文摘
τ沉积开始于内侧颞叶(MTL)在衰老和阿尔茨海默病(AD)和MTL神经功能障碍通常观察到这些组。然而,τ和MTL神经活动之间的联系还没有被完全的特点。我们调查的影响,τ重复抑制,减少重复刺激的活动演讲而新奇的刺激。我们使用基于任务的功能磁共振成像(fMRI)评估MTL在21岁年轻人分区域活动(你)和45人类认知正常的老年人(办公自动化;总样本:37个雌性,雄性29日)。测定了AD病理位置发射断层扫描(PET),使用18F-Flortaucipirτ和11C-Pittsburgh复合B(加以amyloid-β(Aβ)。MTL是使用高分辨率结构图像划分为六个亚区。我们比较低τ病理学的影响,限制内嗅皮层和海马(τ- OA),高τ病理学,也发生在颞叶和边缘区域(τ+ OA)。低水平的τ(τ- OA vs丫)与减少重复抑制特别活动在前外侧的内嗅皮层(亚历克)和海马体,第一个区域积累τ。高τ病理学(τ)+ vsτ- OA)与普遍减少重复在MTL抑制。进一步的分析表明,减少重复抑制是由多动症对重复刺激,而不是减少新奇刺激的活动。增加激活与嗅τ,但不是Aβ。这些发现揭示τ沉积之间的联系在MTL和神经功能障碍,对重复刺激tau-related多动症预防失活,从而减少重复抑制。
意义的声明异常的神经活动发生在内侧颞叶(MTL)在衰老和阿尔茨海默病(AD)。因为τ病理学第一存款MTL在老化,这个改变活动可能是由于当地τ病理学,和不同的MTL条件可能不同脆弱。我们证明了在较低的老年人(OAs)τ病理学,有焦MTL条件改变活动首先开发τ病理学,而高τ的美洲国家组织病理学在MTL有异常活动。τ与多动症有关重复刺激演示,从而减少重复抑制,小说和重复刺激之间的歧视。我们的数据表明,τ沉积与MTL发病前的异常活动认知衰退。
介绍
阿尔茨海默病(AD)的特点是病理性聚集的amyloid-β(Aβ)和过度磷酸化形式的τ蛋白(Braak Braak, 1991)。这些病态积聚在认知正常的老年人的大脑(OAs)十到二十五年前出现症状,并可衡量的正电子发射断层扫描(PET;肖勒et al ., 2016)。虽然Aβ病理多病灶的出现在联合皮质,τ病理学在内侧颞叶(MTL)首次存款,特别是transentorhinal地区蔓延到颞前和边缘皮层(Braak Braak, 1985,1991年)。
因为MTL特别容易受到τ病理学,确定τ如何影响这个区域的功能和结构的理解至关重要的过渡正常老化疾病。异常的神经活动MTL地区内嗅皮层和海马等被发现在美洲国家组织的认知能力下降的证据(Yassa et al ., 2011;Huijbers et al ., 2014;Berron et al ., 2018;Reagh et al ., 2018),因此可能是一个早期的病理反应。海马多动,还发现在轻度认知障碍(MCI) (迪克森et al ., 2005;Yassa et al ., 2010),已被证明是不正常的,作为它的减少导致改善认知能力(赞美上帝et al ., 2012)。
初步研究调查病理学和MTL活动观察Aβ-related多动症主要在海马体(斯珀林et al ., 2009;Mormino et al ., 2012 a;Huijbers et al ., 2014,2015年)。然而,这些研究没有考虑τ沉积,由于tau-PET是一个相对较新的技术。因为Aβ斑块不积累MTL直到后期的广告,τ可能更与MTL活动异常密切相关。最近的研究使用宠物或脑脊液τ的措施支持更强的激活和τ之间的关系比Aβ在海马和皮质区域(标志着et al ., 2017;Berron et al ., 2019;Huijbers et al ., 2019;maas et al ., 2019)。然而,τ的整体特征和/或Aβ差异可能影响不同亚区在MTL的活动需要完全理解这些关系。
在最近的研究中,我们进行详细的分析来确定τAβ病理学,测量与宠物,与异常MTL在认知正常的美洲国家组织活动。我们扩展先前的报道关注海马体(标志着et al ., 2017;Huijbers et al ., 2019在六MTL)通过测量活动使用高分辨率的神经成像条件。我们首次调查活动非常容易受到广告的地区内,如嗅和边缘亚区,使用宠物相关τ进展和内嗅τ病理学。我们使用功能性磁共振成像(fMRI)评估MTL在重复抑制活动,反复刺激的现象表现出抑制神经反应比新奇刺激,可能刺激记忆,不需要新编码(Grill-Spector et al ., 2006)。重复抑制减少广告(格尔贝et al ., 2005;Pihlajamaki et al ., 2011),但一直以前未经查证的τ病理学的关系。
我们推测,τ会减少重复抑制活动有关,而且这个协会将发生在特定MTL条件在不同阶段的τ病态蔓延。我们比较低τ病理学的影响,限制内嗅皮层和海马和几乎无处不在的老化(Braak Braak, 1997),高τ病理学,传遍MTL、侧颞,边缘地区。我们假设低τ集团会焦减少重复抑制活动条件,首先积累τ:前内嗅皮层(亚历克)和边缘区35(跨度transentorhinal地区)和海马体。高τ组,个人在τ沉积的更高级的阶段,我们将观察整个MTL减少重复抑制活动。最后,由于缺少Aβ斑块在MTL在正常老化,和符合新兴的发现,我们假设Aβ不会在重复抑制与MTL激活有关。
材料和方法
参与者
认知正常的美洲国家组织和年轻人(丫)的招募的伯克利老化队列研究()。OA和丫收到高分辨率3 t结构和功能磁共振成像在记忆任务涉及对象和场景刺激。之前的研究在我们的实验室使用fMRI数据调查对象和场景处理前颞和posterior-medial大脑网络(maas et al ., 2019)。这个先前研究跨trial-level倒塌性能,关注活动对象和场景刺激之间的差异,因此没有调查任务相关记忆的过程。在这里,我们使用另外的50个美洲国家组织和22丫子样品收到高分辨率T2 MTL所需图像分割。我们研究了MTL在重复抑制分区域活动,关注活动在小说和重复试验类型。三个OA受试者表现不佳的功能磁共振成像任务(见下文,功能磁共振成像任务),和两个OA和一个丫过度运动在fMRI(见下文,功能磁共振成像预处理);这些主题被排除在外,导致最后一个样品45 OA和21丫科目。OA科目另外收到tau-PET18F-Flortaucipir淀粉pet,11C-Pittsburgh化合物B(加以)和神经心理评估。
入选标准的OA科目包括60岁或更大,认知正常状态(心理状况的考试≥25和神经心理学成绩在1.5 SDs的年龄、教育、和性调整规范),没有严重的神经,精神,或内侧疾病,在MRI上没有找到主要的禁忌症或宠物,独立生活的社区。入选标准为丫受试者没有严重的健康问题,没有当前或最近的精神病史,无神经系统疾病史或创伤性脑损伤,没有药物滥用问题,没有抑郁或抗精神病药物,和流利的英语。机构审查委员会的加州大学伯克利分校的劳伦斯国家实验室批准了这项研究。所有参与者提供书面知情同意。
功能和结构磁共振成像
3 t MRI收购
结构和功能磁共振成像进行亨利·h·惠勒Jr。脑成像中心的3 t TIM /三扫描仪(西门子医疗系统,软件版本B17A)和32路头线圈。高分辨率全脑结构使用t1加权图像获得体积磁化准备快速梯度回波图像(MPRAGE;各向同性体素的大小= 1毫米,TR = 2300毫秒,TE = 2.98毫秒,矩阵= 256×240×160,FOV = 256×240×160毫米3矢状面160片,5分钟采集时间)。
fMRI当时虽然受试者进行了助记符执行任务(见的歧视Berron et al ., 2018;下面的细节)。高分辨率全脑功能使用T数据获得2*三gradient-echo echoplanar图像(GE-EPI;各向同性体素的大小= 1.54毫米,多波段加速因子4,TR = 2400毫秒,TE = 37女士,翻转角度= 45,矩阵= 138×138,FoV = 212×212毫米2,交叉收购,88片,PA编码阶段,两个13分钟运行)。另外两个梯度回波图像不同回波时间收集创建一个相位失真校正地图(1.54毫米各向同性决议,rl编码方向,TR = 1000,翻角= 60,TE1 = 5.6毫秒,TE2 = 8.06 ms)。
要启用MTL次区域分割,高分辨率的3 d t2加权结构涡轮自旋回波图像获得的斜冠状的长轴方向垂直于海马体(体素的大小= 0.5×0.5毫米平面分辨率,切片厚度= 1.5毫米,TR = 3500毫秒,TE = 353毫秒,64片,矩阵= 384×384,格拉巴酒因子2加速度)。
1.5 t磁共振成像采集和处理
结构的核磁共振成像收集标准宠物在劳伦斯伯克利国家实验室(LBNL)处理。整个大脑高分辨率t1体积磁化准备快速梯度回波图像(MPRAGE)收购在1.5 t西门子Magnetom Avanto扫描仪(西门子公司;1毫米各向同性体素,TR = 2110毫秒,TE = 3.58毫秒,FA = 15)。核磁共振成像用于宠物coregistration,分段FreeSurfer v.5.3.0 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)获得本地空间感兴趣的区域(roi) FTP和加以量化。
功能磁共振成像任务
受试者进行了助记符歧视任务在fMRI收购(图1一个)。详细的任务前面描述的(Berron et al ., 2018;maas et al ., 2019)。短暂,受试者看到块四个物体或场景刺激,在前两个刺激每一块是小说,第二两个刺激重复刺激或高度相似的诱惑刺激。主题是指示表示“老”或“新”每个刺激(重复刺激被认为是老了,小说/诱惑刺激被认为是新的)。在扫描之前,受试者完成一个简短的培训以外的扫描仪。在扫描仪中,受试者完成两个任务的运行,总计128次试验(64年第一次对,64年first-lure双)。每次运行开始和结束与知觉的基础条件,包括炒噪声图像与测试光度和颜色相似刺激。刺激呈现在一个使用神经行为与事件相关的设计系统(https://nbs.neurobs.com)。每个对象或场景图像显示了3 s和抖动interstimulus相隔一颗白色的固定间隔从0.6到4.2。测量任务的性能,我们计算了纠正命中率(rate-false警率)刺激。受试者排除如果纠正命中率接近机会(纠正命中率< 0.1;maas et al ., 2019),导致排除三个OA科目。
功能磁共振成像的视觉表示任务和MTL分割。一个、OA和丫科目进行了助记符歧视在fMRI采集任务。前两个刺激的每个块(物体或场景序列)是新奇的刺激,而第二个两个刺激重复刺激或高度相似的诱惑刺激。受试者被要求回应老或新的刺激。炒的知觉基线噪声图像显示在任务的开始和结束。重复抑制测量通过对比活动之间的所有小说和重复刺激。B、高分辨率(0.5×0.5×1.5毫米)T2图像在本地与灰空间被分割,实现MTL roi进行分析。完整的内嗅皮层是手动分为亚历克和pmEC亚区使用模板roi逆本地空间扭曲。海马分支之前合并成一个海马ROI分析。皮质roi:前外侧的内嗅皮层(亚历克),后中的EC (pmEC),面积35的边缘皮层(A35),面积36的边缘皮层(A36),海马旁皮质(PHC);海马子字段:菌丝层(子)、CA1游离钙,CA3,齿状回(DG),海马尾巴(尾巴)。
功能磁共振成像预处理
预处理进行了统计参数映射(SPM,版本12日威康信托中心的神经影像学,伦敦,英国)。每次运行的前五epi丢弃,以确保T1平衡。片进行时间校正为收购的差异,正确使用中间片作为参考。运动和失真校正被使用在FieldMap工具箱v2.1执行与调整和unwarp”SPM模块。在这个过程中,T1形象coregistered第一EPI, EPI也都重新第一EPI的形象。epi的宽屏与高斯内核空间平滑半峰(应用4毫米各向同性增加信噪比,同时保持空间特异性,与先前的研究一致(Berron et al ., 2018,2019年)。我们接下来用函数”艺术。m”(康涅狄格州工具箱,最初在ArtRepair开发工具箱)来检测异常值的平均强度和运动,使用全局强度z5分和0.9 mm / TR运动阈值。离群值成交量作为解释变量,或“审查”,在第一级设计矩阵(Lemieux et al ., 2007;et al ., 2015年)。20%的阈值异常卷在运行是用来排除,导致一个丫的排斥和两个OA科目。这些运动阈值是符合我们之前的工作(maas et al ., 2019),选择作为妥协来识别有问题的框架,同时仍然保留尽可能多的数据与OA对象运动的倾向在功能磁共振成像任务。
第一层分析
第一次与SPM12水平进行了分析。一般线性模型(GLM)进行包括新奇刺激,反复刺激,在响应和诱惑刺激崩溃,但是建模对象和场景分别刺激。炒噪声图像,以及六个运动解释变量和离群值卷,也作为解释变量。前两个运行连接建模。我们应用一个隐式的面具0.8全球信号(SPM默认阈值)删除区域的低信号,通常包括内侧颞区域。计算重复激活抑制,我们对比了所有小说的刺激重复刺激,不管任务的性能。为子组件的小说和重复的刺激,我们对比每一个知觉基线(炒噪声图像)。后续分析研究刺激类型重复抑制的影响,我们重复这些对比但对于对象和场景分别刺激。平均每个对比图像计算的β值为每个单边MTL ROI(删除其他地区的低信号后,见下文,MTL分割)。
MTL分割
MTL自动分割成亚区与软件包自动分割海马的分支领域(灰;Yushkevich et al ., 2015使用高分辨率结构T2图像()图1B)。分割是基于高分辨率的图谱MTL训练的38个人使用7 t T2结构图像(Berron et al ., 2017)。这分割导致以下本地空间单边亚区:海马旁回,面积36的边缘皮层,面积35边缘皮层、内嗅皮层和海马分支学科(DG, CA1-CA3菌丝层,尾巴)。分割都是手动检查,必要时,编辑的正确性。
因为我们的兴趣嗅,实验鼠又恢复了ASHS-derived内嗅皮层下分割成前外侧(亚历克)和后中的(pmEC)条件的方法类似Berron et al。(2019)。因为纯解剖分割边界的亚历克和pmEC之间有挑战性,我们我们的分割基于模板空间亚历克和pmEC roi功能在7 t定义一个先前的研究(详情,请参阅maas et al ., 2015)。首先,我们inverse-warped这些模板roi到本地空间使用蚂蚁(先锋派的et al ., 2010)。为此,我们创建了一个一些具体模板(丫和OA组分别),coregistered原始模板空间亚历克/ pmEC roi每个一些具体模板,并使用蚂蚁逆经roi进入本机为每个主题空间。接下来,我们分段ASHS-EC ROI亚历克和pmEC亚区使用功能的部门产生亚历克/ pmEC模板ROI。的原始边界ASHS-EC ROI被保留,但在每个冠状片,我们把欧共体ROI分为亚历克和pmEC基于ROI的扭曲的模板。内压下降扭曲亚历克/ pmEC ROI,但ASHS-EC ROI的边界之外,没有保留在最终的分割,但是这很少发生。解剖指导方针马斯河et al。(2015)描述功能的亚历克的位置/ pmEC模板roi也考虑精度和质量保证的逆翘曲。总之,这个过程导致了每个立体像素的原始ASHS-EC分配给亚历克或pmEC ROI。
我们下一位MTL roi(包括新的亚历克/ pmEC亚区)的功能磁共振成像分析。首先,我们将海马分支合并到一个海马ROI因为我们的决议(1.5毫米各向同性)不适合领域活动的详细检查,并减少的数量统计测试,因为我们没有subfield-specific假设重复抑制。接下来,MTL roi是coregistered维使用SPM图像空间的功能。最后,我们另外删除区域的低信号在每个ROI因为担忧的信号在MTL辍学。这是由计算平均信号强度在整个双边MTL ROI对于每个主题,和删除任何个人意思的体素低于2 SDs (利比et al ., 2012;maas et al ., 2015)。图2描述一个例子丫和OA主题分割覆盖在他们意味着功能图像来演示MTL roi内的信号质量。扩展数据图2 - 1量化的平均数量压后保留删除低信号像素点为每个在每个年龄段ROI。额外的隐式屏蔽(如上所述,第一层分析)应用于这些纠正roi在fMRI建模,以确保低信号像素点没有影响我们的结果。
例子MTL分割和fMRI信号强度。代表你的图片主题(一个)和OA主题(B)所示视觉展示每个ROI的fMRI信号质量。对于每个示例主题,MTL分割覆盖在左边意味着功能图像列,和均值函数图像本身在右边显示列。片所示矢状从内侧到外侧(左)和冠方前、后(右)。roi:海马旁皮质(PHC),面积36的边缘皮层(A36),面积35的边缘皮层(A35),后中的EC (pmEC),前外侧的内嗅皮层(亚历克),海马(hipp;所有分支合并)。参见图2 - 1扩展数据的相应比例的体素保留每个地区在丫和OA组移除压的低信号。
宠物
宠物收购
所有OA参与者收到宠物劳伦斯在平均66±108 d(最小= 1 d,最大= 662 d;τ- OA 72±126 d;τ+ OA 54±68 d)从3 t MRI会话。测定了τ18F-Flortaucipir (FTP;以前被称为18F-AV1451)合成的生物医学同位素设施劳伦斯(中描述肖勒et al ., 2016)。数据获得在放映机PET / CT Truepoint六扫描仪(西门子公司)从75 - 115分钟接受或0 - 100和120 - 150分钟接受。他们用所有数据成4×5分钟帧从80年到100年最小接受。CT扫描是每个发射采集开始前。Aβ使用加以测量,合成生物医学同位素设施LBNL (马西斯et al ., 2003)。数据获得相同的生物运动描记器或一个ECAT HR扫描仪(西门子公司)35动态帧90分钟接受(4×15 8×30 9×60,2×180,10×300,2×600年代),CT扫描或宠物传播扫描(ECAT HR)收购发射之前的收购。图像重建与有序子集期望最大化算法,与衰减校正、散射校正、平滑与4毫米各向同性高斯核的半最大值宽度。
FTP处理
FTP图像重新、平均和coregistered参与者的1.5 t结构的MRI,巴宠物处理符合标准。标准摄入值比(SUVR)图像计算平均指的是示踪剂摄取80 - 100分钟的数据,和规范化的小脑灰色参考区域(贝克et al ., 2017)。每个本地空间的平均SUVR FreeSurfer ROI提取和部分体积修正使用修改后的几何传递矩阵方法(Rousset et al ., 1998;贝克et al ., 2017)。我们使用部分纠正数据量以确保脱靶FTP信号,特别是在脉络丛,并不影响措施的FTP内嗅皮层以及正确的部分体积效应。
两个主要使用FTP的措施进行分析。首先,确定τ组状态在OA的样本,我们计算加权平均SUVR Braak III / IV区域内,使用一个SUVR阈值为1.26 (maas et al ., 2017)。OA超过这个阈值(τ+ OA)有高水平的τ内颞叶和边缘区域(Braak III / IV),τ病理学的代表一个更高级的阶段。OA低于这个阈值(τ- OA)τ要么局限于嗅皮质和海马区域(Braak I / II)或没有可衡量的τ病理学。第二,探索具体的激活和内嗅τ之间的关联,我们提取的平均SUVR双边内嗅皮层,来源于FreeSurfer分割和部分体积修正。我们选择使用FreeSurfer嗅ROI,而不是从我们的灰分割一个ROI,因为我们的部分体积校正方法验证使用FreeSurfer ROI (贝克et al ., 2017),我们更相信,任何信号血流成河的非目标绑定在脉络丛会减弱。
加以处理
被重新加以图像。收购的第一个20分钟的平均值是用来计算coregistration参与者的1.5 t结构使用SPM12 MRI。然后coregistration参数应用于个人重新帧。分布体积比(DVR)和洛根计算图形图像分析在35 - 90分钟数据,和规范化整个小脑灰色参考区域(洛根,2000;价格et al ., 2005)。衡量全球加以DVR从皮质FreeSurfer roi计算,1.065和阈值来确定淀粉样积极性OA的科目(Mormino et al ., 2012 b;维伦纽夫et al ., 2015)。一位与会者失踪加以DVR和被排除在任何Aβ-related分析数据。
认知数据
所有办公自动化进行神经心理评估的标准电池正常BACS协议的一部分。测试会话宠物会话被选中,最近的时间发生的平均54 d (SD 84 d)从宠物,和平均为130 d (186 d的SD)的3 t fMRI会话。短期和长期拖延自由回忆单项成绩来自加州言语学习测试(衡量非文字记忆)和视觉繁殖试验(视觉记忆的衡量)被选来计算情景记忆如前所述的复合测量(maas et al ., 2018)。简单地说,每一个分测验z得分在更大的样本155认知正常的办公自动化学科BACS接受神经心理学测试,和z平均分数为每个测试都创建一个复合测量的情景记忆性能。
实验设计和统计分析
使用SPSS统计分析进行版本25 (IBM . n:行情),IBM SPSS统计,25节)和MATLAB版本2015 (MathWorks公司)。人口统计学变量使用独立的样本组间比较t测试连续变量,χ2测试分类变量。描述的MTL活动模式在每一组中,我们进行了一个示例t测试(双尾)。评估组MTL激活的差异,我们进行重复测量方差分析,与地区(单边MTL roi)和半球(左和右)作为受试因素,和组(丫vsτ- vsτ+ OA)作为一个主题之间的因素。自由度和相应的假定值修正使用Greenhouse-Geisser估计在球形的情况下违反了(温室和盖斯,1959年)。主效应和交互作用被认为是重要的p< 0.05(双尾)。进一步探索驱动因素主效应和交互,后续与独立样本进行两两比较t测试每个ROI,被认为是重要的p< 0.05(双尾)。多动症对小说反复刺激而成对样品t测试(双尾)。
为所有的相关分析,我们跳过相关系数计算“健壮的相关工具箱”在MATLAB中实现(威尔科克斯,2004;Pernet et al ., 2013)。这个工具箱识别异常值二元,可能偏向传统相关性估计,通过会计数据的整体结构。二元之前删除离群值执行跳过相关性,反映培生的r,引导95%置信区间(CIs)。CI相关性被认为是重要的,如果不包括零。因为工具箱不支持协变量的加入,反是都退化之前的数据执行跳过相关性。
结果
样本特征
表1人口统计信息报告给丫和OA组,以及人口比较低τ(τ)和高τ(τ+)OA组。样本的45 OA, 29日被归类为τ- 16为τ+基于FTP SUVR Braak III / IV区域(maas et al ., 2017)。通过设计,τ+ OA组明显高于意味着Braak III / IV FTP SUVR比τ- OA组(t=−5.96,p< 0.001)。没有其他人口统计学变量之间的明显不同τ组,虽然是年纪较大的趋势在τ- OA组(t= 1.78,p= 0.08),更Aβ+(χ2= 2.73,p= 0.10)和APOEε4 +主题(χ2= 2.83,p在τ= 0.09)+ OA组。
减少重复抑制与τ病理学
获得一定程度的重复抑制活动,我们对比了所有新奇刺激的活动(忽略诱惑刺激)对所有重复刺激的活动,提取每个单方面的意思是β重量MTL ROI。首先,我们旨在建立MTL roi演示了一个重复抑制效应,即重复抑制活动(小说相比,重复刺激)大于零,在每组使用一个示例t测试。丫和τ- OA组,几乎所有MTL roi显示重复抑制β值明显大于零,确认重复抑制发生在这些roi(丫:ps < 0.001;τ- OA:ps < 0.01;图3一个;表2)。在τ+ OA,只有正确的海马体,离开A35,双边PHC证明重要的重复抑制(ps < 0.05;图3一个;表2);然而,这群比丫一个较小的样本量和τ- OA组观察重要的类内的影响,从而减少权力。
重复抑制Tau-related MTL激活的差异,新奇刺激,反复刺激。一个,重复抑制量化对比小说反复刺激之间的活动,并在丫相比,低τ(τ- OA),和高τ(τ+ OA)组与方差分析和后续的两两比较。τ- OA证明显著减少重复抑制(vs丫)双边海马和alEC-R(独立样本t测试中,p< 0.05)。τ+ OA演示了额外减少重复抑制在MTL (vs丫和τ-办公自动化;p< 0.05)。B,C,确定活动改变小说和/或重复刺激开车减少了重复抑制,我们下一个调查的每个子组件分别对比。B相比,活动新颖刺激知觉基线条件。有最少的组差异在小说活动刺激,包括增加和减少活动。C相比,活动对重复刺激知觉基线条件。多动症在τ- OA组(vs丫)被发现在双边海马体和alEC-Rτ+ OA组和多动症(vsτ- OA和丫)被发现在整个MTL。可以推断这个多动症对重复刺激驱动减少重复抑制中看到一个。意义上面每个栏反映了一个示例t在每组测试,同时行在酒吧表示与独立样本组差异显著t测试。误差棒表示扫描电镜;* * *p< 0.001,* *p< 0.01,*p< 0.05。
我们下一个决定是否组织不同重复抑制活动进行重复测量方差分析,包括地区(MTL roi)和半球(左和右)作为受试因素和群体(丫vsτ- vsτ+ OA)作为一个主题之间的因素。我们感兴趣的影响被地区集团和集团的主要影响交互,因为这些建议整体和区域特定群体的差异,分别。我们找到了一个重要的组(主要影响F(2)= 8.95,p< 0.001),表明重复抑制不同团体之间的数量不管MTL的地区。这与分段模式的重复抑制发现整个组(图3一个),与τ- OA整体显示适度减少重复抑制,和τ+ OA显示更严重减少重复抑制MTL相对于你。我们另外找到一个重要的主要影响区域(F(3.41)= 9.01,p< 0.001),表明重复抑制各地区不同的数量不管组。没有显著的主效应半球(F(1)= 0.42,p与半球(= 0.52),或任何交互p年代> 0.05)。最后,我们找到了一个重要的地区组织交互(F(6.827)= 3.55,p= 0.001),表明该集团在MTL重复抑制不同的地区差异。
我们进一步检查区域组差异推动这种交互进行随访组之间两两比较在每个MTL区域(图3一个;表2),被认为是重要的p< 0.05。是否重复抑制减少与低水平的OAτ病理学,我们首先比较水平的重复抑制活动在τ- OA组丫。τ- OA相比显著降低重复抑制双边海马和alEC-R丫集团(p< 0.01)。确定一个更高级的阶段(τ)病理与额外的变化重复抑制,我们接下来相比τ+ OA组τ- OA组。τ+ OA已经显著降低重复抑制与τ- OA组相比在许多MTL地区,包括hipp-L pmEC-R, A35-R,双边A36、PHC-L (p< 0.05)。最后,比较τ+ OA组丫组显示普遍减少重复抑制在MTL几乎所有地区,包括双边海马体,亚历克,pmEC, A35-R A36-L, PHC-L (p< 0.05)。在一起,我们的研究表明,低水平的τ沉积在老化与焦减少重复抑制在亚历克和海马体,而高水平的τ病理学与普遍减少重复整个MTL的抑制。
我们重复分析比较丫Aβ- (n= 21)和Aβ+ (n= 23)OA组是否存在Aβ也重复抑制的影响。我们找到了一个重要的组(主要影响F(2)= 6.22,p= 0.003),主要影响区域(F(3.40)= 9.92,p< 0.001)和地区组交互(F(6.81)= 3.41,p= 0.002),没有半球主要作用(F(1)= 0.59,p= 0.44)。然而,后续两两比较显示,虽然有不同的重复抑制丫组和每个Aβ组之间的活动,没有明显的组重复抑制活性差异Aβ——Aβ+ OA (图4;表3),这表明Aβ的存在,就其本身而言,不会降低重复抑制。
Aβ-related MTL对重复抑制激活的差异。重复抑制活动在丫相比,Aβ- OA, Aβ+ OA组与方差分析和后续的两两比较。虽然之间的显著差异被发现丫组和每个Aβ组,没有额外的显著区别AβAβ+ OA,表明没有Aβ积极性对重复抑制活性的影响(p年代> 0.05)。意义上面每个栏反映了一个示例t在每组测试,同时行在酒吧表示与独立样本组差异显著t测试。误差棒表示扫描电镜;* * *p< 0.001,* *p< 0.01,*p< 0.05。
此外,由于MTL地区已被证明证明偏爱加工对象和场景刺激(Ranganath Ritchey, 2012;Berron et al ., 2018),我们重复τ组分析重复抑制活动对象和场景刺激分别计算(图5)。总的来说,方差分析模型表示重要的主要影响集团(对象:F(2)= 3.02,p= 0.06;场景:F(2)= 8.18,p= 0.001)和地区(对象:F(3.90)= 5.32,p< 0.001;场景:F(3.52)= 4.40,p= 0.003),但组趋势的主要作用对象的刺激。至关重要的是,集团通过区域交互对象和场景刺激分别是重要的(对象:F(7.78)= 2.63,p= 0.01;场景:F(7.04)= 3.05,p= 0.004)。后续两两比较显示类似的组织差异为对象和场景刺激与联合刺激的结果通常是一致的。低τ病理学(τ- OA vs丫)又与特定的减少重复抑制海马在双边和alEC-R对象和场景刺激(p< 0.05)。高τ病理学(τ)+ vs丫/τ- OA)与附加在MTL减少重复抑制(p< 0.05)。虽然独立对象和场景分析减少了权力,因为更少的试验包括在每个意味着β的估计重量,这些分析通常复制整个模式和结论时发现崩溃在对象和场景刺激,表明这些影响并不在MTL特有的一种刺激。
Tau-related MTL激活的差异为重复抑制对象(一个)和现场(B)刺激分别建模。重复抑制被定义为不同的活动之间的小说反复刺激。重复抑制模式为对象(通常是类似的一个)和现场(B)刺激,对模式在每组和组之间的对比。意义上面每个栏反映了一个示例t测试在每一个年龄组,而线在酒吧表示与独立样本组差异显著t测试。误差棒表示扫描电镜;* * *p< 0.001,* *p< 0.01,*p< 0.05。
减少重复抑制是由对重复刺激过度活跃
减少重复抑制OA组可能会从两个不同的底层机制:(1)减少活动新颖的刺激,在重复刺激的病例中没有区别;或(2)多动症对重复刺激,新奇刺激的病例中没有区别。进一步了解τ病理变化有关重复抑制活动,接下来我们试图确定哪些模式是推动我们的结果通过知觉任务基线条件(图1一个)。对于每个MTL ROI,我们提取活动新颖刺激知觉基线相比,对重复刺激和活动而感性的基线。因为原来的重复抑制对比不包括知觉基线,而计算的对比(直接对比小说和重复刺激),这些子组件的简单的减法β权重(小说和基线- vs重复基线)可能不会导致一个完全相同的重复抑制β重量。
我们首先比较活动新颖刺激整个团体,重复测量方差分析(图3B)。我们没有观察到显著的主效应组(F(2)= 2.25,p= 0.12),这表明,总体来说,集团没有不同激活新刺激。然而,我们的确发现重要的主要影响区域(F(2.83)= 99.53,p< 0.001),主要影响半球(F(1)= 31.59,p由区域交互(< 0.001)和组F(5.66)= 2.83,p= 0.01),这表明有地区差异变化的。
进一步调查小组按地区互动,我们比较活动组在每个地区的新刺激与后续的两两比较图3B;表4)。总的来说,几乎没有显著减少活动新颖刺激在τ- OA或τ+ OA组。减少活动新颖刺激发生只在τ- OA组(vs丫)PHC-L和A36-L (p< 0.05)。没有额外的削减活动相比,小说在τ+刺激τ- OA或丫集团(p年代> 0.05)。然而,某些地区确实显示多动症新奇刺激。τ- OA组表明多动症小说刺激丫alEC-R(相比p< 0.05)。hipp-Rτ+ OA组展示了多动症,pmEC-R,和A35-Lτ- OA,在hipp-R相比丫集团(p< 0.05)。总之,减少由于缺乏新颖的活动中发现τ-或τ+ OA组,我们的结论是,小组活动新奇刺激的差异没有驾驶我们重复抑制的结果。
我们下一个评估小组差异对重复刺激与重复测量方差分析(与基线相比图3C)。我们找到了一个重要的组(主要影响F(2)= 5.54,p= 0.006)表明,对重复刺激与新奇的刺激活动,活动在组织无论MTL地区不同。一般来说,活动是最大的在τ+ OA。我们还发现了一个重要的主要影响区域(F(3.28)= 95.20,p< 0.001),主要影响半球(F(1)= 40.86,p由区域交互(< 0.001)和组F(6.57)= 4.778,p< 0.001),表明对重复刺激组的差异活动水平变化在MTL地区。
进一步调查小组按地区互动,我们比较活动组在每个地区之间的重复刺激。后续两两比较显示多动症对重复刺激对OA组MTL (图3C;表5)。丫相比,τ- OA显示多动症对重复刺激海马在双边和alEC-R (ps < 0.05),显示区域内失活对重复刺激丫集团和tau-related减少重复抑制。τ- OA组相比,τ+ OA显示多动症对重复刺激在许多MTL roi,包括双边海马、双边pmEC A35-L和双边PHC (p< 0.05)。丫相比,τ+ OA显示多动症在双边海马体,alEC-L和双边pmEC (p< 0.05)。总的来说,该地区展示多动对重复刺激(图3C)符合地区展示减少重复抑制(图3一个)。例如,减少重复抑制和多动症对重复刺激被发现在τ- OA组(vs丫)双边海马体和alEC-R和τ+ OA组(vs丫)双边海马,alEC-L,双边pmEC。
我们发现多动症对重复刺激,没有新奇的刺激减少活动,建议减少重复抑制对重复刺激我们观察到的是由相对多动比小说刺激。统计测试,对重复刺激多动症开车减少了重复抑制,我们创建了z分数对小说反复刺激活动基于丫样本。积极的z分数可能因此被视为“多动症。“我们进行比较z分活动对重复刺激在每个OA小说主题与成对样品t测试。在τ- OA组内,更大的发现多动症重复和小说在双边海马和刺激alEC-R (ps < 0.05;表6),同一地区显示减少重复抑制。PHC-L A36-L还显示更大的多动比小说反复刺激,这也可能被解释的事实,这两个地区已经证明降低活动相比,小说刺激丫。τ+ OA组内所有MTL roi显示更大的多动比小说刺激重复(ps < 0.05;表6除了A36-L)。因此,我们的分析证实,多动症是最大的重复刺激期间,这个活动的变化是最健壮的司机减少重复抑制。
多动症与嗅τ病理学但不是Aβ相关联
因为皮质τtransentorhinal地区首次存款(Braak Braak, 1985,1991年),多动症最强烈内嗅皮层和海马,我们下决定是否水平的嗅τ与多动症有关。我们提取意味着部分体积修正FTP SUVR (贝克et al ., 2017)从一个内嗅皮层ROI横跨亚历克,pmEC, A35来自本地空间FreeSurfer分割。我们不能量化分区域内嗅τ病理,因为有限的决议的宠物。我们首先关注过度活跃的地区可能受嗅τ:A35,亚历克,pmEC和海马。因为我们的结果的相对半球相似,为了减少统计检验的数量,我们平均活动和τ沉积在两个半球。所有活动之间的相关性和内嗅FTP SUVR控制了年龄,性别和内嗅皮质厚度孤立τ的具体影响超过基本人口由于其他疾病或血管疾病和神经退行性变的。使用跳过相关性分析,占二元离群值(见材料与方法)。
所有办公自动化、嗅FTP SUVR活跃度呈正相关,小说和重复刺激A35(小说:r= 0.51;重复:r= 0.41;图6一个),pmEC(小说:r= 0.44;重复:r= 0.40;图6B),海马[小说:r= 0.48,重复:r= 0.53 (图6D);独联体不包括零;看到表7]。然而,嗅FTP SUVR和亚历克活动之间的关系没有达到意义[小说:r= 0.19;重复:r= 0.17 (图6C);独联体跨越零;看到表7]。
增加对小说反复刺激激活与嗅τ在美洲国家组织病理学。意味着FTP SUVR本地空间内嗅皮层(EC)提取和部分体积修正为每个OA的话题。获得的措施活动,平均每个ROI提取β值为小说反复刺激(知觉基线相比)。健壮的回归进行减少离群值的影响。所有相关控制了年龄、性别、和EC厚度原始数据(如图所示)。EC FTP SUVR与活动增加小说和重复刺激A35 (一个),pmEC (B)和海马(D),但不是亚历克(C);*表示重要跳过相关性(CI不包括零)。黑人的数据点被确定为二元异常值和移除跳过相关性。
接下来,我们测试是否Aβ,量化的全球测量皮质加以DVR (Mormino et al ., 2012 b;维伦纽夫et al ., 2015),也与激活有关。没有联系全球加以DVR和活动水平的小说或反复刺激roi (CIs越过零;看到表7)。我们还发现嗅FTP SUVR和Aβ状态之间无显著交互使用线性回归模型预测活动在每个ROI,协变量包括年龄和性别(交互p年代> 0.05;看到表7)。
对认知能力
最后,我们调查是否措施MTL重复抑制活动和内嗅τ沉积在OA与任务绩效(纠正命中率)或一个情景记忆复合神经心理测试。我们第一次评估嗅τ病理学和认知能力之间的关系,使用跳过相关性和控制效果的年龄,性别和教育。之间有显著负相关嗅FTP和情景记忆复合(跳过皮尔森r=−0.33,CI(−0.55−0.05)),但没有显著的关联嗅FTP和纠正命中率的任务(r=−0.10−0.31,0.14)。我们下一个执行跳过重复抑制活动之间的相关性与认知能力每个MTL区域,包括相同的协变量。然而,没有明显关系重复抑制活动,要么纠正率(r年代不等−0.02 - -0.12;所有CIs越过零)或情景记忆复合(r年代不等−0.06 - -0.13;在任何地区所有CIs越过零)。
讨论
我们表明,减少重复抑制MTLτ有关的活动在认知正常的美洲国家组织病理学。虽然我们的数据是横向的,我们的研究结果表明,减少仅限于亚历克和海马体在低τ病理学局限于这些地区,但可能扩大到包括其他MTL当τ病理学达到一个更高级的阶段。减少重复抑制是由多动症对重复刺激,而不是对小说刺激活动减退。τ内嗅皮层病理,但不是全球Aβ有关增加激活小说和重复刺激嗅区和海马。我们得出结论,τ沉积在认知正常的美洲国家组织有关过度活跃,导致重复的失败在MTL抑制活动。
我们分类OA参与者低τ(τ),没有可衡量的τ或τ沉积限制嗅皮质/海马体,或高τ(τ+),与更高级的τ病理学扩展到其他时间和边缘地区。减少重复抑制活动在τ- OA组,与年轻的对照组相比,发生局部亚历克和海马体。这个发现支持我们的假设,活动减少低τ个人,τ沉积几乎是普遍的transentorhinal /前外侧的内嗅区,与最早的皮质τ病理学(特别是硝唑Braak Braak, 1985,1991年)。减少活动在亚历克和海马体表明τ沉积可能构成活动变化在正常老化。这是由之前的研究已经证明了亚历克是特别容易受到年龄的影响和临床前的广告(汗et al ., 2014;奥尔森et al ., 2017;Reagh et al ., 2018)。海马的活动(标志着et al ., 2017;Berron et al ., 2019;Huijbers et al ., 2019)和地区fMRI的同质性静止状态信号(哈里森et al ., 2019)还发现了与τ病理衰老有关,与我们的研究结果一致。
我们下一个假设减少重复抑制MTLτ+ OA组,这个组是在一个更高级的阶段的病理可能反映临床前的广告(Jagust 2018)。证实我们的假设,大多数MTL地区证明减少重复抑制τ+ OA组。在亚历克活动没有进一步减少了τ-τ+ OA组海马活动继续减少增加τ病理学。这不断减少海马重复抑制海马断开与理论是一致的疾病进展的关键机制(海曼et al ., 1984)。
调查这个减少重复抑制活动,我们认为多动症对重复刺激,而不是对小说刺激活动减退,开车减少重复抑制活动。当嗅τ与增加激活小说和重复刺激,直接比较显示更大的多动症反复刺激而新奇的刺激。当活动应该减少重复演示成功的重复刺激的抑制,这一结果是一致的发现Aβ-related失活的失败在默认模式网络在认知正常的美洲国家组织记忆编码(斯珀林et al ., 2009;Huijbers et al ., 2014)和AD患者(Celone et al ., 2006;彼得雷拉et al ., 2007;Pihlajamaki et al ., 2008)。在一起,我们的研究结果表明,任务组件在神经失活是最优的处理可能更容易受到过度活跃,可能有一个上限的活动限制的程度已经活跃的系统可以hyperactivate。因此,τ沉积功能通常增加系统获得不成比例地影响处理重复的刺激,可能会降低神经小说反复刺激之间的歧视。
嗅τ,发生在几乎所有的美洲国家组织(Braak Braak, 1997),在A35增加激活,pmEC和海马。最近的一项研究没有观察嗅τ和海马多动症之间的关联,认为τ的传播外tau-related活动变化(MTL是必要的Huijbers et al ., 2019)。我们的发现表明,嗅τ不良性,关键MTL条件的变化和相关活动。缺乏关联内嗅τ和亚历克多动症意外是因为这个地区的群体差异。因为亚历克的第一个皮层区域存款τ(Braak Braak, 1985,1991年),其多动可能已经达到了上限,因此没有显示连续与当前的嗅τ水平之间的关系。另外,tau-related多动症在亚历克可能屈服于活动减退作为神经退行性流程开始发生(迪克森et al ., 2005;O ' brien et al ., 2010)。
减少重复抑制MTL无处不在的活动,之前发现患者的广告(斯珀林et al ., 2003;格尔贝et al ., 2005;Pihlajamaki et al ., 2011),MCI (Johnson et al ., 2004),并在认知正常和受损的美洲国家组织(Duzel et al ., 2018)。我们的结果扩大在这些观察这种现象与τ沉积。我们的研究结果也符合最近的研究证明τ和海马过度活跃的老化(之间的关联标志着et al ., 2017;Berron et al ., 2019;Huijbers et al ., 2019),尽管我们扩大文学通过寻找其他脆弱MTL地区显示衰老tau-related活动变化。这项研究也扩展了我们之前的观察增加活动对象和场景处理在这群(maas et al ., 2019在MTL)通过检查trial-level活动条件和活动增加与减少重复抑制。MTL多动症的我们的研究结果也符合研究证明MTL之间的联接条件在MCI (Das et al ., 2013;Pasquini et al ., 2016;Berron et al ., 2020)。最后,符合其他最近的研究(Berron et al ., 2019;Huijbers et al ., 2019;maas et al ., 2019),我们没有观察到全球Aβ和MTL活动之间的关系,支持的强大作用τMTL在当地活动。
tau-related多动症与我们的研究结果,发现动物模型表明,τ与活动减退和沉默的神经元(Angulo et al ., 2017;Busche于et al ., 2019)。而断开从内嗅皮层和缺乏抑制可以解释tau-related海马多动症(海曼et al ., 1984),tau-related多动症在其他皮质区域与这种动物文学难以调和。另一种解释我们的结果而不是τ诱导多动,多动可能导致τ沉积增加。动物模型表明,神经元活动增加导致病理τ的发布和传播(池et al ., 2013;吴et al ., 2016)。可能是美洲国家组织MTL水平更大的活动,也许是因为补偿机制,产生更多的病理τ。功能连通性驾驶τ传播也一直支持的最新发现在人类神经影像学研究(亚当斯et al ., 2019;Franzmeier et al ., 2019;沃格尔et al ., 2020)。纵向研究将有助于阐明时间τ沉积和多动症之间的关系。
最后,我们没有观察到任何重复抑制活动和认知能力之间的关联。可能重复抑制活动可能不能表达自己行为作为明确的修改任务性能或情景记忆。因为我们的样品是高性能的,受过良好教育,有可能没有足够的分数的变化来观察一个协会,或者大脑弹性可能克服τ病理学的影响。活动之间的关系,τ,应该进一步研究和认知性能更好地理解活动的环境行为的变化。
这项研究有一些局限性。因为一些MTL地区优先过程对象和场景(Ranganath Ritchey, 2012;Berron et al ., 2018),我们还分别分析每个刺激类型,产生类似的结果。此外,我们无法测量τ沉积在特定MTL条件(例如,亚历克或A35)因为分辨率的宠物,或海马τ因为影响脱靶FTP绑定在相邻的脉络丛(贝克et al ., 2017)。因为分辨率和使用功能上的平滑数据,除了我们选定的运动阈值,一些信号之间的模糊邻近MTL亚区可能发生。可能还有一些不确定性的精确的亚历克和pmEC边境。最后,当我们仔细删除区域的低信号分析之前,亚历克是特别容易受到信号辍学,和alEC-tau空结果可能部分是因为信号的损失。
总之,我们表明,病理τMTL的积累与多动症有关,特别影响关闭重复刺激的能力,减少重复抑制。肿物减少重复抑制活动被发现在亚历克和海马体与τ水平低,美洲国家组织和MTL在高τ病理学。嗅τ病理学发现,几乎在所有美洲国家组织,与一般的增加在小说和重复刺激激活,而Aβ没有展示任何关联与MTL激活。之间的关联τ的方向性和多动症,仍然是一个悬而未决的问题,需要进一步探讨在纵向研究中,确定因果关系将有助于发展干预措施预防τ发展和认知能力下降。
脚注
这项工作是由美国国立卫生研究院的资助F31-AG062090 (J.N.A.), F32-AG057107 (T.M.H.),和R01-AG034570 (W.J.J.);τ财团(W.J.J.);格兰特和亥姆霍兹博士后pd - 306(点)。Avid Radiopharmaceuticals启用使用[18]Flortaucipir示踪剂,但没有提供直接融资和没有参与数据分析或解释。
W.J.J.生原体作为顾问,基因泰克,CuraSen Bioclinica,诺华。所有其他作者声明没有竞争的经济利益。
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