条文本
PDF
文摘
背景:22 q11.2缺失综合症(22 q11.2ds)是一种多系统疾病患病率为1/4000。变量表达式的先天性,后来发病特征有助于其under-recognition。长寿在那些幸存的儿童被认为是正常的但数据是有限的。
方法:我们前瞻性跟踪调查了264名受试者;102名成年人(> 17年)22 q11.2ds(44男(M), 58岁女性(F);意思是(SD) 33.6(10.9)岁)和162年未受影响的兄弟姐妹(77 M, 85 F;平均年龄36.1(12.2)年)。我们比较存活组间使用kaplan meier估计。
结果:12 (11.8%;4 M, 8 F) 22 q11.2ds没有兄弟姐妹死亡患者(p < 0.0001)。生存,40 - 50岁为89.9%和73.9%,分别。平均死亡年龄为41.5岁(范围18.1 - -68.6)年。死亡包括两个(7.7%)的26个学科主要先天性心脏病(CHD)和精神分裂症。四个六突然和意外死亡发生在个人没有主要的冠心病。没有任何证据表明癌症或冠状动脉疾病或猝死家族史的12个病人死亡,6人尸体解剖。
讨论:患者22 q11.2ds为生的童年已经减少寿命,增加猝死的风险不是由任何单一因素。一些突然的和/或过早死亡在一般人群可能代表确诊22 q11.2ds。承认综合症增加了家庭医生,专家和验尸官会促进组织的关键研究需要确定潜在机制。
来自Altmetric.com的统计
22 q11.2缺失综合症(q11.2ds 22日)(MIM 188400/192430)是一种多系统疾病与半合染色体22 q11.2间隙删除出现为新创突变> 90%的病例。22 q11.2ds发生在估计患病率1/4000活产,确定通过主要的先天性异常有关。12在童年早期识别特征包括先天性心脏病(CHD),最常见的conotruncal异常和心脏内的分流术,velopharyngeal不足,和其他出生缺陷。然而,许多特性才认可后,包括学习困难和内分泌和精神疾病。3- - - - - -5表型是高度可变的数量和严重性相关的特性,导致其under-recognition,特别是成年人。36识别这种综合症患者对患者和他们的家庭都很重要。预期护理可以减少发病率,并传染给后代是50%。367
婴儿死亡率升高在罕见的严重形式的22 q11.2ds等完整的先天性胸腺发育不全综合症。8儿科的死亡率也在升高22 q11.2ds与冠心病及相关并发症。9- - - - - -13有一个相信长寿在22 q11.2ds童年后是正常的14但成人死亡率数据是有限的。我们提出,22 q11.2ds可能会降低寿命在成人中,独立于冠心病的存在。
方法
我们前瞻性地研究成人22 q11.2ds及其兄弟姐妹的影响。书面知情同意了,并研究伦理委员会批准的这项研究是多伦多大学的成瘾和精神卫生中心和大学健康网络。
科目有22个q11.2ds
目前研究中我们包括所有受试者22 q11.2ds随访2个月或更长时间,被最后随访17岁或以上。所有符合22 q11.2ds临床标准15和被证实有染色体22 q11.2删除通过标准方法使用荧光原位杂交(FISH)技术和一个探测器,最常见的TUPLE1 (Vysis)或机N25 (ONCOR),从一般删除22 q11.2地区。1617大多数研究是确定由于精神障碍或冠心病,如前所述。3死亡的三个受试者在一份报告中简要提及了22 q11.2ds的常见临床特征3和另外三个详细neuropathologic研究。18
兄弟姐妹
我们包括所有主题的完整和一半的兄弟姐妹群幸存者17岁或以上最后跟进并与22 q11.2ds未受影响。十二个弟弟妹妹从九个家庭被排除在外。六个科目22 q11.2ds没有兄弟姐妹,没有生物信息的兄弟姐妹四人采用。可用的父母影响受试者鱼测试22 q11.2删除。正如预期的那样,负面的结果,证实了在大多数受试者22 q11.2ds新创删除。19我们排除了26(生活)兄弟姐妹八个家庭的主题与22 q11.2ds已知继承了22 q11.2删除或者父母删除状态是未知的。我们只包括来自这些家庭的兄弟姐妹如果兄弟姐妹-鱼结果和/或不符合临床筛查标准22 q11.2ds。15
评估
死于任何原因是主要的结果的措施。主题和兄弟姐妹都是成年人,因此生存定义为年年龄17.0岁。年龄是记录到最近的0.1年,在2008年1月31日或死亡,或日期最后联系家庭失访。建立的死因,我们获得的医疗记录和尸检结果。心脏性猝死定义为自然死亡的推测心脏原因,发生在很短的时间内一个人没有任何会出现致命的先决条件。20.
如前所述,32122我们有全面的医学和精神病学数据与22 q11.2ds群主题。除了一个主题与22 q11.2ds超声心动图和/或心导管评估自己的心脏状况。我们通过结构分类主要冠心病的复杂性。23在本系列中,冠心病主要包括法洛四联症、肺动脉闭锁或肺动脉瓣缺席。简单冠心病包括修补室间隔缺损(vsd)或心房间隔缺损(asd)谁应该有良好的长期结果。2425所有主要的冠心病患者定期随访与冠心病成人专业诊所,大多数在多伦多先天性心脏中心的成年人。
我们确认一生dsm - iv诊断精神分裂症、分裂情感性障碍或精神障碍不是另有规定(本研究集体称为精神分裂症)与22 q11.2ds科目使用标准的方法。21精神发育迟滞的dsm - iv诊断确定为主题22 q11.2ds从功能和智商测试结果。26
广泛的家族史来自多个数据源的数据和定期更新从家庭联系人在人口和健康状况提供信息,包括死亡率和主要的先天性心脏缺陷的存在和精神疾病,一次亲戚。
统计分析
所有分析使用SAS 9.1.3(美国北卡罗来纳州卡里SAS研究所)。χ2或正反确切概率测试学生的t测试是用于比较变量。kaplan meier方法用于比较没有22 q11.2ds生存和成人之间。两个学科,22个q11.2ds和从一个家庭失去了他们的兄弟姐妹到后续审查时最后一次接触。因为没有兄弟姐妹组的死亡,多变量Cox比例风险模型不能被创建。p < 0.05的值被认为是重要的。
结果
共有来自96个家庭的264受试者被包括在研究:102例22 q11.2ds(44岁男性(M), 58岁女性(F))和162影响兄弟姐妹(77;完整85 F)包括144和18(8孕产妇、10的)兄弟姐妹。12个科目与22 q11.2ds相关:五parent-offspring双和一对主任。种族是:94(92.2%)高加索,2黑色,2亚洲,4。表1总结了人口和临床变量。两个兄弟姐妹有精神疾病和冠心病没有主要,与人口普遍预期一致。
死亡率与22 q11.2ds成年人
12 (11.8%;4 M, 8 F)患者22 q11.2ds去世,年龄中位数为41.5(范围18.1 - -68.6)年。表2显示年龄、死亡原因和相应的特性。10(83%)死亡是验尸官的情况下;六的后期考试。12都是接受治疗的护理下家庭医生和/或顾问。
大多数情况下,在22个q11.2ds是突然和意外死亡。12人死亡,6个(50%)被认为是心脏猝死20.:两个没有冠心病患者,两个修理简单的冠心病患者,和两个主要的冠心病患者(7和8例9和11日,3和5,分别表2)。三个后期考试。这些显示:(1)形态正常的心在一个56岁的女人,历史的成功治疗心房扑动,没有冠心病(11例);(2)轻度心室肥大和轻度主动脉动脉粥样硬化,并不被认为是导致死亡的一个44岁的男人与一个完全修复ASD(7例);和(3)的复杂冠心病的主要因素可能是一个23岁的人的突然死亡(例3)。5,一个33岁的男人,也有一个修复,主要冠心病可能促成了他的死亡。然而,他的死亡被认为是突然和意外,因为他已经广泛评估17个月前死于心脏病,并且临床稳定,回到床上,没有任何心脏恶化的迹象前一晚他的死亡。27- - - - - -29日后期考试并不在这个或进行其他两个突然死亡的情况下,女性45和48岁(例8和9)。
死亡原因在其他六例混合:一个案例中每个选修并发症调查,自杀,肺炎和中风(例1、6、10、12日分别),和并发症主要冠心病(例2和4)。值得注意的是,病例10死亡是唯一感染被记录在其中起到了一定的作用。尸检显示只有分散地区的支气管肺炎,所以尽管死亡突然不被认为是意想不到的。详细的检查显示没有neuropathologic死因在例2中,7,10和11。18我们所知,人死于服用处方药物和补品,没有使用娱乐性毒品,没有有毒药物水平由验尸官。在所有情况下照顾者或亲戚看见他们只有几小时前死亡。
检查可能的主要确定群体的影响表明,粗死亡率没有显著差异(p值从0.45到1.0)之间的精神分裂症患者(16.2%)6,37岁,那些主要的冠心病(3 30,10.0%),(1 9 11.1%)和没有条件(2 26;7.7%)。只有一个7人死亡的成人22 q11.2ds和精神分裂症(2男性,5女性;18.1 - -56.2)岁自杀(6例),可以直接将精神疾病。三例死亡(例6、9和12)在主题最初诊断为22 q11.2ds传输父母分别是,常规基因测试,因为一个子女后被诊断出患有22 q11.2ds。这包括一个68岁的女人死于中风(12例)与动脉粥样硬化的76岁的哥哥影响还活着呢。
死亡的平均年龄(41.5年)没有明显比年龄中位数最后随访的90生活主题22 q11.2ds(平均31.0,范围17.3 - -57.5年,Z = 1.22, p = 0.22)。我们观察到的趋势与冠心病主要科目生活了35以下没有主要的55冠心病(28.9,20.2 - -56.0年vs32.6、范围17.3 - -54.7年;Z =−1.96, p = 0.05)。低世代生存在心脏手术的进步将预测一个相对年轻的冠心病组。正如预期的那样,明显死亡发生在年轻的年龄中位数的四个主要的冠心病患者(25.8;范围22.9 - -33.2年)比八没有主要的冠心病(47.3;范围18.1 - -68.6年;Z =−2.35, p = 0.02)。
我们还研究了家庭历史影响父母的过早死亡主题22 q11.2ds。17岁父母去世年龄< 70岁,10死于恶性肿瘤平均年龄57.5岁,四个预先存在的心血管疾病(平均58.5年)和其他已知的三个原因(平均51年)。没有这些父母突然意外死亡,也更大家庭的历史上的六个科目和22 q11.2ds突然意外死亡。
生存与22 q11.2ds成年人
图1显示了对象kaplan meier生存曲线22 q11.2ds对象和他们的兄弟姐妹。生存30岁,40至50年是95.2%,89.9%和73.9%,分别为主题22 q11.2ds明显不同于他们的兄弟姐妹(p < 0.0001),没有一个人已经死了。生存曲线的102例22 q11.2ds显示非重大的发现当分层性(p = 0.48),主要的冠心病(p = 0.25)或精神分裂症(p = 0.60)。
生存曲线的成年人与22 q11.2ds及其兄弟姐妹的影响。kaplan meier曲线比较生存比例102年成人22 q11.2ds及其162兄弟姐妹的影响。十字架(22 q11.2ds科目)和垂直线条(兄弟姐妹)显示数据审查(去年跟进)。为了便于解释,我们已经将年以来成年生活的17岁年龄。
讨论
这是第一份研究晚期死亡率与22 q11.2ds成年人。结果表明患者22 q11.2ds活到成年的人过早死亡的风险相比,他们的兄弟姐妹的影响。计算的优势比22 q11.2ds是兄弟姐妹死亡受到空细胞。估计计算通过人为地把一个兄弟去死组显示了优势比为21.5(95%可信区间2.7到167.8)。值得注意的是,在22个q11.2ds死亡发生在整体平均年龄41.5岁(47.3年那些没有主要冠心病),比加拿大总人口的预期更早:80.4岁(男性和女性);78.0(男性);82.7(雌性)年。30.事实上,11.8%的死亡率,我们观察到一个相对年轻的成人群体22 q11.2ds有点高于报道婴儿(8%),主要是与冠心病有关。9本协会成人22 q11.2删除和早期死亡率之间没有先前描述。
过早死亡的原因在成人22 q11.2ds可能多因子的心脏和起源进行非心脏。表2没有统一的原因或单因素充分占所有死亡或六突然意外死亡。一般成年人,过早死亡往往是由于恶性肿瘤,但没有证据表明从历史或尸检样本的癌症。尽管其频率22 q11.2ds一生的特点,3只有一个死亡归因于传染病。此外,手术在22 q11.2ds腭异常和肥胖是常见,3提高睡眠呼吸暂停症的可能性,但是没有直接的证据这是参与了死亡。神经精神疾病和学习困难是常见的在22个q11.2ds可能干扰获得适当的医疗照顾和维护符合推荐管理。然而,所有的病人在我们的队列在活跃的医疗随访去世加拿大的全民医疗保健系统。成人主要冠心病减少寿命,25但最古老的死亡年龄在我们的研究中22 q11.2ds(33.2岁)以下为个人生存到成年年龄中位数与类似冠心病复杂性在我们的中心,即使遗传综合征患者喜欢22 q11.2ds会被包括在内。虽然主要的冠心病死亡率的一个重要因素在22个q11.2ds,我们发现携带22 q11.2删除是最强的预测死亡率在成人中,建议非主要因素必须参与冠心病。
引人注目的是,观察到的是最常见的死因不明原因猝死在6 102例(6%)。它使用心脏性猝死的定义,包括提供之前,虽然条件可能存在他们并不会出现致命的条件。20.另一种观点是认为这六个几个突然死亡,但在某种程度上期望因为相关的特性可能arrhythmogenicity-for例,心房扑动,冠心病或延长QT间隔,主要因为尸检结果不可用,因此存在不确定性对冠状动脉疾病。采取这样一个保守的态度,只考虑其中一个六十一突然意外死亡,000年预计利率将29日每100人每年在这22 q11.2ds队列。相比,成人猝死综合症(悲伤而已),一般人估计在0.13 - -1.38每100人000人每年。29日六个人,四个没有冠心病主要表明,即使对突然意外死亡,总潜在的心脏缺陷不足解释在这个队列。
研究目标组织至关重要的确定可能的机制。向一般人群寻找线索,然而,有一些似是而非的突然死亡的原因考虑。室性心律失常等结构设置的冠状动脉疾病(CAD)31日最常见的,但没有一个六22 q11.2ds患者突然意外死亡,包括三个尸检结果,CAD的证据。这些死亡的意外和突然的性质(包括在睡眠中死亡)没有任何先决条件,出现致命的心律失常目的:使其他的考虑。20.在一般人群中,家族性离子通道异常或心肌病便悄然的罕见的原因。然而,没有意外猝死家族史的在我们的样例和心肌病临床或后期没有证据。电解质紊乱(低钙、镁和钾)和抗精神病药物和其他药物的使用可能会导致潜在proarrhythmic状态。缺氧,呼吸道疾病和/或睡眠呼吸暂停,是另一个可能的风险因素。在一般人群样本,29日然而,没有直接证据表明这些因素在22 q11.2ds突然死亡。46个精神分裂症患者和22 q11.2ds都是各种抗精神病药物治疗。六个死于自然原因,三个意外猝死,只有其中一个QT > 460 ms。然而,无论是ecg还是超声心动图进行每年和时机的研究相对于突然意外死亡是可变的。系列研究可能有助于确定死亡的机制。精神分裂症本身是与突然意外死亡2829日32与死亡率的增加,总的来说,主要来自自杀。33自然死亡的平均年龄是老和死亡率低得多32比我们观察到22 q11.2ds精神分裂症(44.8年;然而,分别为16%)。受损的自主活动报道术后与22 q11.2ds两个孩子34至于一般人群,27- - - - - -29日应该被认为是另一个可能的机制诱发猝死。
研究的局限性
22 q11.2ds表型是高度可变的严重性和相应的特性。36在这项研究中,我们确定成人22 q11.2ds,其中一些人被诊断相对较早,许多人都不确定直到他们成年。成人精神分裂症出席预期利率的两倍。3像许多样本22 q11.2ds,主要冠心病(38.2%)在我们的样例可能高于理想的流行病学样本。科目不包括个人学习22 q11.2删除之前去世17岁,尚未得到充分认识许多从未被诊断出患有这种高昂综合症。我们的结果将与22 q11.2ds属于个人识别的特征很大程度上是因为22 q11.2ds,1535但可能是重要的甚至成年人没有确定为22 q11.2删除。需要更大样本以确定患者温和的表情明显更有利的生存。然而,我们注意到,25%(12岁38.2例6,9日,48.8,68.8年)的病人死亡,其中包括一个六突然意外死亡,最初发现22 q11.2ds传输的父母。成人患者的平均年龄22 q11.2ds包括在这项研究是相对年轻,最古老的主题与68.6和57.5岁。因此,老年人的长期结果22 q11.2ds在很大程度上仍是个未知数。
尽管验尸官的参与,只有一半的受试者接受后期考试,因此突然死亡的病理原因不能评估三种情况。突然意外死亡的所有情况下需要更多的详细检查心脏传导和右心室地区比在标准的尸检中很常见。29日研究后大量的患者22 q11.2ds前瞻性几十年来将提供更多细节关于死亡的临床危险因素的一个结果综合症,包括可能影响相关的医疗和精神疾病,药物,生活方式和其他因素。详细的全基因组分子研究,包括我们在几个中心,需要确定死亡率的遗传变异到底扮演了什么样的角色,这两个在22 q11.2删除地区及其超过45个基因和基因组的其它地区。7我们最近的研究结果表明,全基因组拷贝数变异不似乎发挥了作用,但还需要进一步的研究。19
影响
这项研究提供了一个初步的概述过早死亡率的主要是年轻与22 q11.2ds中年人。尚未得到充分认识22 q11.2ds高昂,尤其是成年人,变量表现性,常发生自发突变,和人口大约有1 4000年患病率。3这些特性和死亡率在这个研究结果表明一些突然的意外死亡中观察到一般人群样本29日可能代表未确诊的患者22 q11.2ds。增加22 q11.2删除研究分子解剖能澄清这一点。
患者22 q11.2ds,这一结果具有广泛的意义,遗传咨询和长期随访,加强专业诊所使用多学科方法的必要性。3- - - - - -536除了建议的初步评估和随访指南成人22 q11.2ds3包括钙和镁监控,我们的研究结果表明,在研究的基础上应考虑额外的心脏调查的请求——举个例子,连环ecg或霍尔特监视。进一步调查的其他系统或许能解释其他可能导致过早死亡的原因。结果预测利率22 q11.2ds可能降低老年病人种群数例,法洛四联症的观察。35对于所有的情况下过早死亡的,尸检的重要性不能被过分夸大。增加情况下识别和组织样本将是至关重要的,阐明潜在的发病机制都22 q11.2ds本身及其相关的死亡率。
确认
作者感谢患者和他们的家庭的参与,同事提到病人,多伦多成人先天性心脏诊所的工作人员(TCCCA)和研究助理,同伴和遗传顾问协助研究数据的收集和分析,包括安德鲁•Nikolishyn格雷格•D 'Cunha尼克•Costain Jeffrey Costain Sean Bekeschus Alysia Rovazzi,博士Nighat Parveen和格拉迪斯黄。Drs迈克尔Gatzoulis和加里·韦伯TCCCA发起这项研究。
引用
脚注
资助:这项研究是由加拿大健康研究院的支持(拖把- 79518),加拿大医学研究理事会(拖把- 38099),w·加菲尔德韦斯顿基金会和安大略精神健康基金会杰出研究员奖,全国联盟研究精神分裂症和抑郁症(ASB)和加拿大研究主席在精神分裂症的遗传学(ASB)。
利益冲突:一个也没有。
病人同意:获得的。