睡的频率与组在这个研究是高于一般报道的研究周围神经性疼痛。这可能反映了一个事实,许多这样的病人服用镇静药物治疗痉挛状态,其中一些可能是添加剂与中枢神经系统的影响。这些不良事件的轻微到中等强度,连同他们的明显的瞬态性质和大多数患者选择继续治疗,都表明,嗜睡和头晕不是特别麻烦的。
本研究包括特定评估的水肿和周围水肿。虽然相对较少,周边水肿已被报道为治疗诱发不良事件PHN, DPN患者的易感由于他们的年龄/潜在疾病。21-26在目前的研究中,水肿的发生率与组高于安慰剂组(20% vs 6%)。总体而言,10%的患者在普加巴林集团外围水肿。外周水肿的频率在这个人口,大约有80%的人曾报道下肢肿胀,没有高于观察PHN DPN,21日,25日,26日表明这些固定的病人没有更大的倾向经验相对较少的不良事件。
在讨论的临床资料与在这个人口,解决计量的主题是很重要的。周4和12之间的平均与剂量为460毫克/天。普瑞巴林剂量在这个研究是类似于12周flexible-dose DPN患者和PHN的稳定阶段之后平均剂量为457毫克/天。24因此,普瑞巴林的功效在中枢疼痛的这个模型实现了一个类似的剂量在周围神经性疼痛是必需的。
中枢疼痛的机制,有助于发展在脊髓损伤是多样的和复杂的,但神经兴奋过度被认为发挥重要作用在其表现形式和毅力。5普瑞巴林的观察临床效果在这项研究中,在周围神经性疼痛,符合减少钙流入hyperexcited神经元由于其α的绑定2电压门控钙通道的δ亚基。15 - 20改变钙通道中部的表达式,以及外围,后神经元已经证明损害神经系统45和一个行动集中位于钙通道可能是重要的中部与神经性疼痛的有效性。
承认
作者感谢患者参加了试验和调查人员的宝贵的贡献如下:露丝马歇尔博士和米兰达Jelbart,南澳大利亚脊髓损伤研究中心,阿德莱德山;珀斯博士约翰·Ker皇家医院,珀斯WA;道格拉斯布朗博士,斯蒂芬•希尔博士和博士安德鲁·纳恩维多利亚脊髓服务,奥斯汀健康,海德堡维克;Ros Soden博士和苏珊•资助脊髓损伤单元,皇家北岸医院,圣伦纳德,新南威尔士州;斯特拉·恩格尔博士,脊髓损伤单元,威尔士亲王医院,Randwick,新南威尔士州;家伙Bashford博士肯布兰医院,Warrawong,新南威尔士州;盖Geraghty博士、悬崖菲舍尔博士和博士珍妮奎因,脊髓损伤单元,亚历山德拉公主医院,Woolloongabba,昆士兰;迈克尔·波拉克博士,康复医学单位,约翰亨特医院,新蓝白屯新南威尔士州;克里斯·海斯博士猎人疼痛服务集成,皇家纽卡斯尔医院,纽卡斯尔,新南威尔士州。他们也感谢柯克泰勒博士,Robyn Lackenby BAppSci(生物医学),博士Silke梅斯默研究的贡献。
脚注
支持辉瑞全球制药,纽约,纽约。
披露:Drs。葛瑞斯Otte,钱伯斯,墨菲是辉瑞的员工。西达博士和教授表亲收到的酬金表示Pfizer-sponsored研讨会召开的国际会议。
收到了2005年10月24日。2006年8月14日接受的最终形式。
引用
信:快速的网络通信
-
普瑞巴林在中央神经性疼痛与脊髓损伤:安慰剂对照试验
-
从作者回复
