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文摘
摘要目的:探讨新生儿的频率以及后来的童年儿童发病率在子宫内暴露于抗癫痫药物。
设计:回顾性人口为基础的研究。
设置:格兰扁区人口。
参与者:母亲妊娠期间服用抗癫痫药物在1976年和2000年之间被确定从医院产科记录和149年58%的人有资格参加。他们有293名儿童的健康和神经发育评估。
主要结果测量:频率的新生儿戒断,先天畸形,童年开始医疗问题,发育迟缓,行为障碍。
结果:新生儿戒断是20%的人暴露于抗癫痫药物。先天畸形发生在暴露妊娠的14%,相比之下,5%的无兄弟姐妹,在24%的暴露儿童发育迟缓,相比之下,11%的别有用。排除病例和发育迟缓的家族史,19%的暴露的儿童和3%的无兄弟姐妹有发育迟缓,31%的暴露儿童主要畸形或发育迟缓,52%的暴露儿童面部先天性畸形与之相比,25%的人不暴露,31%的儿童暴露儿童健康问题(别sibs)的13%,和20%的人行为障碍(未暴露的5%)。
结论:产前暴露于抗癫痫药物的孕妇癫痫与发育迟缓和后来儿童发病率除了先天性畸形。
- 癫痫
- 抗惊厥药物
- 畸形
- 神经发育
来自Altmetric.com的统计
一轮6.1每1000怀孕发生在女性癫痫,1这最常见的孕期需要连续治疗的主要神经逻辑障碍。早期的报告提出了畸形的患病率增加后代的癫痫母亲服用抗癫痫药物(aed),如苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠钠。2,3最近的前瞻性研究表明,畸形发生在接触婴儿的6和14%之间,而大约3%的儿童癫痫的母亲没有服用药物。4 -7一些畸形接触某些药物后更常见。例如,脊柱裂与丙戊酸钠和卡马西平暴露有关,5,7,8例唇腭裂和小头畸形与苯妥英3发育不全的指甲与苯妥英、卡马西平9日,10和心脏畸形会导致接触这些aed。10 -12其他畸形需要早期干预,如腹股沟疝和关节错位,不是经常报道丙戊酸钠和卡马西平曝光后,在以后的童年,胶耳和近视是突出暴露于丙戊酸钠在子宫内。13还有小异常的频率增加,其中一些可能与母亲有关癫痫而不是治疗。14特定组合的主要和次要的异常,包括面部特征发现,通常被称为胎儿抗惊厥的综合征。随着年龄的面部特征变化。一些与特定的药物而其他人,尤其是在婴儿期,所有三个主要是常见的胎儿抗惊厥的症状(胎儿丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英综合症)。13
发育迟缓后接触aed的频率是有争议的。在一些研究中,20 - 30%的儿童暴露于卡马西平或苯妥英发育迟缓或学习困难,10日,15日,16,而在另外一些国家,通常,17但并非总是如此18随访时间较短,没有被发现的风险增加。特定的认知功能障碍已经被记载在其他正常孩子暴露于丙戊酸钠,卡马西平、苯妥英、18和苯巴比妥。19评估风险水平再跟进一段的不良结果,我们确定的母亲在孕期服用抗癫痫药物和报告结果在他们的孩子。
方法
阿伯丁妇产科医院的转诊中心所有女性的怀孕并发症格兰扁区(300年人口525)。我们确定了一群妇女在怀孕期间服用抗癫痫药物并在阿伯丁妇产科医院1976年至1996年间通过评审医院记录。母亲提供自1997年以来也招募了产前和产后病房。记录审查确定的接洽的信,通过他们的初级护理医师。结构化面试包括怀孕历史和标准化评估所有可用的后代是由一个训练有素的研究护士,使用问卷调查和考试安排在之前的研究中进行验证。13日,20.
临床特征的后代被分为六大类,根据评估协议前面描述的。20.这些都是(1)先天畸形,(2)发育迟缓,(3)行为障碍,(4)新生儿戒断,(5)儿童医疗问题,(6)相。先天畸形被分成两个子组,主要如果他们需要医疗干预(手术或其他治疗)第一年的生活,和次要如果他们不(例如,悬雍垂裂,指甲发育不全,数字发育不全,细长指,重叠的脚趾,sacrococcygeal窦)。发育迟缓是归类为演讲延迟当当地发展儿童卫生服务记录需要言语治疗,电动机延迟如果孩子不坐在10个月走了18个月,和全球延迟如果演讲和电动机延迟是很明显的。显然正常儿童学前教育的发展历史,但特殊教育需要被划分学校年龄学习障碍。延迟的语言发展不能可靠地诊断在21个月之前,大多数孩子的年龄获得单个词,独生子女比这都包含在发育迟缓的计算频率。表1和2包括所有儿童的数据。信息行为障碍,如自闭症、孤独症谱系障碍,阿斯伯格综合症,或者注意力缺陷多动障碍来自医院的诊断记录由发育儿科医生和儿童精神病学家在临床推荐。特性,比如神经过敏,张力减退,低血糖,apnoeic发作,发作在新生儿期被认为可能撤军的表现。信息后儿童健康问题如近视、斜视、中耳炎积液,关节松弛,这是在我们以前的研究影响孩子,13是专门寻求并记录。关节松弛是评估使用Beighton得分21和被认为是如果分数是4/9或更大。临床研究护士采取的照片评估胎儿面部特征的抗惊厥的症状由三个独立作者(JD,澳博控股,PDT)。每个作者得分5点尺度上的特征(“肯定”,“可能”,“不确定”,“可能不”,“绝对不会”)。特征脸被认为是现在如果至少有两个作者认为肯定或可能存在的特性。
报道药物剂量和临床结果之间的关系对儿童暴露在单一疗法是利用学生的评估t测试(正反)。频率特性的分析目前在出生时(新生儿戒断、畸形和面部特征)与药物接触χ2,或者确切概率法(正反)如果人数较少。因为每个药物暴露组不同年龄结构、Cox比例风险模型被用于那些诊断的特点是依赖于年龄(儿童医疗问题、发育迟缓和行为障碍)。在每一个分析,比较了与别组的频率,这被认为是一个对照组。为了包括终止妊娠,因为主要畸形,先天畸形主要的数据包括所有怀孕幸存到怀孕中期,而频率仅供其他功能是基于抽样对象。
在暴露的后代有畸形的家庭,学习困难、行为问题提供遗传诊所的医疗评估。综述了医院和发展记录与许可。本研究得到当地的研究伦理委员会的批准。
结果
研究人群
记录可供411的母亲在1976年和2000年之间交付和怀孕期间服用AED。这些,八个在研究开始之前,102年去世。在七进一步病例接触是不合适的,因为孩子已经采用或培养,在一个案例中,因为新生儿死亡。母亲的全科医生拒绝联系进一步35例,因为父母的残疾,因为残疾的孩子。剩余的258名母亲,149(58%)参与了这项研究。
孕产妇和怀孕的历史
一百四十四年母亲癫痫。条件在117例特发性,但在27个根本原因被确认。12例头部受伤,四个脑肿瘤,三、围产期因素,三、病毒性脑炎,和五个其他个人原因。三个母亲带AED双相情感障碍(两个卡马西平、丙戊酸钠),一个是规定的AED后诊断为偏头痛症状,和一个被苯巴比妥为镇定剂。
二百六十一怀孕受到aed,继续在妊娠前三个月。这些导致255活胎产的婴儿和六个胎儿损失。三个妊娠终止,因为先天性畸形(两个神经管缺陷和一个脐突出)和三个妊娠结束于胎儿死亡与产科并发症有关。二百一十怀孕被暴露在单一疗法的七个药物(表2)和51 polytherapy暴露。这是最常见的苯巴比妥和苯妥英(18例),而且卡马西平和丙戊酸钠(7)、卡马西平、苯妥英(6)、卡马西平和苯巴比妥(6),丙戊酸钠和苯巴比妥(3),和各种各样的组合,包括新药,加巴喷丁、拉莫三嗪,氨己烯酸,托吡酯(11)。母亲也有38活胎产的婴儿,而不是采取aed。交货意味着母亲的年龄是27年(17-43年)。在研究中,孩子们年龄从2天39年(平均9年)(一些有用的指数1976年以前出生的病例)。结果列于表1。
先天畸形
那些暴露于polytherapy(表2)主要畸形的频率明显高于未暴露组(p = 0.012),尽管总体频率暴露儿童没有明显的畸形与别不同(表1)。最常见的先天性畸形主要是腹股沟疝,最常发生接触卡马西平后单独或组合(表3)。卡马西平也与髋关节脱位,生殖器畸形、先天性心脏病、黏膜下腭裂(进一步与裂小舌被归类为小畸形)。丙戊酸钠与畸形足,其他肢体异常,和生殖器异常,如尿道下裂、隐睾积水,睾丸。其他药物的异常模式是不太清楚,可能由于每组病例数越小。有些孩子有一个以上的畸形。小畸形,如指甲发育不全,重叠数字,指弯曲,或斜头畸形,在所有暴露组更常见。
神经发育
发育迟缓是更常见的在那些暴露于一个AED比不治疗儿童癫痫的母亲(表1),分析不同药物暴露组(表2)表明,卡马西平单药治疗(p < 0.001),丙戊酸钠单药治疗(p < 0.001),苯妥英单药治疗(p < 0.008), polytherapy (p < 0.001)与更发育迟缓有关,而苯巴比妥单药治疗(p = 0.55)。演讲推迟暴露后很常见(22%)丙戌酸钠(29%)或卡马西平单药治疗和polytherapy(23%)(图1)。大多数情况下polytherapy组暴露在组合包括丙戊酸钠和卡马西平或两个(8/11)。演讲后延迟是更常见的苯巴比妥(6.7%)或苯妥英(12.5%)。汽车延迟的频率就低暴露组。全球的高频率延迟polytherapy组儿童暴露于丙戊酸钠或苯妥英的结果在各种组合情况下5/6。
发育迟缓的模式。(一)暴露组。(B)暴露组后扣除例发育迟缓的家族史。碳水化合物=卡马西平,Pb =苯巴比妥,Val =丙戊酸钠钠,Pht =苯妥英,LD =学习困难。
综述了家庭历史的影响评估遗传因素对发育延迟的发生。13个家庭在一个公开的孩子发育迟缓或学习困难报告家族史的发育迟缓或学习困难。在四种情况下,父母有时其他亲戚受到影响,建议一个可能的单基因原因分析和脆性X染色体变异测试是正常的)。在9个家庭,更遥远的亲戚受到影响,建议多因子的病因学。当受影响的儿童发育迟缓被排除在外的家族史,丙戊酸钠只与演讲延迟相联系(图1 b)。发育迟缓的频率仅在那些暴露于苯巴比妥仍不明显不同于那些暴露在没有aed,而那些暴露于卡马西平的频率(p = 0.003),丙戊酸钠(p < 0.001),苯妥英(p = 0.006),和polytherapy (p = 0.005)仍明显高于。
行为
自闭症及相关疾病的观察11例。两人正式诊断孤独症的(一个暴露于丙戊酸钠,苯巴比妥和卡马西平)和9被认为自闭症谱系下降(三个暴露于丙戊酸钠,三、卡马西平、丙戊酸钠和卡马西平,和一个卡马西平、苯妥英、和拉莫三嗪)。五个孩子与正常学龄前发育里程碑有行为问题需要医疗或临床心理学干预或特殊教育。其中两个被诊断为自闭症谱系,而三注意缺陷多动障碍。总的来说,行为障碍儿童暴露没有更常见的(表1),但分析特定药物暴露组显示更多的行为问题卡马西平单药治疗(p < 0.001),丙戊酸钠单药治疗(p < 0.001), polytherapy组(p = 0.006)。
新生儿戒断
临床特征符合新生儿戒断更常见的比别暴露儿童(表1)。1例未暴露组得分是积极的因为与低出生体重新生儿低血糖相关。苯巴比妥单一疗法是最不可能与新生儿戒断症状(13%),polytherapy很可能(30%)(表2)。新生儿戒断症状明显更频繁的在那些暴露于丙戊酸钠单药治疗(p = 0.006),苯妥英单药治疗(p = 0.018),和polytherapy (p = 0.001)比未暴露组(χ2分析)。主要畸形明显更频繁的在那些遭受新生儿比那些没有(χ撤军2测试中,p = 0.033),但其他临床特征没有显著更频繁(通过χ2小畸形p = 0.568,面部特征p = 0.115,和Cox比例风险的儿童健康问题p = 0.053,发育迟缓p = 0.794, p = 0.657)或行为问题。
儿童健康问题
表4显示了眼睛的频率异常,关节松弛,中耳炎积液,和其他杂项条件在这个类别。在目前的队列,诊断屈光不正以及其他视觉问题没有更频繁的接触孩子比别。有一个总体趋势为近视更常见,和远视少。关节松弛是更常见的在那些暴露于卡马西平单药治疗(p = 0.002),丙戊酸钠单药治疗(p < 0.001), polytherapy (p = 0.013)。儿童健康问题作为一个整体是更常见的在那些暴露于卡马西平(p < 0.001),丙戊酸钠(p < 0.001),或polytherapy (p < 0.001)(表2),但不是在那些暴露于苯巴比妥(p = 0.323)或苯妥英(p = 0.061)。
面部特征
之间没有统计上的显著差异的频率承认胎儿抗惊厥的综合征面部特征在整个暴露组与未暴露的孩子相比(表1)。考虑到个别治疗组,面部特征更普遍认可后卡马西平单药治疗(p = 0.029),丙戊酸钠单药治疗(p = 0.005),和polytherapy (p = 0.025)(表2)。
产妇药物用量的影响
在那些暴露在单一疗法,之间没有显著差异在母体药物剂量怀孕不利和一个正常的结果对于任何临床结果范畴,但有一个例外。曾发育迟缓儿童暴露于卡马西平暴露在报道剂量高于正常发展儿童(平均每天683毫克,与462 mg相比,p = 0.032)。此外,药物剂量的差异对于那些没有面部特征卡马西平组几乎达到统计学意义(p = 0.055)。
定为暴露人群
38同胞的暴露情况下没有在子宫内暴露于aed(表2)。在16例,母亲癫痫,但没有治疗(癫痫发生在四个怀孕),在22个孩子出生之前癫痫。33个孩子是正常的,两人畸形。人未降到阴囊的睾丸和家庭的历史未降到阴囊的睾丸。另一个挛缩和学习困难,学习困难的家族史,涉及一个暴露sib和未暴露的堂兄弟。三个都没有畸形发育迟缓。在一个案例中(14.6岁)发育迟缓是归因于脑膜炎9周的年龄。暴露她的两个妹妹没有畸形或发育迟缓。另外两个是兄弟姐妹,有同样的影响。
复发的风险
68年主要畸形或发育迟缓影响孩子的149个家庭。数第一个孩子渊源者在每一个家庭,影响渊源者有65同胞的人19日也有一个主要畸形或发育迟缓。这给了29%的原油复发风险。排除那些有家族病史的发育延迟降低了风险略14/54或26%。作为许多家庭只有一个孩子,因此不会导致原油复发的风险估计,我们使用温伯格的渊源者的方法22允许多个不完全确定。这使复发的风险43%,降至39%,扣除例阳性家族史。
讨论
尽管有很多怀孕的先前的研究结果在癫痫母亲aed,这些主要集中在畸形率在生命的最初几个月。4,6,7可用的数据长期暴露的后果是基于小型研究和争议。10 14 15 18 23 24我们的研究着手评估子宫内的长期后果药物暴露人口的基础上,通过评估儿童的发现母亲的生育记录。
我们试图确定所有的母亲在怀孕期间服用抗癫痫药物,自1976年以来在阿伯丁。因为长时间间隔越早交货,一些母亲不能追踪。此外,一些没有接近他们的全科医生的建议,和一些拒绝参加,这些因素可能会引入偏见。然而,接触孩子的畸形率(13.8%)相当与我们的研究发现在一些前瞻性研究,1,4,6,7表明这种偏见可能不是极端。
先天性畸形
先前的研究涉及出生记录的审查,在新生儿期评估,或者3个月的评估发现畸形率总体在5%和9.1%之间。1,4,6,7在1973条记录链接的一项研究中,13.8%的暴露婴儿畸形需要干预生命的第一年,尽管只有7.8%的人出生时承认畸形。25先天性心脏病、疝和幽门狭窄占大多数的其他病例。在我们的学习小组中,唯一主要畸形10例疝,三、幽门狭窄,1例有棕色综合症,一种眼球运动的畸形(表3)。1例唇腭裂软腭岁被诊断为1年8个月。排除这些情况下会减少明显的畸形率为8%。我们的畸形率相对较高可能因此导致的更多病例诊断新生儿期后,而不是从大量招聘偏见的影响。其他畸形看到类似记录在先前的研究胎儿抗惊厥的症状。例如,有三个神经管缺陷,一个仅与卡马西平有关,一个与丙戊酸钠和卡马西平,独自与苯巴比妥。这些发现符合之前的报道表明,1%至2%的妊娠暴露于丙戊酸钠7,26或carbamezepine8神经管缺陷。有些研究人员认为,畸形率增加母体癫痫而不是药物暴露的结果。2研究表明畸形率和药物剂量之间的关系4,27或复方用药,4,28药物特定的畸形率,4,6和动物模型的存在29日更表明抗癫痫药物的致畸作用。符合这一点,polytherapy与畸形率显著升高(p < 0.012)在我们的研究中(表2),而各种单一药物疗法。虽然不显著,我们的数据表明,苯妥英比其他单方畸形的风险更高,我们发现更高的利率比以前通常被认为与苯巴比妥。4,6无兄弟姐妹的情况下的畸形率(5.3%)远低于在公开的情况下,总的来说,尽管数字小,差别没有统计学意义。
神经发育
在我们的研究中,24%的暴露组(26%的人超过21个月大的时候)有发展障碍与10.5%的无兄弟姐妹(21个月)以上的10.8%。发育障碍的相对风险显示广泛的置信区间,尽管显著与AED Cox比例风险敞口的回归。这可能是由于年龄依赖的性质的诊断发育迟缓,由考克斯考虑分析,而不是相对风险计算。然而,和其他结果的相对风险措施包括表1中,因为它们可能是有用的咨询的目的。发育迟缓的速度由于接触卡马西平、丙戊酸钠,或苯妥英独自和polytherapy明显高于无接触(表2),而那些暴露于苯巴比妥独自从无同胞没有显著的不同。卡马西平暴露组的,但不是别人,发育迟缓儿童暴露于更高剂量的AED期间胎儿的生命。剂量反应影响发展人以前没有记录。没有这样的效果是在丙戊酸钠和苯妥英组发现,可能是因为这些药物不良发育较低阈值效应,或可能是因为这些群体有更少的孩子。
三个小的前瞻性研究25至41评估儿童发育迟缓的频率后胎儿卡马西平曝光之前发现利率在8%和20%之间。10日,15日,24在胎儿接触苯妥英的类似的研究,有20%的全球智商> 1 SD下面的意思。15最近,一个大邮政癫痫女性的调查显示,16%的224名儿童已经在出生前暴露于aed有额外的教育需求与176年的11%相比暴露在没有药物(优势比为1.49,95%可信区间0.83 - -2.67)。16在这个研究中,30%的人暴露于丙戊酸钠和20%的人暴露于polytherapy包括丙戊酸钠有额外的教育需求。学龄儿童的早期研究芬兰暴露于苯妥英、卡马西平、巴比妥酸盐,或polytherapy没有发现的风险增加发展迟缓,虽然微妙的认知障碍包括减少听觉语音检测技能。18
那些超过21个月的年龄在我们研究小组暴露在单一药物治疗,发育迟缓后丙戊酸钠暴露率特别高37%(表5)。胎儿丙戊酸钠综合征的早期报告提出了一个高频率的发展障碍与这种药物有关30.和最近的报告往往证实了这一点。13日,16日,31日在我们的群体中,暴露于丙戊酸钠单独或卡马西平就经常与语言延迟(图1),这是符合之前的报道在胎儿丙戊酸钠综合征自闭症和沟通障碍。13日,32岁的33虽然沟通障碍可能是一个更一般的AED暴露在怀孕的影响,根据研究结果在我们的卡马西平暴露组和芬兰研究。18此外,尽管我们的苯巴比妥暴露情况下发育迟缓的最低水平,114年的一项研究发现成年男性(相当于0.5 SD)适度减少言语智商与控制。19我们的研究很可能就不会发现这样一个微妙的影响,我们没有进行正式的智商测试。在我们暴露组11例患有自闭症或自闭症谱系障碍,主要与丙戊酸钠和卡马西平。高比例的那些暴露于苯妥英(33%)和polytherapy(38%)也有发育障碍,尽管两个影响的八个孩子在苯妥英组只有教育困难,否则正常发展的里程碑。
AED接触并不是唯一可能的发展障碍的原因。评估可能的遗传病因学,我们进行了一个家庭历史回顾。当例发育障碍被排除在外的家族史,发育障碍的频率仅从26%下降到19%(表5)。母亲癫痫可能发育障碍儿童的危险因素通过大脑发育的遗传疾病的多效性的表现,但如果是这样,这些情况下应该被排除在外的家族史。似乎不太可能发作本身通常是原因,因为母亲没有35/61的怀孕期间癫痫发作的孩子后来发育迟缓,并在进一步两只失神发作。母体癫痫或其治疗可能影响母亲照顾她的孩子的能力,刺激他或她的发展,但这不能直接评估独立于其他因素在这个研究。然而,这些家庭中,父母学习障碍可能会影响孩子的发展非遗传性的方式也会被排除在外的家族历史回顾。家族病例被排除在外时,20%的人暴露于丙戊酸钠单药治疗延误,都有语言障碍。这可能是在一般人群的上下文中频率3 - 5岁儿童的语言障碍在3%和7.4%之间。34岁,35儿童的比例与电动机或全球苯妥英推迟和polytherapy团体排除家族没有改变的情况下,或许反映出不同模式的神经毒性。演讲延迟分别占8.3%和19%的团体,也有发育迟缓的总体率最高(29%和28%)没有家族史(表5)。苯妥英集团的解释是困难的,因为小的数字(只有8个延迟儿童),尽管高速率polytherapy组可能是剂量反应的影响。的定性和定量的差异模式发展的各接触后排除家族病例和剂量效应carbamezepine组支持直接药物毒性的假说发展中婴儿的神经系统。因此发展障碍可能是多因子的起源,与遗传、畸形形成的,造成的社会影响。应该注意的是,这群孩子主要畸形,和一组发育迟缓并不完全一致。主要畸形或发育迟缓的风险因此高于单独的风险(表1和5)。
新生儿戒断
婴儿在出生前暴露于抗癫痫药物通常出现在新生儿期神经过敏,癫痫,apnoeic发作,喂养困难,低血糖可能归因于停药。23丙戊酸钠后新生儿低血糖是常见的曝光和可能无症状。36尽管它会导致脑损伤和不良神经发育的结果在其他情况下,37尚不清楚这是否是重要的上下文中的胎儿抗癫痫药物暴露。在我们的群体中,新生儿戒断有类似的频率与每个抗癫痫治疗方案,与药物剂量报道也没有关系;产妇血清药物水平并不经常测量。我们发现没有证据表明任何影响新生儿戒断的后续发展迟缓的频率。这可能反映了撤军的主动管理,也可能表明,发育迟缓并不是围产期因素的结果。统计协会的主要畸形新生儿戒断组可能反映了协会与polytherapy畸形。新生儿戒断症状的频率是最高的polytherapy集团,虽然这发现自己没有达到统计学意义。
儿童健康问题
后来儿童健康问题在暴露的孩子是很常见的。其他眼部疾病和屈光不正不像在我们之前的研究中常见的胎儿丙戊酸钠综合征的情况下,38尽管34%的polytherapy集团受到影响。孩子们暴露于丙戊酸钠仅比其他组的儿童平均年轻;不到18个月大25%,而14% polytherapy组。这可能减少探测屈光不正的可能性,尽管缺乏正式的眼科评估在这项研究中可能也是一个因素。有趣的是,Cox回归分析表明,近视与卡马西平单药治疗(p = 0.009)和polytherapy (p = 0.001),尽管没有其他特定的眼部表现显示统计学意义。测定眼睛的真实频率异常的病人组等待未来的研究。相比之下,本研究证实了高频关节松弛和其他结缔组织疲软的孩子暴露于丙戊酸钠,或polytherapy,卡马西平和一定程度上的。这反映在疝的高频记录。中耳炎积液也是常见的丙戊酸钠组,但不接触其他药物后尤其如此。丙戊酸钠似乎被关联到一个特定的生理表型在学龄前和学龄儿童,包括关节松弛,疝,中耳炎积液,小畸形特别的数字。 This may aid recognition of fetal valproate syndrome in older children with a history of exposure and speech and language difficulties. Similarly, carbamazepine is associated with joint laxity, and autistic spectrum or attention deficit behaviour disorders, as is polytherapy. The association with polytherapy may reflect the fact that 19/50 of these children were exposed to combination therapy including valproate or carbamazepine or both.
相
虽然我们没有取得特定的面部特征的频率在我们的群体中,我们使用先前描述的检查列表回顾这些照片时面部特征。胎儿丙戊酸钠综合征的面部特征包括内眦赘皮的折叠,眼眶下的槽,中间缺乏眉毛,浅鼻桥,短鼻子,前倾的鼻孔和夷为平地,三角头,高额头,39而在胎儿卡马西平综合征内眦赘皮的折叠,向上倾斜的睑裂,发育不全的翅米饭。距离过远,一个广泛的鼻桥是胎儿苯妥英(乙内酰脲)综合症。在婴儿期,浅人中,上嘴唇薄,短鼻子,前倾的鼻孔很常见,这三个胎儿抗惊厥的症状。13典型的脸与产前暴露于苯巴比妥之前从未被描述。在我们的研究中3/12的拍摄情况下没有AED接触被认为有一些胎儿面部特征的抗惊厥的综合症。虽然数字很小,这一发现是兼容的一项研究中,一些面部特征如高额头,前额突出,颧骨发育不全,内眦赘皮的折叠,和小颌畸形与母体癫痫相关,而不是与胎儿AED曝光。14类似比例的暴露于苯巴比妥(21%)认为面部特征,表明苯巴比妥可能没有额外的影响与母体癫痫,或不那样家喻户晓的特性作为其他aed的描述。胎儿抗惊厥的综合征相被认为在52 - 70%的那些暴露于卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英、polytherapy(苯妥英的发现没有统计学意义(p = 0.12),可能由于小数字)。这表明这些药物方案更容易认可对面部的影响发展,这些影响是更普遍比临床严重的结果,如重大畸形和发育迟缓(32%的人至少有一个公开的)。
畸形形成的机制
有人建议,一些面部苯妥英的影响可能是由于相对维生素K缺乏症,导致颌面部发育不全。40如果这是主要的机制,类似的面部特征可能会接触苯巴比妥后,但不接触丙戊酸钠后,而我们的研究和其他发表的报告表明,情况恰恰相反。这并不是低估预防维生素K治疗的重要作用在预防新生儿出血在婴儿维生素K缺乏由于接触苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、乙琥胺、去氧苯巴比妥、安定在子宫内。11许多机制提出了更广泛的畸形形成的抗癫痫药物的影响。苯巴比妥、苯妥英、卡马西平降低孕产妇叶酸水平,可能通过改变肝代谢(所有诱导肝细胞色素P450)。41丙戊酸钠也改变叶酸代谢在动物模型。42岁的43母体叶酸代谢的异常与胎儿畸形,尤其是神经管缺陷44并可能腭裂45在non-epileptic人口。母体叶酸状态也可能影响某些先天性心脏病的风险。46AED畸形发生的可能的叶酸代谢的作用是支持我们之前找到相关联的母亲亚甲基tetrahydrofolate还原酶(MTHFR)基因型和胎儿的抗惊厥的症状。47因此Periconceptional叶酸与癫痫,推荐给母亲11尽管没有证据表明低剂量的保护(0.4毫克)叶酸被发现在最近的一次小的病例对照研究。48另外,一些aed或其代谢产物可能对胎儿组织有直接毒性作用。在小鼠模型中,丙戊酸钠已被证明神经上皮的积累49肢芽和改变细胞内的pH值,50的发现可能支持这样的直接影响。环氧化物水解酶的活性降低,酶参与消除苯妥英的代谢物,增加胎儿苯妥英综合症的风险,51这表明代谢物在某些情况下可能是重要的。最近的研究表明苯妥英后基因表达的变化在动物模型52或丙戊酸钠,53岁,54表明这些药物可能会干扰直接发展途径。解开纠结的复杂的领域等待着进一步的研究。
复发的风险
在我们之前的研究一群孩子胎儿抗惊厥的症状,我们发现55%的sib复发风险。13在这项研究中,我们没有分类儿童具有特定的症状,而是严重不良的风险评估结果(主要畸形或发育迟缓)影响儿童的兄弟姐妹。计算复发风险略低43%,并减少39%,当这些病例的家族史发育迟缓被排除在外。相比之下,发生重大畸形或发育迟缓的风险为26%(表5),排除后阳性家族史的病例。这支持一个潜在的遗传易感性的概念在妊娠癫痫母亲的不良胎儿结局是独立于其他家庭历史。尽管一些遗传易感性因素可能已经被确认,47岁的51许多工作有待完成的描述这些因素,因为它们可能允许更好的针对孕产妇胎儿抗癫痫治疗的风险降到最低。
结论
这项研究强调了后来的高频童年与母体癫痫相关并发症及其治疗,并强调需要适当的咨询和癫痫母亲的支持。关节松弛和行为障碍与丙戊酸钠和卡马西平曝光。母亲考虑怀孕,AED疗法与药物治疗方案在这项研究中观察到与两到三倍的风险增加主要畸形或发育迟缓(相对危险度2.38,95%可信区间1.03 - -5.51)。发展障碍可能是多因素的病因学,但单一药物治疗与丙戊酸钠,苯妥英、卡马西平和polytherapy都伴随着大量发育迟缓的风险,即使可能的遗传因素被排除在外,卡马西平和发育迟缓的剂量反应的效果已被证明。一个受损的母子互动的影响在早期由于母体癫痫或其治疗需要进一步研究。癫痫治疗的中止妊娠,因为产生畸形的风险通常不是一个选项,进一步研究敏感性因素的重要性,开发更安全的药物,和适当的辅导和管理癫痫女性不能被过分强调。
确认
我们感激多丽丝·坎贝尔博士的帮助下确定母亲从阿伯丁产科和新生儿数据库,和阿伯丁特殊托儿所的支持信任,和首席科学家办公室的苏格兰卫生部门。