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目标池类似设计的临床试验来评估整体的敏感性和特异性ioflupane I123注入(DaTSCAN或ioflupane (123年我))发现或排除一个纹状体多巴胺能缺乏症(SDDD),如帕金森综合症和路易体痴呆。
设计集中分析三个阶段3和4期临床试验。这四个试验选择,因为他们使用的四个研究美国新药申请美国食品和药物管理局(FDA)。
设置多中心、非盲、non-randomised。
参与者运动障碍或痴呆患者和健康志愿者。
干预措施Ioflupane (123年我)是管理。
结果测量图像是由3 - 5蒙蔽专家小组评估和/或现场核医学医师、分类为正常或异常并与临床诊断(参考标准)确定敏感性和特异性。
结果池的四个研究中,928名参与者,为前849年和764年完成了他们的研究。在所有的研究中,当图像被现场评估读者,ioflupane (123年I)诊断效果有一个整体(95% CI)敏感性为91.9%(88.7%对94.5%)和特异性83.6%(78.7%对87.9%)。当读取进行盲目地由一个独立的专家小组,整体的敏感性为88.7%(86.8%到90.4%)和特异性(89.0%对93.0%)91.2%。
结论在此汇总分析,视觉ioflupane评估(123年我)图像提供了高水平的敏感性和特异性检测/没有一个SDDD。Ioflupane (123年我)成像有可能提高诊断精度运动障碍的患者的体征和症状和/或痴呆。
试验注册号码NCT00209456。
这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(3.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和其派生作品在不同的条款进行许可,提供了最初的工作是正确地引用和非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
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本研究的优点和局限性
这项研究提供了迄今为止最大、最权威的临床证据,总结经验从三个阶段3和4阶段试验新统计分析数据汇集,N = 726,表明ioflupane (123年我)单光子发射断层成像具有较高的敏感性和特异性检测纹状体多巴胺能的存在与否赤字运动障碍和痴呆患者(意图诊断和协议数量)。不同患者群体之间的差异,inter-reader盲图像评价结果报告。
精心设计的前瞻性研究,12-36 ioflupane后几个月的临床随访(123年我)成像,盲图像评价由3 - 5个独立的核医学医师(没有获得临床信息)被用于图像评估。
研究没有尸检确诊(发现不切实际的36个月的随访大部分患者在疾病的早期阶段),尽管专家临床诊断的标准,尤其是在随访后12个月或之后,是一个公认的生物标志物验证研究参考标准。
只有两个研究(PDT301和PDT304)专家临床使用面板建立临床诊断;其他依赖现场调查员诊断(尽管忽视影像学表现,临床实用的一项研究PDT408除外)。
介绍
尽管临床诊断标准发展的共识,1 - 5早期、准确的诊断常见的神经退行性条件如帕金森病(PD)和路易体痴呆与下文)继续存在的挑战。诊断的延迟造成不必要的痛苦和不确定性为病人和他们的家庭,通过额外的任命和提高医疗使用调查和增加病人将开发预防残疾的风险。6不足为奇的是,时间越长越大病人观察和积累的临床信息,如药物和进展的迹象和症状,诊断的准确性就越大。7不准确的诊断可能会导致不适当的药物处方,不必要地暴露病人潜在的有害的副作用,而拒绝治疗症状的患者。6此外,诊断退行性之间的歧视和non-degenerative疾病是很重要的,因为疾病,治疗和预后患者明显不同。6,8
运动障碍的鉴别诊断可能混淆,存在不一致的帕金森病和/或非典型的典型症状。阿尔茨海默病(AD)的分化下文也困难,即使多个评估。共识临床标准2 - 5,9没有成像结果具有良好的特异性(80 - 90%),但灵敏度是高度可变,可以低至30%,最常见的误诊是广告。9,10
纹状体多巴胺转运体基因的出现体内可视化使用放射性药物ioflupane (123年我)(碘- 123 - fluoropropyl (FP) -carbomethoxy-3β- (4-iodophenyltropane) (CIT)或ioflupane I123注射或[123年我ioflupane或123年我]FP-CIT或者DaTSCAN DaTSCAN,通用电气医疗集团、英国Amersham)和单光子发射CT (SPECT)成像增强临床医生区分疾病的能力,包括多巴胺黑质纹状体神经元的损失从那些不。在这篇文章中,我们将把这些障碍称为纹状体多巴胺能缺陷障碍(SDDDs),即clinicopathoanatomical术语在这里作为一个群体对帕金森综合症的临床参考诊断(PS)和/或下文,由于他们被认为是临床疾病已知的纹状体多巴胺能赤字。Ioflupane (123年我)是唯一批准为此显像剂;欧洲药品局(EMA)批准的商标名DaTSCAN (ioflupane (123年我在2000年),11和美国食品和药物管理局(FDA)批准的商标名DaTscan (ioflupane I123注射)在2011年。12这是目前在33个国家批准。我们搜查了文学和发现了许多临床试验,建立了技术可行性,诊断效率,敏感性和特异性ioflupane (123年我)。13-43然而,每个试验有限数量的参与者来说,结果是可用,从16到326。37,15我们的搜索显示,两个荟萃分析已经进行评估诊断的准确性SPECT成像在PSs路易体痴呆。44,45但是,没有以前的集中数据分析已经开展,本研究的目的是进行集中分析使用的四个大型临床研究,多点功效试验申请提交支持新药申请在美国(三个欧盟)许可。他们进行了良好的临床实践(GCP)标准预定义的人群。荟萃分析不允许个人参与者的数据;只有从每个研究出版物使用平均值,而不是最大化来自原始数据的信息。荟萃分析包括所有可用的研究,可能包括小、探索性,non-GCP研究;和可能包括示踪原型(如未经批准示踪剂如β-CIT)不制造商业示踪剂质量、健壮,regulatory-accepted良好生产规范流程。
虽然我们的两个研究已经包含在每一个荟萃分析(PDT301基线14在,44和dp008 - 00313在45),另外两个没有。执行一个汇集分析将提供大量的证据ioflupane的诊断性能(123年我在参与者与运动障碍或痴呆)。
方法
参与者
研究问题是确定联合诊断准确性(敏感性和特异性)的四个试验ioflupane申请提交给美国食品及药物管理局(123年我)。13-18所有研究测试的有效性ioflupane (123年我)(对于本报告,ioflupane (123年我)将使用整个纸)在检测多巴胺黑质纹状体神经元的损失在参与者的症状和运动障碍和/或痴呆的迹象。参考标准是最终的临床诊断疾病的已知或没有纹状体多巴胺能赤字(以下称为参考临床诊断)。46这个临床诊断是盲目的成像结果的三四个研究(3期研究dp008 - 003, PDT301, PDT304(有时也在其他地方被称为PDT03004))。在两个的四个研究(PDT301和PDT304),最终的临床诊断是由一个专家小组。表1总结了四个研究的属性。尽管第四阶段研究PDT408旨在评估的临床效用ioflupane (123年我)图像评估作为主要终点,敏感性和特异性都次要终点,图像结果包含在集中分析。研究人员参与的四个研究在线补充表中列出S1。
所有研究都是按照当前开展的《赫尔辛基宣言》的修订;GCP:合并准则,通过国际会议协调和适用的国家和地方的法律。参与者或其监护人给书面知情同意后目标,方法,预期收益和潜在危险是解释,并开始之前任何研究过程或评估。每个研究的知情同意条款中包括后续分析,汇集分析的一个例子。研究PDT301 clinicaltrials.gov作为标识NCT00209456。所有其他试验始于2005年7月1日之前报名,截止日期为起始的国际医学期刊编辑委员会要求的试验注册,所以不会造成任何公共数据库标识符。
程序
所有的研究,包括每个研究的纳入和排除标准,已经出版13-18;简要概述的方法。所有四个研究非盲、non-randomised, 3或4期临床试验来确定敏感性(每分积极的协议(PPA)和特异性(每分协议(NPA)负)ioflupane (123年我)SPECT成像来检测或排除SDDD参与者在各种运动障碍(PS,包括帕金森病、多系统萎缩(MSA)和进行性核上的麻痹(PSP);或特发性震颤(ET))和/或痴呆(下文,广告或血管性痴呆(VaD)),和健康的志愿者。参与者收到一个或重复(3个剂量)剂量ioflupane兆贝可(111 - 185188金宝慱官网下载123年我)。SPECT成像进行注射后3至6小时。Ioflupane (123年我)图像读取现场(机构读取),以及由三个或五个独立蒙蔽读者(盲图像评价(BIE))在三个研究中,并分类为正常(SDDD缺席)或异常(SDDD存在)。异常图片被进一步分为1型,2或3。12专家临床诊断用盲板三个神经病学家或老年痴呆症专家建立参与者是否有SDDD (PD、PS、PSP、MSA或下文或non-SDDD (ET、广告或VaD和健康志愿者)。专家临床诊断建立在不同的时间点在四个研究:dp008 - 003在基线,PDT301在基线和月12日PDT408基线和月24和PDT304基线和18个月和36个。在PDT408,最后的诊断是由访问ioflupane (123年我)SPECT图像。
每个ioflupane (123年我)图像结果是与相应的参考临床诊断相比,和归类为真阳性(TP),真阴性(TN),假阳性(FP)或假阴性(FN)扫描允许计算的敏感性和特异性。灵敏度计算国家结核控制规划/(国家结核控制规划+ nFN), (n =数量的参与者)。特异性请厂家/计算临界多边形求解(请厂家+)。
额外的疗效终点包括inter-reader BIE的读者之间的协议,以及BIE读者与现场机构读者(PDT304和PDT301 dp008 - 003)。
统计分析
所有统计分析使用统计分析软件SAS研究所有限公司,卡里,北卡罗莱纳,美国)。提出了人口数据收集和使用描述性统计。数量分析包括登记(所有参与者参加任何的四个研究),给(所有报名参与者收到ioflupane (123年我),意图来诊断(ITD;给所有参与者进行SPECT成像和接受的参考临床诊断评估)和相关分析每一个协议(页;所有参与者的ITD人口没有重大违反协议)。敏感性和特异性ITD和PP人口计算,独联体和报告95%。本报告的目的,我们将使用敏感性和特异性(相当于PPA和NPA)。成对inter-reader BIE和现场读者使用科恩的κ协议进行分析统计。Inter-reader协议在所有BIE读者使用弗莱斯的κ统计分析。
结果
参与者的性格和特点
每个研究参与者的性格和汇集分析所示图1。招募的928名参与者中,849(91%)服用,764(82%)完成了他们的研究。最常见的原因不能完成一项研究包括参与者请求/撤回同意(85参与者,9%),失访(34个参与者,4%)和协议违反(14个参与者,2%)。十一个参与者(1%)没有完成由于安全问题,包括不良事件。
参与者的性格。AE,不良事件;ITD,意图诊断;页,每个协议。
病史数据没有收集一直在研究和不能集中分析。
通过学习和集中参与者基线人口统计所示表2(ITD人口;PP人口在网上补充表S3)。没有有意义的差异在基线人口统计学ITD与PP之间的人群。四个研究中的三个年龄相似,与参与者在PDT301 older-unsurprisingly因为这项研究只包括痴呆症患者。在所有的研究中,男性比女性有更多的,在研究类似的比率。大多数是白人,非裔美国人或亚洲人在任何单一的研究代表1%或更少。在每个研究列表在临床诊断为代表表2人口(ITD)和在线补充表S4人口(PP),提出了图形图2人口(ITD)和图2B人口(PP)。总的来说,393年(54%)的参与者的ITD人口被划分SDDD (SDDD存在),而249(34%)被分类条件,没有一个SDDD (SDDD缺席)。
总结临床诊断(每个引用的临床标准)的研究。(一)ITD人口。人口(B)页。广告,阿尔茨海默病;下文,与路易体痴呆;特发性震颤等;ITD,意图诊断;页,每个协议;PS,帕金森综合症;SDD,纹状体多巴胺能赤字。
敏感性(PPA)和特异性(NPA)
敏感性和特异性ioflupane (123年我)检测SDDD(异常扫描)或non-SDDD(正常扫描)使用的均值BIE读取显示在图3。在线补充表S4和S5(分别为ITD和PP人口)显示个人的手段和95%可信区间读取PSs,路易体痴呆。图3显示了ITD的高敏感性和特异性的人口为运动障碍(PS)和总汇集分析、略低灵敏度值(78.5%)在评估参与者患有痴呆症。敏感性和特异性没有大幅变化时参考临床诊断为下文在12月。灵敏度下降时参考临床诊断为PS在18个月和36(78.9%和76.6%),但特异性值略有增加,在每个时间点超过95%。总的来说,BIE的敏感性ioflupane读(123年我在ITD) SPECT图像人口PS和痴呆诊断时间点范围从76.6%到91.1%,特异性范围从90.1%到96.7%;PP人口结果(图3C, D)非常相似。图4模拟显示相同的分析使用现场读取结果。总的来说,灵敏度的ITD人口(图4A, B)从81.4%到89.9%不等,往往是高现场读与国际展览局读。特异性范围从81.6%到90.3%,往往是低而BIE读取。没有有意义的差异值在分析中指出PP人口(图4C, D)。表3和4(分别为ITD和PP人口)总结现场专家临床诊断的敏感性和特异性,机构读取。
总结(PPA)的敏感性和特异性(NPA)专家临床diagnosis-mean盲目的读。(一)ITD population-summary计算所有研究结果在基线和读者。基于可能的下文与non-DLB下文计算。总计算基于SDDD礼物和SDDD缺席。(B) ITD population-DLB在12月PDT301计算所有读者的研究。PS在月18到36 PDT304计算所有读者的研究。(C) PP population-summary计算所有研究结果在基线和读者。基于可能的下文与non-DLB下文计算。总计算基于SDDD礼物和SDDD缺席。(D) PP population-DLB在12月PDT301计算所有读者的研究。 PS at month 18 and 36 calculated for all readers in study PDT304. DLB, dementia with Lewy bodies; ITD, intent to diagnose; NPA, negative per cent agreement; PP, per protocol; PPA, positive per cent agreement; PS, parkinsonian syndrome; SDDD, striatal dopaminergic deficit disorder.
总结(PPA)的敏感性和特异性(NPA)专家临床diagnosis-on-site机构读取。(一)ITD population-summary计算所有研究结果和时间点。PDT301, 12月参考使用的是临床诊断分析。基于可能的下文与non-DLB下文计算。总计算基于SDDD礼物和SDDD缺席。(B) ITD population-DLB在12月计算研究PDT301现场读者。PS在月18到36计算现场PDT304读者研究。(C) PP population-summary计算所有研究结果和时间点。PDT301, 12月参考使用的是临床诊断分析。基于可能的下文与non-DLB下文计算。 Total is calculated based on SDDD present versus SDDD absent. (D) PP population—DLB at month 12 calculated for on-site readers in study PDT301. PS at month 18 and 36 calculated for on-site readers in study PDT304. DLB, dementia with Lewy bodies; ITD, intent to diagnose; NPA, negative per cent agreement; PP, per protocol; PPA, positive per cent agreement; PS, parkinsonian syndrome; SDDD, striatal dopaminergic deficit disorder.
Inter-reader协议
三个研究BIE的读者,研究PDT304有三个要读取的图像。总的来说,国际展览局读者之间的协议对很好,和范围从0.81 (95% CI 0.73 - 0.90), 1.00 (1.00 - 1.00)。弗莱斯的κBIE所有读者的研究范围从0.88 (0.84 - 0.92),0.99 (0.87 - 1.10)。协议国际展览局读者和现场读相似的两个研究,范围从0.82 (0.73 - 0.90),0.94 (0.87 - 1.01);为研究PDT301协议这种比较并不好,κ从0.60 (0.51 - 0.69),0.68 (0.60 - 0.76)。Inter-reader协议确定的PP人口与ITD人口(数据未显示)。
讨论
当前汇集分析提供了最大的数据组临床证据ITD人口(N = 726),日期显示ioflupane (123年I) SPECT成像具有较高的敏感性和特异性检测纹状体多巴胺能的存在与否赤字ITD和PP人口运动障碍患者和/或痴呆。本研究的另一个优势是,我们汇集精心设计的,前瞻性研究与12-36 ioflupane后几个月的临床随访(123年我)成像BIE由3 - 5个独立的核医学医师(没有获得临床信息)被用于图像评估。总的来说,灵敏度检测的存在与否SDDD范围从75%到96.5%,和特异性从83%到100%不等。Inter-reader协议是高,κ蒙蔽了读者对从0.81到1,表明诊断精度不依赖于个别专家的性能。
BIE读取与现场读取时,特异性较高国际展览局读取,而现场读取灵敏度较高。BIE和现场读者协议降低PDT301研究。本研究关注参与者患有痴呆症,而其他的研究主要集中在参与者和运动障碍。临床诊断比PS下文亦往往是不准确的。10,13,16,47现场的读者可以访问病人临床信息,而BIE读者没有。这可能导致观察到的敏感性和特异性降低增加当图像被现场的读者阅读与BIE的读者相比,导致较低的研究中的两个读者群体之间的协议。
本研究的一个限制是,集中分析使用的四个研究专家临床诊断的参考标准SDDD的存在与否。两个研究(PDT301和PDT304)专家小组建立临床诊断使用。dp008 - 003年,就读参与者建立了诊断,所以一个专家小组并不被认为是必要的。在PDT408,最后的诊断是由访问ioflupane (123年我)SPECT图像,它被要求评估测试临床效用。真相运动障碍和痴呆诊断标准是脑组织尸检的神经病理证实。不过,慢慢进步,这些疾病大多是良性的,这些患者不太可能死在相对较短的临床试验持续时间和解剖评估参与者。前后期研究ioflupane表现出良好的相关性(123年我和神经病理结果)SPECT成像。19,46在一项研究中,沃克等,19当验证通过解剖诊断,初步临床诊断的敏感性和特异性下文分别为75%和42%,分别,而敏感性和特异性ioflupane (123年I)成像高值分别为88%和83%,半定量的分析扫描(88%和100%)。因此,临床诊断为编码器的使用参考标准,而不是神经病理尸检确认可能是导致敏感性和特异性的值在此汇集分析获得。这项研究的另一个局限性是研究PDT408没有专门评估ioflupane(的敏感性和特异性123年我)SPECT成像检测或排除一个SDDD。然而,他们是次要终点,专家临床诊断和ioflupane (123年我)图像可以在这些参与者,所以它被认为是适合这个研究包含在集中分析。值得注意的是,这项研究的敏感性和特异性值下降范围内的其他三个研究临床诊断是蒙蔽ioflupane (123年I)图像和排斥本研究不会改变了这里的主要报告的结果。
大量临床需要建立了一个兼职现有区分PD的诊断工具等,并从广告下文。考官经验影响诊断的准确性,subspecialists精度最高,其次是一般神经学家;初级护理医师往往是最低的。48一般实践设置(N = 202), 15%的患者被诊断出患有帕金森症有地震发生在50岁后,或曾经收到了帕金森症药物的诊断明确拒绝了严格的临床诊断标准应用时,他们完成了一份详细的神经。23另一方面,13例(19%)未诊断为PD收到这个诊断后使用严格的临床诊断标准。49在另一个惯例设置在苏格兰(N = 610), 5%的患者服用antiparkinson治疗PD的诊断药物成功地撤出后由两个运动障碍评估专家;ioflupane (123年我)扫描了如果有不确定性。50一般的神经学家改变了75%,运动障碍的诊断专家ioflupane后临床确定PS病例的47% (123年我)成像结果。6,51这些研究强调PD的频率或PS误诊,并说明如何使用ioflupane (123年我在纠正治疗)扫描结果。早期诊断是困惑的事实,这些疾病都是进步的,它需要时间的体征和症状恶化,直到他们显然指向一种疾病。7共识的选择标准也会影响临床诊断的敏感性和特异性。52,53所有这些因素有助于临床诊断未能结合解剖发现高达25%的时间。52Ioflupane (123年我)SPECT成像不诊断疾病;相反,它是用来确定纹状体多巴胺能的赤字的存在与否。ioflupane的性能(123年我)报道可能低于预期,尤其是在下文的患者,因为我们比较临床诊断基于共识标准,是不精确的。
监管部门批准ioflupane (123年I)在欧洲和美国创造了满足临床需要提高临床诊断的准确性。采用和利用这种新技术正在扩大,和一些专业协会和组织支持ioflupane (123年我)成像作为一个有用的诊断工具和验证。这些包括提到在2013年外汇/ MDS-ES /实体指南(A类),54核医学的社会,55英国国家健康和保健研究所(NICE) 2006年的指导,56苏格兰校际指南网络(信号)57和EFNS-ENS指南。4帕金森进展标记倡议(PPMI)添加ioflupane (123年我)成像被包括在研究入选标准,以及5年期间PD生物标志物的研究进展。58
未来的研究需要更充分地阐明ioflupane应用程序(123年我)SPECT成像。目前没有授权对于这个应用程序,讨论最近关注的可能性是否ioflupane定量分析(123年我)绑定可能会进一步增加SDDD检测的敏感性和特异性,并使分化的PS,如PSP, MSA或者从PD血管性帕金森症。20.,59,60额外的研究比较ioflupane (123年我)成像结果后期神经病理学,而不是专家临床诊断可能文档更好的敏感性和特异性的估计的准确性。使用专家临床诊断作为真理的标准,而验证,并不是像解剖那么完美无缺。此外,并不是所有的下文有黑变性患者,一小部分患者可能主要是皮质变性。61年最后,ioflupane (123年我)成像是多巴胺黑质纹状体变性可能有助于确定在前驱的阶段,如α-synucleinopathies rem睡眠行为障碍(PD, MSA,下文)和tauopathies (PSP, corticobasal变性)。62年,63年
确认
作者要感谢提供的写作帮助史黛西辛普森洛根,CMPP温菲尔德咨询,由通用电气医疗集团。他们感谢病人和他们的家人,他们无私地同意参与研究。JT可能得到了NIHR痴呆生物医学研究单位和中心授予剑桥大学剑桥郡和彼得伯勒NHS信托基金会和剑桥大学医院NHS信托基金会。
引用
补充材料
脚注
贡献者JTO可能会是一个主要研究者负责设计、行为和方面的301年的研究的数据收集和监督;他参与设计和关键数据分析形成这手稿。导致了研究设计、数据收集、数据分析和数据解释。IGM和ZW导致数据收集。收购DGG作出了实质性的贡献,数据的分析和解释。KT是参与分析和报告的研究结果,提出了在这个手稿(研究的一部分,研究者和读者),以及对数据的解释在这集中分析。等导致了研究设计、数据分析和数据解释。PFS参与报告的研究,导致数据报告在这个手稿,以及导致这种集中的分析和解释分析。IDG、行政提供了资金支持;管理统计分析和医学写作; conducted literature search; interpreted the data and drafted the first draft and efficacy sections of the manuscript. All authors reviewed and edited the manuscript, and approved the final version. All authors agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. JTO'B and IDG are guarantors of the study.
资金通用电气医疗集团为这汇集分析提供了资金和行政支持。所有的合作者(除了IDG和PFS,通用电气的员工当时论文准备)贡献了独立的赞助商,如上所述,并保留完整的编辑控制的内容和发布的决定。
相互竞争的利益JTO津贴和其他可能会报告从通用电气医疗集团,津贴和其他从莉莉,其他从拜耳医药保健有限公司的,其他从TauRx以外的其他Cytox,提交的工作。世卫组织报告赠款从通用电气医疗集团和个人费用,从Amersham个人费用。Buchler,在提交工作。IGM报告赠款和个人费用从通用电气医疗集团,在提交工作。DGG报告赠款和个人费用从通用电气医疗集团,在进行这项研究的。ZW报告个人费用从通用电气医疗集团,个人从拜耳医药保健有限公司的费用,从通用电气医疗集团资助,资助从Lundbeck公司,它是一家其他从通用电气医疗集团和诺华的个人费用,在提交工作。KT报告赠款和个人费用从通用电气医疗集团,在提交工作。等报告赠款从迈克尔J福克斯帕金森氏症研究基金会,诺华的个人费用,TEVA,勃林格殷格翰集团,联合,苏威,Lundbeck公司,它是一家TEVA,在提交工作。PFS报告其他(工资)从通用电气医疗集团,在进行研究;其他(工资)从通用电气医疗集团,在提交工作。IDG就业报告从通用电气医疗集团,在进行这项研究的。
伦理批准伦理委员会或机构审查委员会批准了这项协议,为每一个研究(见在线修正补充表S2)。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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