文摘
正常衰老通常很难区分阿尔茨海默病的早期阶段。年临床记忆缺陷清单,amyloid-β存款在许多老年人大脑皮层。神经影像学研究表明,一组紧密连接的皮层区域,称为默认网络,特别容易受到amyloid-β沉积。然而,amyloid-β的影响与年龄相关的变化在内侧颞叶(MTL)内存系统尚不明朗。我们证明人类认知正常的老年人,与年轻人相比,显示调节海马激活能力下降和内嗅失活在情景记忆任务。在老年人中,amyloid-β沉积和内嗅皮层未能调节活动有关,但不是海马。此外,我们表明,嗅皮质区域展示amyloid-β-related障碍直接连接到默认网络的皮层区域。这些发现链接一起皮层amyloid-β沉积在内嗅皮层神经元功能障碍特别,而老化与MTL更广泛的功能变化。
介绍
先进的老化与内侧颞叶(MTL)功能下降和情景记忆(公园et al ., 2002;杜et al ., 2003;小et al ., 2011)。正常老化的评估可能会混淆,神秘的阿尔茨海默病(AD)病理学、病理的广告开始之前几十年临床记忆缺陷清单(Braak Braak, 1991;价格et al ., 2009;纳尔逊et al ., 2012)。大约有30%的65岁以上认知正常的老年人港amyloid-β沉积水平升高,估计正电子发射断层扫描(PET) (Mintun et al ., 2006;Aizenstein et al ., 2008;Jagust et al ., 2010;罗et al ., 2010;雷斯尼克Sojkova, 2011)。当前的模型表明,这些老年人患AD痴呆的风险增加(斯珀林et al ., 2011;杰克et al ., 2013;Knopman et al ., 2013 b;罗伊et al ., 2013;Villemagne et al ., 2013)。
神经影像学研究使用宠物和功能磁共振成像表明,紧密连接和大脑新陈代谢活跃地区的一组默认又逐步特别容易受到早期amyloid-β淀积(拉斯帝格et al ., 2003;Buckner et al ., 2005)。Amyloid-β沉积与异常的默认网络有关的皮层区域的活动在记忆编码(斯珀林et al ., 2009;肯尼迪et al ., 2012)和静止(海顿et al ., 2009;Sheline et al ., 2010;Mormino et al ., 2011)。然而,皮层amyloid-β沉积之间的关系和MTL记忆系统的功能障碍还有待阐明。
海马和内嗅皮层支持情景记忆和很容易老化和广告流程(费尔南德斯et al ., 1999;彼得森et al ., 2000;罗德里格拉兹,2004;小et al ., 2011)。Tau-aggregation被认为发生在大脑皮层内嗅皮层amyloid-β存款之前(Braak Braak, 1991;纳尔逊et al ., 2012),而广告的模型表明,海马损伤发生的下游amyloid-β沉积(贝克尔et al ., 2011;Serrano-Pozo et al ., 2011;杰克et al ., 2013)。因此,许多老年人认知可能显示内嗅皮层功能障碍在缺乏海马功能障碍。此外,功能连通性的研究表明,默认网络是更强烈的连接到内嗅皮层海马(卡恩et al ., 2008;花边和斯塔克,2012年;利比et al ., 2012;沃德et al ., 2014)。因此,内嗅皮层可能特别容易受到amyloid-β-related默认网络的功能障碍。
这里,我们测试的假设amyloid-β沉积与内嗅皮层内的特定功能变化在临床上正常老年人。首先,我们确定MTL区域显示task-induced激活和失活在年轻人和老年人在情景记忆任务,并研究了影响衰老的调节MTL活动的能力。第二,我们检查amyloid-β沉积的影响在海马和内嗅老年人之间的活动。最后,我们检查年龄,amyloid-β-related嗅连接默认网络的变化,来测试假设嗅皮质功能障碍和断开与amyloid-β沉积在老年人,即使没有临床检测记忆障碍。
材料和方法
六十九名健康成年人(21岁年轻人:6男/ 15女;48老年人:男/ 24女24日)是从哈佛大学招募衰老的大脑研究。都以英语为母语,或corrected-to-normal视力正常,右撇子(表1)。没有一个有精神或神经紊乱或服药报道,影响中枢神经系统。书面知情同意获得每一个成年人在实验过程和研究批准之前,依法进行,人类研究委员会合作伙伴布莱根妇女医院和马萨诸塞州总医院(波士顿)。结构的MRI、静息状态功能磁共振成像和任务相关功能磁共振成像数据收集清单上的每一个项目。这些数据没有先前发表在任何形式。没有考虑到功能磁共振成像数据,相同数量的高和低的老年人amyloid-β沉积被选,确保类似的年龄范围在两组。
宠物的采集和分析。
我们估计amyloid-β沉积的老年人使用宠物和匹兹堡化合物b(加以;N甲基- (11C) 2 (4-methylaminophenyl) 6-hydroxybenzothiazole)。示踪剂制备和作为前面描述的实现(马西斯et al ., 2002;Johnson et al ., 2007)。11C-PiB (10 - 15 mCi)注入丸,紧随其后的是60分钟的动态宠物收购。PET图像获得使用一个人力资源+宠物相机(西门子)以三维模式操作(63图像平面;15.2厘米轴向的视野;5.6毫米transaxial决议;2.4毫米片间隔;69帧:57×12×15年代,60年代)。宠物数据重建和衰减与卖方提供软件的修正。每一帧头运动和足够的计数统计评估。使用洛根的图形分析方法,我们计算加以保留表示为体积比分布,用小脑灰质参考地区AAL阿特拉斯(价格et al ., 2005)。每个主题的amyloid-β地位是使用全球分布计算的体积比的皮层区域由大多数联合皮质,包括额叶、侧顶叶,侧颞,retrosplenial皮层。受试者分为低(Aβ−)或高(Aβ+)amyloid-β组,基于之前的意思是皮质阈值为1.15 (海顿et al ., 2009;Vannini et al ., 2013)。
我们也评估当地加以保留内嗅皮层内提取的平均加以保留从左和右颞区域。符合多个以前的体测研究(马西斯et al ., 2002;Johnson et al ., 2007),内嗅区显示相对较低加以保留和较小的差异Aβ−(嗅= 1.10)和Aβ+(嗅= 1.18)与大脑皮层Aβ−(大脑皮层= 1.09)和Aβ+(大脑皮层= 1.33;交互p= 0.0011)。我们使用皮层区域的皮质总确定临床正常的老年人,这是通常用于定义那些可能处于临床前阶段的广告,在阈值对应于足够的斑块负担满足CERAD斑块标准神经病理阿尔茨海默病(克拉克et al ., 2011)。然而,皮层淀粉样蛋白水平也可能反映MTL淀粉样蛋白负担,如嗅加以保留有密切关系的估计皮层区域(r= 0.88)。
核磁共振数据采集。
核磁共振数据收集在一个西门子TrioTim 3.0特斯拉扫描仪(西门子医疗系统)配有12-channel相控阵头线圈。高分辨率t1解剖图像获得使用MPRAGE用以下参数:256矢状切片,重复时间(TR) = 2300 ms,回波时间(TE) = 2.95毫秒,反转时间= 900毫秒,翻转角度(FA) = 9°, FOV = 270×253毫米,矩阵= 256×240,体素的大小= 1.05×1.05×1.2毫米。任务相关的数据获得使用T2 *三gradient-echo平面成像(EPI)序列。我们获得了6 180卷的时间序列,不包括4假人。每个卷由33个轴向片,3毫米厚度,跳过0.8毫米;TR = 2000毫秒;TE = 30 ms;FA = 90°, FOV = 192×192毫米,矩阵= 64×64,有效立体像素大小= 3×3×3.8毫米。与事件相关的任务后,我们获得了静息状态时间序列120卷,47个轴向片交叉顺序,用TR = 3000毫秒;TE = 30 ms; FA = 85°, FOV = 216 × 216 mm, matrix = 72 × 72, voxel size = 3 × 3 × 3 mm.
与事件相关功能磁共振成像任务期间,参与者学习小说,记得之前见过的脸/名字对的设计相同Huijbers et al。(2013)。而在功能磁共振成像扫描仪,成年人观察300面临情感中立的表达与虚构的名字。总共有50%的脸/名称对小说,40%的脸/名字对了在扫描之前,和10%的脸/名称对进行了研究,但在不同组合(re-paired)。对小说的记忆面孔呈现在扫描测试扫描后会议。生成的模式设计和使用心理物理学工具箱(布雷纳德,1997)和MATLAB (MathWorks)。视觉刺激也将定位在屏幕的磁铁孔并反映到镜子头部线圈。反应是通过一个MRI-compatible按键装置主体的右手。头部运动约束有小泡沫垫的夹子。耳塞和降噪耳机全部被用来减少扫描噪音。任务包括6分。在每次运行,50刺激被显示为3750毫秒,每个intertrial间隔250和10250 ms(平均3300 ms),在此期间提出了一种交叉固定在屏幕的中心。固定时间和试订单都是优化使用optseq2 (戴尔et al ., 1999)。
核磁共振成像数据分析。
功能性核磁共振图像进行了预处理和分析使用SPM8(伦敦大学学院http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)。功能磁共振成像数据片time-corrected,重新归一化到MNI152 EPI模板,重新取样压3×3×3毫米,平滑和8毫米宽屏半峰高斯内核。基于任务的功能磁共振成像分析,我们使用了一般线性模型(GLM)作为SPM8中实现。面对/名称对建模基于性能:检索,检索小姐,re-paired冲击,re-paired小姐,正确的拒绝,和假警报。量化记忆性能,我们计算一个d′分数使用Z(检索命中/[检索命中+检索小姐])−Z(假警报/[假警报+正确否定];麦克米伦Creelman, 2005)。正确的排斥和假警报基于postscan后续进一步建模内存性能(扫描后测试)编码,编码小姐,或者re-paired。遗漏是编码作为单独的事件,导致共有11独特的试验类型。这些事件的发作与规范化血流动力学响应函数卷积使用响应时间,收集在扫描阶段,持续时间。此外,该模型包括解释变量的运动参数,bad-volume解释变量,和一个高通滤波器(1/128 Hz)。扫描时编码为bad-volumes运动前扫描超过0.75毫米或1.5度在一个方向上。个人β-maps计算通过对比所有任务活动与固定。因此,task-induced激活和失活是不管的记忆情况或任务的性能。
我们使用SPM8结合内部开发的MATLAB脚本分析组级别数据(GLM-Flex,哈佛大学衰老的大脑研究中,Martinos中心,MGH,波士顿,MA,http://nmr.mgh.harvard.edu/harvardagingbrain/People/AaronSchultz/Aarons_Scripts)。这些GLM脚本允许建模在使用单一模型和群体间的影响。组分析包括一组间方差分析的年轻和老年人和组间方差分析的Aβ−与Aβ+老年人。统计组地图被投射到大脑皮层表面使用FreeSurfer 5.1通过标准MNI FreeSurfer平均模板转换(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)或被维图2×2×2毫米压和覆盖标准SPM8个人t1体积。
解剖t1影像(MPRAGE)分析了使用FreeSurfer v5.1 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)。我们最小的执行手动编辑质量控制以确保non-brain结构被排除在软膜的表面由一个评定等级(A.M.W.)。后续处理步骤使用缺省参数没有人工干预,包括海马体积和内嗅皮质厚度的估算。
静息状态功能磁共振成像分析处理使用SPM8和内部开发的MATLAB脚本。第一个四卷下降达到均衡的信号。0.01和0.08 Hz之间的数据进行带通滤波,和讨厌的解释变量(及其一阶导数)意味着信号的白质,侧脑室,和全球大脑信号,和运动参数(凡戴克et al ., 2010)。对于每个问题,我们创建了seed-based相关地图使用8-mm-diameter球形的种子,位于最大值确定的激活或失活主题之间的方差分析。我们使用了海马激活的山峰和内嗅失活在每个年龄段(见结果)来定义种子的位置。相关地图转换为Z分数使用费舍尔的地图r- - - - - - - - -Z变换。GLM-Flex接下来,我们用来计算连接地图与因素2×2方差分析每个半球(左/右)的种子和种子在每个MTL-region(海马和内嗅)和连接各年龄组人群的主要影响p< 0.05,错误发现率(罗斯福)纠正,最小集群大小10像素点)。
量化海马/默认网络和嗅皮质/默认网络连接,我们提取的整个大脑连接的连接值地图上面描述。我们从8毫米的球形提取值先验感兴趣的区域(roi)皮层内的默认网络的节点,包括内侧前额叶皮层(MNIx,y,z= 0,52岁,−6),后中的皮质(MNIx,y,z= 0,−53岁,26),平均左(MNIx,y,z48 =−−62年,36)和右(MNIx,y,z= 46,62−32)角形脑回(海顿et al ., 2009;凡戴克et al ., 2010)。对于每个成人,我们平均获得的ROI值和一个值代表海马/默认网络或嗅皮质/默认网络连通性。
结果
平均而言,年轻人正确地认识63±4.3%的以前见过的脸/名称对和正确地拒绝对92±1.5%的小说。老年人正确认识57±2.6%的前面看到的脸/名称对并正确地拒绝对(见77±2.0%的小说表1内存性能(d′)]。一个团体之间t试验证实,年轻人表现出更好的记忆性能与老年人相比p< 0.001)。年轻的成年人的海马体积更大了(p< 0.001)和厚内嗅皮层(p与老年人相比= 0.015)。
Task-induced激活和失活
我们首先研究task-induced激活和失活常见的年轻人和老年人在整个大脑的水平。在这两个年龄段,我们发现task-induced激活(任务>固定),背外侧前额叶皮层supramarginal回,补充和初级运动皮层,视觉皮层和海马(图1,p< 0.05,FDR-corrected),一组区域通常被描述为一个“task-positive网络”(福克斯et al ., 2005)。在MTL、年轻人显示在左边(MNI激活x,y,z22岁的=−−−28日7)和右海马体(MNIx,y,z−−= 23日28日,4)。同样,老年人显示激活在左边(MNIx,y,z= 16−−−28日7)和右(MNIx,y,z−−= 23日28日4)海马。在这两个年龄段,我们发现task-induced失活(固定>任务)在内侧前额叶皮质,后中的皮层,角形脑回,parahippocampus /内嗅皮层(图1,p< 0.05,FDR-corrected),一组区域通常被称为默认网络(Raichle et al ., 2001)。在MTL、年轻人显示在左边(MNI失活x,y,z28岁的=−−−13日25)和右(MNIx,y,z−−= 29日25日19)内嗅皮层。同样,老年人显示,左边(MNI失活x,y,z33岁的=−−−31日16)和右(MNIx,y,z= 32,−−22日19)内嗅皮层。
Task-induced激活和失活在年轻的(一个)及以上(B)的成年人。Task-induced激活(任务>固定)在红/黄和Task-induced失活(固定>任务)在蓝色。统计值阈值p< 0.05 (FDR-corrected、最小集群程度10像素点)投射在左右半球的皮质表面。在中间,一个冠状切片显示海马激活(红/黄)和内嗅失活(蓝色)。顶部显示统计激活地图来自21个年轻的学科。底部显示激活地图老年受试者从48公斤。
与年龄相关的变化在内侧颞叶的功能活动
接下来,我们检查的差异MTL年轻人和老年人之间的活动。是否老化减少task-induced海马激活和内嗅皮层失活,我们孤立的活动模式在MTL通过屏蔽整个大脑统计地图(p< 0.05,FDR-corrected)解剖ROI包括双边海马和parahippocampus(见下面的描述内嗅皮层的定位;Maldjian et al ., 2003)。在海马体(无花果。1和2),我们发现激活在两个年龄组。比较老的和年轻的成年人时,我们发现了一个与年龄相关的减少在左边(MNI激活x,y,z25 =−−−31日4 /T马克斯= 3.95)和右(MNIx,y,z4 = 20,−−28日/T马克斯= 4.45)海马。在parahippocampus区域(图2),我们发现了一个与年龄相关的减少失活本地化(MNI左边x,y,z= 25−−−25日25 /T马克斯= 4.40)和右(MNIx,y,z−−= 26日25日22 /T马克斯= 4.68)内嗅皮层。在海马体中,我们没有发现年龄的增加激活(老年人>年轻人),和内嗅皮层内我们没有发现年龄增加失活。
年龄和amyloid-β-related MTL活动的差异。Task-induced激活(任务>固定)在双边海马(红/黄)和Task-induced失活(固定>任务)双边内嗅皮层(蓝色)所定义的年轻人和老年人之间的区别(p集群FDR-corrected < 0.05,最低程度上10像素点)。酒吧图表显示平均分别激活了年轻(游泳)和较低的老年人(Aβ−)和高(Aβ+)大量amyloid-β沉积。在左和右,激活海马Aβ显示无显著区别−和Aβ+老年人。在左边底部,失活(p= 0.032)和右(p= 0.026)内嗅皮层在Aβ+老年人显著降低。年轻人表明年轻的区别和比较平均的老年人。
本地化与年龄有关的功能活动的变化
解剖定位MTL活动集群与解剖结构,我们使用了SPM解剖学工具箱(v1.8) (Eickhoff et al ., 2007)。在这里,我们为每个集群列表的主要区域重叠(最大的未上市的地区有19.5%的重叠与丘脑)。左侧海马集群(MNIx,y,z−−=−25日31日4)与菌丝层有49.8%的重叠,而海马集群(MNI的权利x,y,z= 20,−−28日4)有47.0%的重叠与菌丝层。集群(MNI左侧海马旁x,y,z−−=−25日,25日,25)和内嗅皮层有53.0%的重叠,而右侧海马旁集群(MNIx,y,z−−= 26日25日22)与内嗅皮层有44.4%的重叠。因此,与年龄相关的激活的差异主要是位于海马,而与年龄相关的失活主要是位于内嗅皮层的差异。
内嗅皮层Amyloid-β增加与年龄相关的变化
基于amyloid-β成像数据,我们老年人分为组较低(Aβ−)和高(Aβ+)大量amyloid-β沉积(海顿et al ., 2009;斯珀林et al ., 2009)。这些团体在神经心理学检查数据没有差别,内存性能(d′)功能磁共振成像任务,FreeSurfer-based海马体积的估算和嗅皮质厚度(表2)。
首先,我们研究了老化的影响没有淀粉样蛋白沉积。使用相同的MTL集群显示减少活动当比较年轻的成年人和老年人,我们现在比年轻的成年人和Aβ−老年人。离开(p= 0.004)和右(p< 0.001)海马显示减少活动与没有老化淀粉样蛋白沉积,表明年龄的影响。同样,离开(p= 0.004)和右(p= 0.002)内嗅皮层显示减少失活在没有淀粉样蛋白沉积,表明年龄影响海马和内嗅活动。
确定沉积MTL amyloid-β与年龄相关的变化相关联的活动,我们再次检查同一MTL集群。这些MTL集群中的平均β-weights提取为老年人和分为Aβ−和Aβ+组。一个示例t试验证实,在所有的老年人,左边(p= 0.013)和右(p< 0.001)海马是激活的,左边(p< 0.001)和右(p< 0.001)内嗅皮层被停用。然而,两组tAβ测试显示没有显著区别−激活在左边和Aβ+组(p= 0.44)或对海马体(p= 0.71)。相比之下,左(p= 0.032)和内嗅皮层(p= 0.026)显示,Aβ+减少失活而Aβ−老年人(图2)。
年龄和amyloid-β-associated记忆过程的改变
然后我们检查是否进行了分析年龄和amyloid-related效果类似在记忆编码和检索过程和性能。因此,我们基于内存的分离事件阶段(编码/检索)和内存性能(冲击/小姐)。接下来,我们再次使用相同的MTL水平集群显示降低活动与年轻人相比,老年人和提取的平均β-weights编码,编码小姐,检索,和检索小姐在MTL集群(图3)。为了说明这个观点,我们平均跨集群在左右半球。进一步研究淀粉样蛋白的影响,我们使用了一个方差分析,包括amyloid-β因素状态(Aβ−/ Aβ+),记忆阶段(编码/检索),内存性能(冲击/小姐)和半球(左/右)。方差分析表明主要影响(p= 0.0044)的amyloid-β地位和任务绩效的主要作用(p嗅皮质活动的= 0.0051)。至关重要的是,方差分析表明amyloid-β之间没有交互状态,记忆阶段,内存性能或半球。
MTL活动由任务条件。Task-induced海马的活动(红/黄)和Task-induced失活(蓝色)内嗅皮层task-condition隔开。酒吧图表显示平均活动编码,编码小姐,检索,和检索在年轻小姐(游泳)和较低的老年人(Aβ−)和高(Aβ+)大量amyloid-β沉积。上显示了平均激活整个左、右海马和演示Aβ之间没有显著差异−和Aβ+老年人。底部显示失活,平均在左和右内嗅皮层。注意,模式是相似的在所有task-conditions和一个方差分析显示无显著amyloid-β状态之间的相互作用和编码/检索或/小姐。中间面板复制图2。
事后t测试中,使用左右大脑半球的平均值,表明海马的激活所有内存减少老化阶段和性能条件(年轻和老:编码,p< 0.001,编码小姐,p= 0.003、检索,p< 0.001、检索小姐,p< 0.001)。第二个系列事后t测试检查是否老化的影响还存在于没有amyloid-β沉积(年轻vs Aβ−老年人:编码,p< 0.001,编码小姐,p= 0.002、检索,p< 0.001、检索小姐,p< 0.001)。海马的活动没有明显不同Aβ−和Aβ+老年人在任何条件。老化也减少了嗅失活在记忆阶段和性能条件(年轻和老年人:编码,p= 0.014,编码小姐,p< 0.001、检索,p< 0.001、检索小姐,p< 0.001)。再一次,第二个系列事后测试表明,老化的影响还存在于没有amyloid-β沉积(年轻vs Aβ−老年人:编码,p< 0.34,编码小姐,p= 0.003、检索,p< 0.001、检索小姐,p< 0.001)。我们还观察到一个amyloid-β对嗅失活在编码打和检索条件(Aβ−vs Aβ+:编码,p= 0.006,编码小姐,p= 0.16、检索,p= 0.052、检索小姐,p= 0.43)。然而,如前所述,方差分析表明amyloid-β之间没有显著的交互状态,记忆阶段,内存性能或半球。因此,尽管个别随访比较意义,这些分析表明类似的模式MTL活动在记忆过程中,老化的影响一般在活动在海马和内嗅皮层,但amyloid-β沉积表现出特定的影响内嗅失活。
功能活动在控制了载脂蛋白E4地位,年龄,性别,d '和灰质
我们进行了一些分析阐明老年性MTL的差异活动是否可以解释为内存性能(d′)或灰质(海马体积或嗅皮质厚度)。d′占与年龄相关的变化fMRI活动在左边(p= 0.009),但不是正确的(p= 0.20)海马、左(p= 0.019)和右(p= 0.079)内嗅皮层。海马体积确实显示明显与年龄相关的变化海马的活动。相比之下,嗅皮质厚度在左边(显示效果p= 0.015)和右(p= 0.058)内嗅皮层。然而,当同时控制这些变量和交互,我们还观察到左(与年龄相关的差异p< 0.001)和右(p< 0.001)海马、左(p< 0.001)和右(p< 0.001)内嗅皮层。因此,这些分析表明d′和区域灰质只占一部分年龄差异MTL活动。
接下来,我们进行了一项分析,澄清是否amyloid-β-related嗅fMRI活动的差异可以解释为载脂蛋白E4 (APOE4)地位、年龄、性别、d′或嗅皮质厚度(表3)。为简单起见,我们平均左右半球的活动海马和内嗅皮层。当我们同时控制了APOE4地位、年龄、性别、d′嗅皮质厚度,我们仍然发现amyloid-related不同内嗅皮层失活(p= 0.032),但不是在海马体(p= 0.26)。因此,amyloid-β-related老年人功能性内嗅皮层的变化很明显,甚至占APOE4地位,年龄,性别,d′,嗅皮质厚度。
海马和内嗅皮层的功能连接
确定task-induced失活在地区内嗅皮层发生功能连接到默认的网络,我们分析了静息状态功能磁共振成像扫描收集的数据在同一会话。首先,我们计算整个大脑功能连接地图基于种子位于海马和峰的峰值激活失活在每个年龄段内嗅皮层。接下来,我们使用重复测量方差分析与因素点火区(海马和内嗅)和半球(左/右)可视化海马和内嗅连接在两个年龄组(图4,p< 0.05,FDR-corrected)。这些地图表明,内嗅皮层与皮层区域的默认网络,包括内侧前额叶皮层(MNIx,y,z44岁的= 2−10),后中的皮质(MNIx,y,z=−1−46岁,29),左(MNIx,y,z73年40岁=−−−35)和右(MNIx,y,z70年−= 50,38)顶叶。相比之下,海马体在MTL包括内嗅皮层显示强大的连通性,包括左(MNI腹侧流x,y,z30 =−−−67年7)和右(MNIx,y,z33岁的=−58岁−10)梭状回、左(MNIx,y,z9 =−−88年,2)和右(MNIx,y,z−55 = 9日,11)距状裂,左(MNIx,y,z9 =−−49 2)和右(MNIx,y,z= 9,61−2)舌回。
静息状态的功能连通性的海马和内嗅皮层。在左边,在黄、统计地图区域功能与海马体(p集群FDR-corrected < 0.05,最低程度上10像素点)。在右边,在蓝色,统计地图功能与内嗅皮层(p集群FDR-corrected < 0.05,最低程度上10像素点)。在中间,量化功能连通性之间的海马体/默认网络在蓝色、黄色和内嗅皮层/默认网络策划分别为年轻(游泳)和较低的老年人(Aβ−)和高(Aβ+)大量amyloid-β沉积。和年轻一代之间的比较包括年轻人表明趋势所有老年人的平均值。
年轻人显示平均连通性海马之间的价值−0.020±0.03 /默认网络(p= 0.55)和0.14±0.03嗅皮质/默认网络(p< 0.001),使用一个示例t测试。老年人显示海马之间的平均连接值0.0035±0.01 /默认网络(p= 0.79)和0.084±0.02内嗅皮层/默认网络(p< 0.001),使用一个示例t测试。称为单侧t测试显示趋势减少老年人嗅皮质/默认网络连接,与年轻(相比p= 0.056)。老年人Aβ−−0.003±0.02显示平均连通性价值之间的海马体/默认网络(p= 0.88)和0.11±0.02嗅皮质/默认网络(p< 0.001)。老年人Aβ+显示海马之间的平均连接值0.01±0.02 /默认网络(p= 0.52)和0.060±0.02内嗅皮层/默认网络(p= 0.015)。称为单侧t测试显示趋势减少内嗅/默认网络连接Aβ+相比Aβ−老年人(p= 0.063)。接下来,我们进行了连通性分析控制APOE4地位,年龄,d′、性别和灰质(海马体积或嗅皮质厚度;表3)。最初,我们观察到一个趋势连接差异(p= 0.063)之间Aβ−老年人和Aβ+ (表3)。同时控制这些变量时,意义了(p= 0.14),据推测是由于功率下降。这些分析证实,内嗅皮层但不是海马功能连接到默认的网络。此外,这些分析表明,amyloid-β-related内嗅皮层的变化更明显被task-evoked比静息状态功能磁共振成像的连通性。
讨论
本研究提供的证据表明,皮层amyloid-β沉积在认知正常的老年人与MTL的功能改变有关。衰老与调节能力下降有关MTL活动更广泛;海马,显示与年龄相关的激活和内嗅皮层显示与年龄相关的损失的失活在情景记忆任务。此外,在老年人中,amyloid-β沉积与减少失活嗅皮质区域功能与默认网络。年龄和amyloid-β沉积导致破坏活动和内嗅皮层和皮层区域之间的连接的默认网络,但我们的研究结果表明,与年龄相关的故障停用内嗅皮层部分由于AD-related病理学。
我们发现老化减少海马激活和内嗅失活当比较年轻和老年人。这些与年龄相关的变化是一致的功能磁共振成像研究报道减少MTL在老年人活动编码和检索(Daselaar et al ., 2003;Gutchess et al ., 2005;Spreng et al ., 2010)。海马之间的分裂激活和内嗅失活是一致的观点,不同的MTL条件支持特定记忆功能(Daselaar et al ., 2006;Ranganath Ritchey, 2012)。与年龄相关的变化在海马和内嗅皮层也可检测淀粉样蛋白沉积的缺失。符合先前的老化研究,年轻人有更深的记忆性能和更多的灰质与老年人相比,(Salthouse et al ., 2000;公园et al ., 2002;罗德里格拉兹,2004)。因此,与年龄有关的记忆衰退可能部分解释为调节能力下降MTL活动和与年龄相关的损失可检测的灰质在Aβ−老年人。
为数不多的功能磁共振成像研究已经报道的影响淀粉样沉积encoding-related活动在默认网络(斯珀林et al ., 2009;肯尼迪et al ., 2012;Mormino et al ., 2012;哦,Jagust 2013;Vannini et al ., 2013 b)。最近,我们这组报道amyloid-related改变后中的皮质在编码和检索,但不是在海马体(Vannini et al ., 2012,2013年,一个)。使用新颖的模式(Huijbers et al ., 2013)和一个独立的群年轻人和老年人,我们观察到一个amyloid-related海马和内嗅皮层之间的分离。有趣的是,内嗅皮层显示失活在编码和检索,这表明它执行一个类似的功能在两个记忆阶段,不同于后中的皮层(Huijbers et al ., 2012)。在一起,这些发现表明,皮层淀粉样沉积与MTL功能改变。然而,它仍然是可能的,低水平的淀粉样蛋白沉积在MTL或低聚物的形式,在PET成像无法察觉,导致这些功能改变。
失活的amyloid-β-related损失内嗅皮层相近的编码和检索阶段fMRI记忆任务。异常的大脑皮层的活动区域的默认网络一再被观察到在Aβ+认知正常的老年人在早期的广告,使用任务型活动(斯珀林et al ., 2009;肯尼迪et al ., 2012;Schwindt et al ., 2013;Vannini et al ., 2013)或静息状态的连接(Rombouts et al ., 2005;海顿et al ., 2009;Mormino et al ., 2011)。我们还发现异常嗅皮质活动和趋势变化的默认网络连通性与amyloid-β沉积有关。这种微妙的损失默认网络连接支持假设之前,默认网络连通性变化广告表现的临床症状(斯珀林,2011;Chhatwal et al ., 2013;Sheline瑞克,2013年)。我们的结果进一步表明,在临床正常的老年人,amyloid-β嗅皮质活动影响和连通性,而以前的功能磁共振成像研究主要发现amyloid-related大脑皮层的变化。
重要的是,我们发现一个主要影响amyloid-β状态,但没有与记忆任务的一个特定的组件交互。它仍然是可能的,我们有足够的力量来检测一个交互,因此,在临床前的广告,encoding-related活动影响更大程度(Braskie et al ., 2009;Vannini et al ., 2013)。或者,一些皮层区域,如后中的皮层,更强烈调制在一个特定的记忆阶段,可能信号异常活动期间更清楚编码(Huijbers et al ., 2012)。然而,记忆任务的一致的模式在不同的组件表明amyloid-β-related障碍的内嗅皮层反映了一般默认网络的功能障碍,已与多个认知功能(Buckner et al ., 2008;Andrews-Hanna 2012;Anticevic et al ., 2012)。后一种解释符合non-mnemonic研究发现年龄和AD-related改变默认网络活动(拉斯帝格et al ., 2003;公园et al ., 2010)。在缺乏证据的具体损害记忆编码和检索,我们这些发现解释为一个共同的有害影响的amyloid-β内嗅皮层和默认网络。
Aβ−和Aβ+相似认知正常的老年人在人口方面,除了APOE4的地位。APOE4地位,年龄,性别,d′,灰质不占amyloid-related内嗅皮层功能障碍(表3)。Amyloid-β占大约三分之一的年轻人和老年人之间的区别。然而,大多数的与年龄相关的功能变更内嗅皮层(海马)仍然下落不明。其他的与年龄相关的因素,如血管疾病,炎症,τ聚合,amyloid-β和低聚物的形式,可以解释这些与年龄相关的变化在MTL活动(D 'Esposito et al ., 2003;·海顿和加百利,2004年;Fotuhi et al ., 2012;Jagust 2013)。此外,淀粉样蛋白沉积的水平低于阈值检测共现和其他与年龄相关的因素和在一起可以解释在MTL与年龄相关的功能改变。
淀粉样蛋白沉积先于临床症状的表现十年或者更长时间(杰克et al ., 2013)。先前的报道表明,amyloid-β沉积的影响在横断面内存性能临床正常成年人是微妙的(从et al ., 2011;海顿et al ., 2012,2013年;罗德里格et al ., 2012;Lim et al ., 2013)。我们发现海马活动并非不同Aβ−和Aβ+老年人。因此,它是可能的,amyloid-related海马功能障碍不存在记忆障碍显然是检测之前,早期阶段的轻度认知障碍(MCI);斯珀林et al ., 2009;O ' brien et al ., 2010)。几个最近的纵向研究表明,淀粉样蛋白沉积在认知正常的老年人与灰质萎缩,和较高的认知能力下降(Chetelat et al ., 2012;Lim et al ., 2012;Knopman et al ., 2013 a;Villemagne et al ., 2013)。纵向研究需要检查amyloid-related障碍在海马和内嗅皮层澄清为什么有些Aβ+老年人MCI其他人保持认知正常进展。
在一起,amyloid-β和τ沉积是AD病理的特点(Braak Braak, 1991;Gomez-Isla et al ., 1996;Tiraboschi et al ., 2004)。我们发现皮层amyloid-β沉积与嗅皮质功能障碍可能会影响我们对这两种病理过程的理解。脑脊液内嗅皮层的标记和后期数据表明,τ聚集在中年开始,年前amyloid-β存款在大脑皮层(Forsberg et al ., 2008;费根et al ., 2009;纳尔逊et al ., 2012)。基于宠物淀粉样蛋白成像之间的一致性和后期项斑块和神经元纤维缠结,很可能许多老年人Aβ+港τ内嗅皮层(Braak Braak, 1991;Ikonomovic et al ., 2008;斯珀林et al ., 2011)。因此,皮层amyloid-β和异常嗅皮质活动之间的联系可以由τ聚合或反映amyloid-β的收敛和tau-mediated通路(Mesulam 1999;Desikan et al ., 2012)。
我们连通性分析证实,内嗅皮层优先连接默认网络(沃德et al ., 2014)。默认网络也容易amyloid-β积累,或许是由于高水平的神经活动(Gusnard瑞克,2001年;Buckner et al ., 2005;Bero et al ., 2011;Jagust Mormino, 2011)。仍有争议是否默认网络的脆弱性是由于高水平的活动,或强大的连通性,是否默认网络之外的其他地区也同样容易受到amyloid-β积累。有趣的是,τ最近被证明传播通过突触连接(刘et al ., 2012;de Calignon et al ., 2012)。默认网络的脆弱性在广告可以反映amyloid-β的收敛,tau-mediated障碍由神经元活性的组合和内嗅连接。因此,尽管当前模型的广告发展建议amyloid-β沉积之前功能异常(杰克et al ., 2013)、内嗅皮层的异常功能和默认网络可能促进amyloid-β的沉积。因此,目前尚不清楚是否amyloid-β导致功能改变,反之亦然。最近出现的宠物τ成像在人类中,结合宠物淀粉样蛋白成像,可以识别τ传播从内嗅皮层的一个关键因素,明确的角色功能改变设置的默认网络早期amyloid-β沉积。
总之,没有老化淀粉样沉积有不利影响在海马和内嗅皮层活动。认知正常的老年人与高架amyloid-β沉积在大脑皮层内嗅皮层中显示额外的功能异常和它的默认连接网络。相比之下,海马活动受到老化的影响,但不显示与amyloid-β不利。皮层amyloid-β和微妙的功能障碍之间的关系在MTL记忆系统可以提供一个重要联系amyloid-β病理学和情景记忆障碍的出现在临床前后期的广告。
脚注
这项研究受到了欧洲分子生物学组织授予ALTF 318 - 2011(诗人);玛丽居里奖学金fp7 -人之下2007 - 4 - 1油田(pv);美国国立卫生研究院的资助F32 AG044054 (E.C.M.) F32 AG042228 (D.M.) K01 AG040197 (T.H.) K24 AG035007 (R.S.) R01 AG027435 (R.S.) P01AG036694 (R.S. / K.A.J.),和P50AG005134 (R.S.);和阿尔茨海默氏症协会授予iirg - 06 - 27374 (K.A.J.)。本研究进行全部或部分Athinoula a Martinos中心的生物医学成像在马萨诸塞州综合医院,使用资源中心提供的功能性神经成像技术授予P41EB015896,格兰特P41生物技术资源支持的国家生物医学成像和生物工程研究所,国立卫生研究院。内容是完全的责任作者,并不一定代表国家老化研究所的官方观点或美国国立卫生研究院。
作者声明没有竞争的经济利益。
- 信件应该向威廉Huijbers,老年痴呆症研究中心和治疗,洛伍德大街221号提单- 104,02115年波士顿。huijbers在}{nmr.mgh.harvard.edu
