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客观的评估的好处和危害普瑞巴林在神经性疼痛的管理。
设计第三阶段的快速评价和荟萃分析,随机,安慰剂对照试验。
参与者18岁以上的成年人中与神经性疼痛定义根据国际疼痛研究协会的标准。
干预措施普瑞巴林或安慰剂。
主要和次要结果的措施我们的主要结果是痛苦(使用验证量表来衡量)和不良事件。我们的二次结果是睡眠障碍,生活质量,患者的全球印象改变,临床医生全球规模的印象,焦虑和抑郁分数,总体中止和中断,因为不良事件。
结果我们包括28个试验包括6087名参与者。神经性疼痛的条件下研究了糖尿病周围神经病变,postherpetic神经痛,带状疱疹,坐骨神经痛(神经根疼痛)、卒中后疼痛和脊髓伤害造成的疼痛。病人与报道显著减少疼痛(数值评定量表(NRS)与安慰剂比较(标准化平均差(SMD)−0.49 (95% CI 0.66−−0.32, p < 0.00001),低质量证据)。普瑞巴林显著降低睡眠干扰分数(NRS)与安慰剂比较(SMD−0.38 (95% CI 0.50−−0.26, p < 0.00001),中等质量的证据。普瑞巴林与安慰剂相比显著增加不良事件的风险(RR 1.33(95%可信区间1.23到1.44,p < 0.00001,低质量的证据))。经历体重增加的风险,嗜睡,头晕,周边水肿,疲劳,视觉障碍、共济失调、核心水肿,眩晕和幸福感与普瑞巴林显著增加。普瑞巴林明显比安慰剂更容易导致停药的药物,因为不良事件(RR 1.91 (95% CI 1.54 - 2.37, p < 0.00001),低质量的证据)。
结论普瑞巴林有有益的影响在一些神经性疼痛的症状。然而,它的使用大大增加了许多不良事件和停用的风险由于不良事件。来自杂志出版物的证据的质量很低。
- 普瑞巴林
- 好处
- 危害
- 系统综述
- 荟萃分析
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本研究的优点和局限性
我们使用了Cochrane标准评估偏差的风险。
这是第一次审查,每个结果的证据的质量评估。
审查可能倾向于抽样偏差,我们可能错过了潜在的合格的研究。
我们没有评估不同剂量的普瑞巴林在多大程度上影响了结果。
介绍
普瑞巴林是一个类许可用于治疗神经系统疾病。这是一个早期的药物经美国食品和药物管理局(2004)治疗痛苦的糖尿病神经病变和postherpetic神经痛(PHN)。1普瑞巴林被认为发挥镇痛作用通过对抗性的活动在电压门控钙离子通道alpha-2-delta亚基结合。1 2
处方的普瑞巴林和加巴喷丁明显增加了在过去的几年里。在美国,处方与从3900万年的2012上升到6400万年的2016(每年的处方费用从约20亿美元增加到44亿美元,同期)。3在英国,普瑞巴林使用增加了350%在2008年和2013年之间的5年时间。4仅在英国,有超过620万个处方普加巴林在全科医生在2017年花费约4.4亿美元。5
普瑞巴林推荐作为一线药物代理神经性疼痛的管理。6然而,一些证据的死亡率上升归因于普瑞巴林在英国,7这使得一些作者提醒临床医生处方时伤害的风险。8风险被认为是特别严重的患者使用海洛因和那些滥用类。事实上,英国政府很快将药物作为一个C类物质由于其控制滥用潜力和增加报告的死亡归因于它的使用。9临床医生最近也呼吁普瑞巴林的有效性的证据被重新审查其可能造成危害的。3 4
快速评论使用加速方法来识别和合成文献的证据,以满足目标受众的需求包括决策者、医疗专业人员和患者团体。10因此这种快速审核的目的是评估的证据的好处和危害普瑞巴林治疗神经性疼痛在成人中,利用随机临床试验发表的证据(相关的)。
方法
我们进行了电子搜索以下数据库:MEDLINE、Embase和Cochrane中央登记的对照试验(中央)。我们从《盗梦空间》,直到2018年1月搜索每个数据库。没有语言的限令(见在线补充附录1一个完整的搜索策略)。我们也手搜索符合研究的参考书目(见在线补充附录2完整的协议)。
我们包括第三阶段,双盲,安慰剂对照相关(有效性研究)评估的影响与神经性疼痛在18岁以上的成年人。我们的定义包括研究基于国际疼痛研究协会的定义。11糖尿病神经病变,其中包括试验与艾滋病毒相关的神经病变,腰神经根病,PHN和慢性手术后的疼痛。我们包含了相关的无论大小和持续时间的干预研究。如果我们有相关的交叉设计,我们使用数据从第一阶段的研究。我们排除了第四阶段试验,因为他们通常选取。我们也排除研究结合普瑞巴林与其他类型的疼痛干预,因为这类干预措施的影响不会仅仅由于普瑞巴林的行动;然而,cointerventions作为救援药物被允许使用。基于响应试验,随机参与者普瑞巴林治疗在试车阶段也被排除在外。我们的主要结果是痛苦(使用验证鳞片因为这样的尺度衡量提高测量结果的可信度12)和不良事件。我们的二次结果是睡眠障碍,生活质量(QOL),病人的全球印象改变(PGIC),临床医生全球印象(CGI)规模,焦虑和抑郁,因为不良事件整体中止和中断。
每个包括偏见的风险研究是额定使用Cochrane标准。13两个评论家(呢?和摘要独立筛选提取并确定研究的可行性。有分歧通过讨论解决。研究三个评论者(呢? (8),ETT研究(8)和杰(10)研究)独立提取数据根据预定义的标准定制Excel电子表格。提取的数据是由两个独立消息来源的证实评论者(ETT和呢)。任何有分歧通过讨论解决。包括为每一个研究中,我们提取数据研究ID、设置、人群,干预,结果和结果。
使用随机效应模型(Mantel-Haenszel)标准的荟萃分析软件(RevMan V.5.3),14我们计算标准化意味着差异(smd)和95% CIs连续结果和风险比率为95% CI为二进制的结果。我们使用preintervention postintervention普瑞巴林和安慰剂之间变化,评估干预效果。研究报告的数据变化从基线SD但没有报告,我们估算SDs(5)研究基于SD的其他研究包括在分析中。15我们使用的p = 0.05作为阈值的统计意义。我们评估使用我的异质性2统计数据:值为25%,50%和75%认为温和,温和的和实质性的异质性,分别。我们调查了异质性使用子群(基于中央或周围神经性疼痛)和敏感(基于研究质量和/或持续时间)分析。我们使用一个漏斗图评估发表偏倚。
一位评论家(ETT)输入数据在RevMan好处,这些独立消息来源的证实了第二个审稿人(呢)。一位评论家(呢)进入危害到RevMan数据,而这些被第二个审稿人(ETT)独立消息来源的证实。使用GRADEpro软件(V.3.6),16我们认为身体的整体质量的证据为每个使用推荐的评分结果,评估、开发和评价(年级)17标准,检查以下领域:研究设计,偏见的风险,不一致、间接性和不精确。
病人公众参与
因为这是一个快速回顾,我们没有招募病人的服务代表在这个研究。
结果
我们搜索了1349 non-duplicate引用,其中62篇文章被认为是合格的(图1)。我们排除了34个文章不符合入选标准(见网上补充附录3排除列表研究和排斥的原因)。总的来说,我们包括28个研究18-45由6087名参与者(表1)。干预持续时间是3周和20周之间(中位8周),和所有的试验都是行业资助的。
流程图显示的过程相关的评估普瑞巴林的影响纳入神经性疼痛的管理。相关的随机临床试验。
23研究检查了普瑞巴林治疗周围神经性疼痛的有效性包括糖尿病周围神经病变(DPN) PHN和带状疱疹(表1)。5研究检查了普瑞巴林治疗中枢神经性疼痛的有效性包括坐骨神经痛(神经根疼痛)、卒中后疼痛和脊髓伤害造成的疼痛。在两个或两个以上的中心25进行了研究。结果疼痛的措施包括数值评定量表(NRS),视觉评估量表(血管),短小精悍的麦吉尔疼痛问卷视觉评估量表(SF- - - - - -成功血管)和科幻小说- - - - - -成功个人疼痛强度(科幻小说- - - - - -成功PPI指数(见)表1完整的特点,包括研究)。偏见的整体风险包括研究是中度到高(图2和图3)。这主要是由于致盲程序报告不足,选择性报告结果和财务之间的利益冲突研究的作者(见在线补充附录4偏见的风险判断)。
图示的偏见的风险相关的评估的影响与神经性疼痛的管理。
偏见的风险总结相关评估的影响与神经性疼痛的管理。
疼痛
21个研究提供足够的疼痛使用评分量表或变异数据的荟萃分析。荟萃分析显示显著减少疼痛分数与普瑞巴林与安慰剂比较(SMD−0.49 (95% CI 0.66−−0.32, p < 0.00001,我2= 88%;图4))。目视检查漏斗图显示的研究几乎是对称分布在所有试验(在线的平均差补充图S1);修剪和填充分析表明,后续的研究样本量较小,没有改变方向的效果。周围神经性疼痛的效果显著(p < 0.00001),而不是中央神经性疼痛(p = 0.08;在线补充附录表1)。证据的总体质量很低(总结发现(SoF)表2)。敏感性分析显示(在线类似方向的影响补充附录表2)。四个研究使用评分量表测量疼痛没有提供足够的数据分析;三个报告的这些显著减少疼痛分数有利于普瑞巴林在安慰剂,而组间无显著差异(见在线报道补充附录表3)。
普瑞巴林对神经性疼痛患者疼痛评分。
三项研究测量疼痛使用血管,所有显示显著减少疼痛分数有利于与安慰剂(在线补充附录表3)。九个研究测量疼痛使用SF-MPQ脉管,所有得分显著减少疼痛的普瑞巴林优于安慰剂。四个研究疼痛使用SF-MPQ PPI指数衡量,所有报告显著减少疼痛分数有利于普瑞巴林在安慰剂。
不良事件
图5表明,普瑞巴林明显更有可能导致不良事件与安慰剂比较(RR 1.33(95%可信区间1.23到1.44,p < 0.00001,我2= 52%)。这转化为绝对的145 (95% CI 101年至194年)每1000治疗更多的不良事件。的总体质量很低(SoF的证据表3)。敏感性分析显示(在线类似方向的影响补充附录表2)。出现个别不良事件的风险体重增加,嗜睡,头晕,周边水肿,疲劳,视觉障碍、共济失调、核心水肿,口干,眩晕和幸福感与普瑞巴林与安慰剂相比显著增加(见在线补充附录表1和补充数据S2 12)。普瑞巴林也明显更可能导致停药,因为不良事件(相对危险度1.91,95%可信区间1.54到2.37,p < 0.00001,我2= 0%);证据的质量很低(SoF)表3;在线补充附录表1;和在线补充图向)。敏感性分析的研究持续时间显示类似的方向影响,但没有显著差异(在线和更高质量的研究补充附录表2)。
普瑞巴林对神经性疼痛患者不良事件的风险。
没有严重不良事件的风险显著差异(RR 0.9;95%可信区间0.66到1.24,p = 0.50,我2= 0%;SoF表3;在线补充附录表1;和在线补充图S14系列);证据的质量是温和的。敏感性分析显示显著的影响有利于普瑞巴林与三个高质量的研究,但是基于研究持续时间(网上没有区别补充附录表2)。总共6个死亡四个试验报告,五年前组和安慰剂(相对危险度0.86,95%可信区间0.18到4.06,p = 0.85,我2= 0%)。
睡眠障碍
21个研究使用评分量表测量睡眠干扰睡眠干预规模或变异。普瑞巴林显著降低睡眠干扰分数与安慰剂比较(SMD−0.38, 95% CI 0.50−−0.26, p < 0.00001,我2= 32%);证据是温和(SoF的质量表4;在线补充附录表1;和在线补充图S15)。14项研究报告睡眠干扰措施,结果评分量表,但没有提供足够的数据统计池;12日报告的这些显著减少睡眠干扰得分倾向与安慰剂,而两个研究报告组之间无显著差异(网上补充附录表3)。七个研究测量睡眠结果使用医疗结果研究睡眠量表(MOS-Sleep)。我们不能因为数据不足池研究的结果。所有的研究报道重大改善睡眠分数在支持与安慰剂(在线补充附录表3)。
的生活质量
四个研究生命质量评估使用EuroQoL-5维度得分或变异。两个报告的这些显著改善与普瑞巴林与安慰剂相比,而其他两组之间没有显著差异(在线报道补充附录表3)。
病人全球变化的印象
13个研究报道了这一结果。十项研究报告显著改善PGIC分数与普瑞巴林与安慰剂相比,虽然三个研究发现组间无显著差异(在线补充附录表3)。我们不能池从这些研究结果因为数据不足发表。
临床医生全球变化的印象
六项研究报道这一结果;四个报告的这些显著改善与普瑞巴林与安慰剂相比,虽然两组之间没有显著差异(在线找到补充附录表3)。
焦虑和抑郁评分
四个研究汇集了这一结果。HADS-Anxiety分数组之间没有显著差异(SMD−0.12, 95% CI 0.29−0.04, p = 0.14,我2= 44%)的质量是温和(SoF的证据表5;在线补充图S16)。还有HADS-Depression分数在两组之间无显著差异(SMD−0.06, 95% CI 0.26−0.13, p = 0.54,我2= 60%)的质量很低(SoF的证据表5;在线补充附录表1和在线补充图肌力)。一项研究41没有提供足够的数据统计池报告显著改善HADS-Anxiety分数的普瑞巴林但HADS-depression分数在两组之间无显著差异(网上补充附录表1)。一项研究40测量使用血管焦虑量表和焦虑得分显著改善生命质量的固定剂量和flexible-dose普瑞巴林与安慰剂比较(分别为p = 0.03, p = 0.02)。
整体中止
总共有1203个辍学生(大约20%)试验(n = 5972), 28日报道(在线的数据补充附录表1)。总体停药率没有显著差异群体之间(RR 1.09 (95% CI 0.93 - 1.28, p = 0.29,我2= 51%))。
讨论
总结的证据
发表相关的证据表明与神经性疼痛患者减轻疼痛。周围神经性疼痛的效果显著,但不与中央神经性疼痛。普瑞巴林显著增加不良事件的风险,包括体重增加,嗜睡,头晕,口干,周边水肿,疲劳,视觉障碍、共济失调、核心水肿,眩晕和兴奋。普瑞巴林与安慰剂比较,显著减少睡眠干扰分数。没有足够的证据来评估影响生命质量。PGIC的证据和CGIC分数混合在报道这些结果的研究,并没有明显的影响了焦虑和抑郁评分与安慰剂相比。普瑞巴林武器有5人死亡,另一个在安慰剂但能力不足检测一个整体效果。
与现有文献进行比较
我们已经确定了几个发表评论评估的有效性与神经性疼痛的管理,和我们的结果是一致的。张等46和王等47表明,普瑞巴林比安慰剂更有效治疗疼痛和PHN-associated DPN-associated分别的痛苦;然而,这两个评论没有基地结果组间基线的变化。塞梅尔等48和弗里曼等49还得出结论,普瑞巴林是神经性疼痛比安慰剂更有效;然而,评论不占主要包括研究的质量。Finnerup等50得出的结论是,有适度的证据支持使用普瑞巴林治疗神经性疼痛;虽然作者使用等级标准来评估建议的力量,他们没有证据的质量报告。Wiffen Cochrane综述的概述等51得出的结论是,有临床试验证据支持使用普瑞巴林治疗神经性锅的某些方面;然而,作者没有率结果的证据的质量报告。
两个评论52 53的安全性检查与得出结论,普瑞巴林使用比安慰剂更相关的不良事件;然而,评论没有率结果的证据的质量报告。
与现有的指导方针
我们确定了几个指导方针,建议使用普瑞巴林治疗神经性疼痛,和他们的一些规范与我们的结果一致。例如,欧洲神经病学学会联合会的指导方针54基于数据比较研究推荐普加巴林作为一线治疗神经性疼痛;然而,指导评估水平,但不是质量的证据,还指出,有太少的大规模的比较研究的好处和危害做出明确的结论。同样,美国神经病学学会,美国神经肌肉和电诊法的医学协会和美国物理医学与首页康复指导55推荐普加巴林作为一线治疗基于水平(而不是质量)的证据;然而,他们指导建议,应该进行长期的临床试验。加拿大社会疼痛的指导56建议普加巴林作为一线治疗神经性疼痛但承认缺乏长期试验的限制,可以得出的结论对其长期的好处和坏处。
优势和局限性
这种快速审查限制由于其简化方法和搜索策略。首先,可以使用的快速评估方法引入选择性报告结果偏差;然而,大多数的结果报道综述已列为感兴趣的结果被认为是在设计试验的神经性疼痛干预措施。57有可能我们的审查可能容易抽样偏差,我们可能错过了潜在的合格的研究,从而发现了临床试验注册中心和灰色文献搜索。然而,我们全面搜查了文学和使用标准的标准来评估偏差和利率的风险的证据的质量。通常也被报道,快速审查和全面评价的结论不大大不同,10和增强快速评论,第二个审稿人都是独立检查的数据可以帮助决策者更快访问证据基础。58因此本文提供了最新的全面总结可用的文学,因为它占研究质量和病人报告临床有意义的结果。我们没有评估与影响的程度不同剂量结果评估;此外,普瑞巴林的好处和坏处是没有根据特定的神经性疼痛条件分析;只有两个子组(中部和周围神经性疼痛)进行评估。
影响的研究
纳入研究的质量检验的功效与疼痛被评为根据年级低或极低的框架。这凸显了需要更大的、健壮的、高质量的临床试验进行,特别关注最小化选择性报告结果。担忧选择性报告可以减轻如果药品制造商使进入临床研究报告(csr),尤其是在参加试验可能会扭曲报道的利益损害。59 60这将允许一个更全面的评估普瑞巴林的好处和坏处。值得注意的是,所有的包括试验行业赞助的,绝大多数的作者包括制药业研究财务关系。值得注意的是,唯一的结果发表charity-funded第四阶段安慰剂对照试验评估的有效性与神经性(牙根)疼痛管理的对比我们的荟萃分析结果;有疼痛分数在两组之间无显著差异。61年独立和公共资金资助的试验评估的好处和危害普瑞巴林应该进行。只有少数研究评估与改善生命质量的影响,焦虑和抑郁,CGIC。未来的试验应进一步评估的作用与对这些结果。研究调查神经性疼痛的类型与缓解(如stimulus-dependent疼痛痛觉过敏或异常性疼痛等)或自发疼痛可能是考虑未来的研究领域。
干预持续时间的中位数是9周表明,中间为神经性疼痛长期普瑞巴林的好处是未经证实的。的确,在现实生活中的临床护理,据报道,最初的好处与神经性疼痛患者使用的药物6 - 12个月的治疗后不再明显。62年因此,相关的充分动力和长时间的干预措施是可取的。5人死亡的发现891名参与者在普瑞巴林与死亡320名参与者在安慰剂,有些有关。鉴于这一结果的低频率(加上短期试验持续时间),相关的不太可能的;我们建议定期收集pharmacoepidemiological研究电子健康记录和自发报告数据库评估与对死亡率的影响。
对临床实践
非常低质量证据表明与改善一些神经性疼痛的症状。但是,它会增加不良事件的风险包括明显的嗜睡、水肿、视觉障碍、共济失调、眩晕和幸福感。普瑞巴林也会增加药物停药,因为不良事件的风险。临床医生应该谨慎处方普加巴林,应该考虑它的好处是否大于单个患者的潜在危害。
结论
期刊出版物相关的证据表明,普瑞巴林有有益的影响在一些神经性疼痛的症状。然而,它的使用显著增加不良事件的风险,由于不良事件中断。期刊出版物的证据的质量整体较低,和试验的持续时间很短。更大的透明度报告结果的主张;独立和公共资金资助的试验评估应该鼓励普瑞巴林在神经性疼痛的影响。让研究人员访问完整的csr与试验应该制药公司和监管机构的当务之急。
引用
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脚注
病人同意出版不是必需的。
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