文摘
背景:视neuromyelitis作者以前提出的诊断标准(动),促进其区别被多发性硬化症(MS)。然而,一些患者否则典型动有额外的症状不是由于视觉神经或脊髓炎症或MS-like脑部MRI病灶。此外,一些病人被误诊为动作者的早些时候提出标准尽管后续课程的女士被血清自身抗体标记,NMO-IgG,是基于非常具体。作者提出修正动诊断标准,结合NMO-IgG地位。
方法:使用最后的临床诊断(动或女士)作为参考标准,作者计算敏感性和特异性为每个标准和各种组合使用的样本96例动作者和33女士使用似然比率和逻辑回归分析开发最实用和有用的诊断模型。
结果:动(14.6%)患者14 extra-optic-spinal中枢神经系统症状。NMO-IgG 94%特定动血清阳性为76%敏感。最好的诊断组合是99%的敏感和90%的特定的动,由至少两三个元素:纵向广泛的脊髓损伤,出现脑MRI nondiagnostic女士,或者NMO-IgG血清阳性。
结论:作者提出修订的诊断标准确定neuromyelitis视(动)需要视神经炎,骨髓炎,和至少两三个支持标准:核磁共振成像的证据相邻脊髓病变3或更多段的长度,出现脑MRI nondiagnostic多发性硬化症,或者NMO-IgG血清阳性。中枢神经系统的参与在视神经和脊髓兼容动。
视Neuromyelitis(动;德维克综合症)是一种临床定义,严重中枢神经系统脱髓鞘综合症表现为视神经炎(上)和急性脊髓炎;中枢神经系统症状的存在之外的视神经和脊髓直到最近排除诊断。1 - 3传统上,这个词动应用于患者经历了单相事件组成的双边同时视神经炎和急性脊髓炎。4现在已认识到动谱通常演变为复发疾病,还包括患者单方面和指数的事件和骨髓炎发生几周,甚至几年。5
早期、准确的诊断是很重要的,因为基于有穷预后比女士和普遍接受的治疗方法是不同的。3、6在1999年,我们提出了基于诊断标准有三个绝对要求:急性脊髓炎,没有症状,暗示其他中枢神经系统的地区。5提高特异性,完成至少三个主要支持的标准之一是要求:1)脑MRI在疾病发作是正常的或不满足女士成像标准;2)脊髓MRI显示病变扩展/≥3椎段;和3)脑脊液显示≥50 WBC /毫米3或≥5中性粒细胞/毫米3。另外,完成两三个小支持标准(双边,严重的残余视力丧失,或严重固定post-attack弱点)就足够了。我们推导出标准经验和建议他们进行验证,可能需要修改。
国际经验通常使用1999诊断标准与我们的情况相符。7 - 10然而,标准有局限性。否则他们不能捕获一种疾病患者课程高度兼容的动,但其神经中枢神经系统症状或迹象表明区域外的视神经和脊髓或大脑MRI显示病变的可能满足女士成像条件。9、11因此,疾病的全谱可能还未被阐明。另一方面,偶尔MS患者和部分脊髓炎的攻击可能最初-大脑核磁共振成像,因此实现动标准至少早在他们的临床过程。
实质性的证据,包括临床、实验室、神经影像学和病理学资料,表明动明显不同于女士;但是,没有诊断金标准已经建立。12、13客观的生物标志物将增强诊断的确定性和定义动病谱。血清自身抗体NMO-IgG aquaporin-4目标,这是一个很好的候选人,因为它是> 90%的特定动optic-spinal综合症的患者并没有发现患者典型的女士。14、15NMO-IgG血清阳性还预测复发和转换动在患者呈现一个攻击的纵向广泛的骨髓炎。16
我们假设单个组件当前的动标准诊断不同属性的定量评价标准,结合的NMO-IgG疾病标记,将允许制定最优标准来区分动女士。
方法。
病人。
我们评估129名患者的特点确定通过中心女士在罗彻斯特的梅奥诊所的网站,MN,斯科茨代尔,AZ, NMO-IgG和测试。通常,这些患者的视神经炎、骨髓炎、头部的,正常MRI扫描,或被认为是最小的结果。我们保持中央数据库的人口、临床成像,从有症状的病人和实验室数据兼容动,横向脊髓炎或复发脊髓炎。输入数据的一个神经学家的研究评估病人或回顾医疗记录。队列(1999 - 2005)被认为是在这个研究是用于生成独立于1999年的诊断标准。
诊断。
研究参考标准动或MS的诊断是基于最终的临床诊断,研究神经学家基于他或她的整合所有可用的临床、影像和实验室数据,发病后的后续。病人必须至少有一个攻击和骨髓炎有资格获得这项研究。那些最后的诊断包括一群女士面对和脊髓炎组合,建议的可能性动;脱髓鞘疾病综合症患者谁动不是一个最初的考虑是不包括在内。因为我们认识到1999年的梅奥诊所的限制标准,我们没有他们正式申请诊断为本研究的目的,但不是依赖临床医生的最后诊断的临床信息和基于所有可用的信息后续课程。的临床诊断是确定没有知识NMO-IgG血清学的地位在所有情况下,除了两个在梅奥诊所,但并没有确定,因为他们发现NMO-IgG积极;诊断信息获得的神经学家在这些情况下。
NMO-IgG地位。
梅奥诊所的神经免疫学实验室测试所有血清样本NMO-IgG描述使用间接免疫荧光技术。15日17血清是由两个独立的评估得分是积极的还是消极的(V.A.L.和S.J.P.)和滴定翻倍稀释,以确定最大的稀释,保持积极。临床诊断的分析评估者都不知道。没有被分类为血清模棱两可的或不确定的和积极的和消极的分数整合。
临床数据。
人口和临床信息包括性别、出生日期、发病年龄、种族(白色或非白人,基于患者自我报告),个人或家庭成员的自身免疫性疾病、脱髓鞘疾病的家族史。神经系统症状和体征记录;为标准评价的目的,我们确定的视神经炎的发生和数量和骨髓炎病人是否经历过神经中枢神经系统事件暗示地区以外的视觉神经或脊髓。电动机的弱点是分级使用所谓的医学研究委员会的规模和严重如果不止一个肌肉的影响肢体得分为2或更少。
可用大脑核磁共振研究评估使用徽章标准,需要四个或更多的白质病变或三个病变时室。18我们使用这些旧MRI标准与我们的最早的情况下确保诊断一致性。我们记录结果正常,异常的聚会上的标准,但不是会议或会议聚会上的标准。使用大脑核磁共振在疾病发作如果可用;然而,如果稍后扫描可用的,负的,我们还以为开始扫描是负面的。脊髓MRI研究类似的审查和结果记录为正常,不正常的t2加权脊髓损伤扩展在三个或三个以上椎段,或者与较小的病变或异常汇合的损伤不是动校正的暗示。脑脊液白细胞计数和微分数据基于1999年的标准分类如下:白细胞大于50毫米3不信;嗜中性粒细胞计数大于5毫米3与否。血清学的数据,除了NMO-IgG状态,包括一个或多个的检测血清自身抗体(抗核,核抗原,可推断出的双链DNA,类风湿因子,心磷脂,甲状腺内因子抗体)。当数据不可用,或测试不执行,该元素被撤分析病人。我们需要有效的数据至少两个以下支持性特点:大脑核磁共振,脊髓MRI和CSF的结果。
评估的诊断性能。
我们动和病人对女士的人口相比,临床和随访数据以及会议的频率每个诊断标准;使用χ差异决定的2,Fisher精确,或t适当的测试(α= 0.05)。我们计算敏感性和特异性估计为每个标准使用动校正的临床诊断参考标准。然后我们评估每个测试的相对临床实用程序通过比较似然比(LR)积极(敏感性除以1 -特异性)和负(1 -敏感性除以特异性)的测试结果。对于每一个估计,95% CIs计算。LRs比敏感性和特异性更有用,因为他们可以用来适应个体病人的一项研究的结果使用贝叶斯定理和决心的原则进行预测和检测后的疾病存在。19LRs > 10的测试结果为阳性或< 0.1为负面测试结果预计将产生决定性的变化检测后疾病存在的几率。
我们使用LR的数据来指导施工的新诊断模型,每一个最准确的个人组成的两个或三个变量。然后,我们在几个方面评估模型。首先,我们计算LR和相关独联体为每个模型。第二,我们绘制接收机算子特征(ROC)曲线为每个模型灵敏度的一个积极的结果y设在和(1 -特异性)x设在。20.每个ROC曲线下的面积(AUC)当时计算来衡量整体歧视,每个变量或变量的组合可以提供动和女士AUC值之间不得计算为不同的诊断测试,然后比较。211代表一个完美的AUC歧视性的测试;一个面积0.5表示一个测试不歧视比随机的机会。22最后,我们使用逻辑回归的方法来估计为每个模型口服补液盐。23参考标准诊断是因变量(动= 1;MS = 0)和个人变量或模型作为独立变量(积极的测试结果= 1;阴性结果= 0),拟合优度评价使用Hosmer-Lemeshow测试。
结果。
人口统计学和临床特征的样本进行了总结表1。女性比男性在动校正和MS组但动群体更有可能被非白人和35岁以上疾病发作。八十一例(84.4%)患者的96动了建立复发疾病课程(至少有一个额外的攻击上或骨髓炎在经历指数的初始攻击或骨髓炎)最后随访(平均35个月;差= 4 - 48个月)。更多的患者复发发生在患者动比女士尽管类似的随访时间。共存的频率为non-organ-specific系统性自身免疫性疾病和血清阳性血清自身抗体相似女士在动,但自身免疫性疾病家族史的更频繁的在动。
有时诊断之前,14动病人(14.6%)有神经症状表明疾病之外的视觉神经和脊髓。他们的特点归纳在表格e 1(上可用首页网站www.首页neurology.org)。在一个案例中,呕吐是指出与髓病变MRI成像,但在另一个案例中,呕吐是遇到没有显而易见的MRI病灶。脑病与巨大的半球病变在一个案例中,但是在其他脑病的实例没有明确的炎性病变。在这些情况下,动了临床诊断的其他临床和实验室特征的基础上,结合评估的后续课程。
1999表依照总结了诊断性能的标准,这些标准中的各个组件,NMO-IgG。敏感的1999年的标准是85%,但只有48%的特定于动。接受extra-optic-spinal症状允许所有动情况下的识别但敏感性降低到只有24%。这一分析证实,1999年诊断标准诊断精度不足。
超过90%的患者我们为所有变量除了CSF分析有效数据。包括个人变量显著的区别性核磁共振纵向广泛的脊髓病变的证据(敏感性98%,特异性83%)和NMO-IgG血清阳性(敏感性76%,特异性94%)。为这些变量的可能性比率表明NMO-IgG血清反应阳性的状态(LR(+) = 12.2)或缺乏纵向广泛脊髓损伤(LR(-) = 0.03)会有一个巨大的影响在检测后动诊断的可能性。
表2和表的e - 3总结的诊断特性组合变量和建模过程。我们确定一个完美结合敏感性不足但特异性(模式3),另一个是完全特定的但不够敏感(模式4)。拟合优度测试并不重要。通过探索几个模型,包括多个变量和交互(不是所有显示),我们发现纵向广泛的脊髓病变的组合一起发作的大脑核磁共振扫描,不符合女士(聚会)标准是94%敏感,96%的特定动。添加NMO-IgG血清阳性这双变量创建三个支持标准。这三种支持的模型需要至少两个动诊断标准导致了几乎相同的预测模型和敏感性99%,特异性90% (p< 0.0001)。
我们评估了变量的组合,包括一个或两个的脑脊液异常或严重的弱点,变量被用来支持动1999诊断标准诊断。虽然我们证实,这些特性比女士更暗示正常时差,最好的模型(三个支持标准+要么严重,固定,post-attack电动机软弱或脑脊液脑脊液细胞增多> 50 WBC /毫米3或中性粒细胞> 5毫米3)只有87%的敏感性和特异性85%。
讨论。
我们建议修订动诊断标准,取消对中枢神经系统的绝对限制参与视神经和脊髓和强调纵向的特异性广泛的脊髓损伤和NMO-IgG血清阳性(表3)。虽然大脑核磁共振发现通常是负面的或非特异性在动,脑损伤不排除诊断。9日24CSF脑脊液细胞增多或嗜中性和严重的发生,固定,attack-related虚弱也验证特征的动,但是更少的诊断能力。系统性自身免疫或存在的历史non-organ-specific自身抗体是常见的动校正和女士,但没有区分它们。我们的研究结果提供定量数据来支持临床动诊断标准,是第一个将NMO-IgG生物标志物。
推导或修订有效诊断标准在缺乏病理或定量参考标准构成了挑战。理想情况下,参考标准和诊断测试评估独立科目和盲评。在我们的研究中,虽然我们使用1999梅奥诊所动标准作为指导原则,我们没有正式将它们应用于建立参考标准。因此,我们相信,我们的方法评估每个人的标准,然后构造新的组合和最优诊断特性是有效的。参考标准之间的独立数据库允许维护诊断、个人标准,NMO-IgG结果。
我们的研究结果强调固有的困难使用任意的和主观的临床诊断标准。不包括动作为诊断可能性的传统在一个病人经历了任何extra-optic-spinal神经症状不再有效。继续使用这个任意需求无疑会提供纯粹的群组,但排除了一个有效的和完整的评估基于光谱的。纯动应该放弃的概念。我们的数据表明,多种神经系统症状可能会先于或伴随动和可能是也可能不是一个可识别的中枢神经系统病变。
我们提出的修正改进动标准的诊断性能。势在必行,然而,各个组件是适当确定。大脑核磁共振的结果在疾病发病必须审查女士如果后续扫描显示病变,达到标准。我们使用老的女士(聚会)MRI诊断标准18而不是那些在当前使用25为目的的一致性。然而,由于新标准为女士设计提高特异性,未能满足更敏感的聚会上的标准26应该更有可能产生真正的阴性结果。纵向的脊髓MRI表现广泛的病变是最最有用的诊断测试,但也受时间问题,因为冗长的t2加权病变可能没有完全开发后的头几天,临床症状出现或可能有感染或解决时间。一定程度的冗余和灵活性在诊断标准,如只有两三个支持标准的最低要求,因此最实用的临床使用和我们演示了等效诊断属性模型。发作的大脑核磁共振和最初的脊髓磁共振成像后第一个脊髓炎事件的表示。由于诊断需要支持的标准,只有两三个访问NMO-IgG测试没有必要使用这个系统。
上面提到的一些困难可能被淘汰,如果额外的生物标志物可以确定动。NMO-IgG自体抗体是76%的敏感和94%的动校正的具体最终临床诊断。这是一个强大和临床上有意义的结果,因为这群代表optic-spinal疾病患者,不是其他女士的典型形式,确定病人是否有动或女士可能是困难的。NMO-IgG的自身抗原结合最近被证明是aquaporin-4,14所涉及的主要水通道流体在中枢神经系统内稳态。27的参与aquaporin-4动尚未发病机理的研究。然而,作为基于标记的特异性抗体及其免疫反应性的网站在脊髓(abluminal表面血管和星形脚流程),28在病理发生在动,13这是疾病的主要效应是一致的,而不是一个次要的或非特异性现象。
我们我们的数据来自一群病人已经经历了视神经炎和急性脊髓炎。然而,生物标志物NMO-IgG被证明是预测动第一事件后发展的纵向广泛特发性急性脊髓炎横。16因此我们新提出的标准可能需要进一步修订包括障碍代表就职动或限制动变异的症状,包括复发性脊髓炎与负相关大脑核磁共振,孤立的视神经炎复发,孤立的视神经炎或骨髓炎演讲与NMO-IgG血清阳性。使用这些标准,和未来的改进,允许早期诊断,也是治疗的重要性。尽管现有的报告只包括小型开放的经验和没有随机对照试验,动校正的公认方法预防攻击是使用免疫抑制疗法降低血清自身抗体水平6、29、30而不是免疫调节与女士目前批准的疗法。31日
我们相信修订的诊断标准我们建议代表动研究和临床实践的一个重要进步。定动诊断的标准很简单,实用,而且有良好的诊断准确性。他们歧视动从女士开始与视神经炎、骨髓炎、一个场景,在该场景中,动是一个合理的初始诊断考虑。进一步验证和改进这些诊断标准,应用在不同国家不同民族和种族背景的个人和临床设置,并持续评估NMO-IgG和未来的生物标志物是必要的下一步推进诊断和减少这种经常毁灭性的疾病的发病率和死亡率。
脚注
附加材料与本文可以发现首页网站。去www.首页neurology.org和向下滚动5月23日出版的目录找到本文的标题链接。
编辑,看到页面1466年
参见页面1568年
披露:作者报告没有利益冲突。
收到了2005年10月25日。2006年1月13日接受的最终形式。
