其他 临床调查

简化量化匹兹堡化合物B淀粉样蛋白成像宠物研究:比较分析

布莱恩j . Lopresti,威廉·e·Klunk,切斯特·a·马修斯,杰西卡·a·霍格,斯科特·k·Ziolko,Xueling陆,卡罗琳·c·迈尔策,库尔特舒密尔,尼古拉斯·d·Tsopelas,史蒂文·t·DeKosky和朱莉·c·价格
核医学杂志》 2005年12月, 46 (12) 1959 - 1972;

文摘

宠物研究已经使用淀粉样蛋白绑定执行放射性示踪剂匹兹堡化合物B(加以)。以前的定量分析使用动脉血液表明,洛根使用90分钟的排放数据图形分析(ART90)提供了一个可靠的测量加以保留。这项工作报告的简化方法分析人类加以成像。方法:加以PET扫描进行了24学科(10 6阿尔茨海默病(AD),轻度认知障碍(MCI) 8控制)与动脉血液样本。8日重新测试扫描进行主题(3广告,1 MCI, 4控制)在28 d。数据分析了超过60和90分钟使用洛根分析和(a) metabolite-corrected输入函数基于动脉血浆(ART60 ART90), (b)颈动脉时间数据人口平均代谢物校正(CAR60 CAR90);和(c)小脑参考组织(CER60 CER90)。数据也进行了分析使用简化引用组织方法(SRTM60 SRTM90)和基于late-scan single-scan方法比标准摄入值(SUVR60 SUVR90)。结果:所有方法的分析研究有效地分辨区域广告和对照组之间的差异amyloid-laden皮质区域,尽管简化方法的性能不同的偏见,测试−测试,可变性、主体的变化,影响的大小。CAR90最好同意ART90分布体积比(DVR)措施在大脑区域和主题组和测试−重新测试演示了满意的可变性跨地区(±7.1%)。CER90 CER60显示,负偏差相对于ART90 high-DVR学科但最低测试−重新测试的变化。的single-scan SUV-based方法显示广告的最大效应大小和对照组差异和表现良好的主体和测试−重新测试的变化。结论:简化的方法加以分析研究,提供CAR90 DVR ART90措施最可比的;CER90是最可再生的和SUVR90产生最大的效果。简化的方法都是有效的区分广告和控制差异,可以有效地用于加以分析。SUVR60数据可以获得至少有20分钟的宠物排放数据收集。每个方法的相对优势和局限性为每个实验设计必须考虑。

最近antiamyloid疗法的进步动力的发展PET和SPECT代理淀粉样沉积物的非侵入性成像(1- - - - - -4)。最近,我们小组报告的临床发展这样一个代理,(N甲基-11c - 2 - (4′-methylaminophenyl) 6-hydroxybenzothiazole,或者更简单命名为匹兹堡化合物B(加以)(5)。我们和其他人有扩展的临床前研究,包括概念验证试验在人类阿尔茨海默病(AD)主题(6- - - - - -8)。概念加以宠物轻度AD的研究(n= 16)和健康对照组(n= 9)显示更大的标准化的吸收值(suv)病人的大脑区域广告,相对于控件(如额叶皮质,> 2倍;P< 0.002),包含重要的淀粉样蛋白沉积的广告(6)。完全量化加以宠物研究,包括核磁共振、动脉输入函数的决心,90分钟的宠物数据采集最近执行(9)。这些研究(5个广告,轻度认知障碍(MCI)和5对照组)的水平和模式验证SUV措施符合那些观察到量化加以保留措施(例如,分配卷(DV))和显示的大小和分布的差异加以约束措施广告主题与控制,而MCI受试者发现“样”或“广告”的模式加以保留。区划的和图形分析显示广告之间最显著的差异加以保留和控制后扣带回、顶叶皮质和额叶皮质,而非特异性加以保留两组相似(9)。可变性和困难估计的小区划的参数(例如,k4地区低信号)的青睐洛根的使用图形分析和分布体积比(DVR)的评估测量结果加以保留。这些研究证明它是可行的获取完全量化加以宠物所需的数据验证分析的简化方法。简化方法的应用程序将在研究人口大的主题或有利的人口很难研究(如严重的广告主题)。

介绍我们的努力延长量化的价格等加以研究。9)包括一个评估的简化方法分析9其他科目(n= 24)。简化包括缩短扫描时间,使用image-derived小脑或颈动脉的时间数据代替输入函数,和一个late-scan SUV-based方法。

材料和方法

人类被试

广告主题(n= 6)、控制(n= 8)和MCI科目(n= 10)招募和评估在匹兹堡大学的阿尔茨海默病研究中心(ADRC)如前所报道(9)。表1描述了主题特征包括年龄、细微精神状态检查(MMSE)得分,和性。所有受试者或其照顾者提供知情同意的自抗扰控制器检查和宠物协议。本研究机构审查委员会批准的匹兹堡大学的。

把这个表:
表1

主题人口

辐射合成

radiosynthetic方法用于生产加以这些研究过程中经历了相当大的改进。在初步研究的一个子集(n= 7),加以合成使用方法之前被我们组(2,5)。后来的研究(n= 17)进行了使用威尔逊的精制方法等。10)中描述的价格等。9)。平均注入剂量和具体活动(SAs)之间的相似8健康对照组(488.4±107.3兆贝可剂量;SA, 47.8±21.7 GBq /μmol) 10 MCI患者(剂量,510.6±77.7兆贝可;SA, 45.9±24.9 GBq /μmol)和6 AD患者(剂量,514.3±96.2兆贝可;SA, 31.3±18.1 GBq /μmol)。

成像

MRI和PET进行如前所述(9)。短暂、宠物数据获得使用西门子/ CTI ECAT人力资源+扫描仪(三维(3 d)模式,63图像平面,15.2厘米轴向的视野[FOV])注射后370 - 555兆贝可high-SA (> 21.4 GBq /μmol)加以。宠物数据获得超过90分钟(34帧:4×15秒,8×30年代,9×60年代,2×180年代,8×300年代,3×600年代)排放数据纠正衰减,散射(11),放射性衰变和使用过滤后的投影重建。重建图像分辨率是∼6毫米半宽度的横向和轴向的飞机。测试−重新测试变化评估8科目(表1)完成第二个加以成像会话内8-28 d基线研究。宠物会话之前,一个被宠坏的梯度召回(SPGR)扫描先生获得了为每个主题MRI / PET图像coregistration和解剖的(ROI)的定义。一个2-component mri分体积校正用于正确的宠物数据dilutional脑脊液(CSF)扩大空间效果与正常老化和疾病萎缩(12,13)。

图像Coregistration和ROI的定义

MRI / PET图像配准进行了使用的自动化方法Minoshima et al。(14)和伍兹et al。(15),(如前所述)(9)。卷的利益(看到)上定义coregistered先生形象,包括感觉运动皮层(SMC),皮层下白质(SWM),额叶皮质(FRC),前扣带回(ACG)、后扣带回/楔前叶(PCG) lateral-temporal皮层(LTC) mesial-temporal皮层(MTC)顶叶皮层(PAR)、脑桥(其),尾状(标出)和小脑(CER)。矿渣MTC地区包括杏仁核,海马,海马旁回的内嗅皮层和其他部分(图1)。看到coregistered MR图像上定义用于样本动态宠物数据获取区域时间放射性浓度根据校准幻影标准。

图1所示。

代表看到上定义一个SPGR先生的形象广告主题(a - 3)。所示白色增强皮质roi检测的例子在这个研究:非国大=前扣带;FRT =额;LTC =侧颞;矿渣MTC =中央的时间;OCC枕;票面价值=壁;PCG =后扣带。也显示CER(小脑参考地区)和颈动脉ROI(汽车)定义双边在颈内动脉早期总结加以PET扫描(初始45 s(收购)。

输入函数的决心

Plasma-Based动脉输入函数。

宠物之前,一根导管插入动脉血液样本的桡动脉。大约35手绘样品(0.5毫升)收集超过90分钟(20期间收集的第一个2分钟)。额外的血液样本(3.0毫升)收集5或6次点超过90分钟来确定的菊糖分数加以等离子体。相关细节加以输入函数确定之前详细描述(9)。

基于图像的颈动脉输入函数。

PET图像总结第一个45岁以上血管注射后放射性浓度是最大的和最好的可视化。roi追踪在总结图像在左和右颈内动脉,在三个连续的飞机。结果看到宠物数据和用于样本动态生成颈时间曲线。在这项研究中,代谢物进行颈动脉时间数据的校正的方式类似于描述的分析多巴胺D2受体放射性配体18F-fallypride (16通过应用人口平均水平()n= 24)不变的分数从动脉抽样的加以确定。

数据分析

简化分析方法应用于时间数据,相比之下,洛根图形分析(17)与动脉输入函数数据和数据采集的90分钟(ART90)。这个方法被选为基准,它被发现提供健壮和可再生的措施加以保留的arterial-based之前的比较分析方法(9)。这个先前的研究还表明,CER区域是一个适当的参考区域的数据加以分析,如没有观察到集团CER DV值的差异。此外,CER已被证明含有可以忽略的水平的纤维状的淀粉样蛋白(18)和类似的低水平的加以绑定在后期绑定的研究控制,严重的广告,non-AD精神错乱的主题(2,6)。区域结果归一化结果参考地区,以减少非特异性的影响效果。

简化分析方法包括在一个较短的PET扫描时间和使用image-derived估计放射性浓度在CER组织和颈动脉作为输入来分析适合可逆配体结合动力学(9)。

结果的措施。

分析的数据求和宠物数据,图形分析,或简化引用组织方法(SRTM)分别产生结果的措施SUV(无单位),DV(毫升/毫升),(DVR,无单位)和绑定潜在(BP,无单位)。DV和BP措施可以直接关系到自由结合位点池(B马克斯)和配位体离解常数(Kd)(19)。BP的DVR密切相关,可以计算从DV估计区域(DVROI组织(DV)和参考裁判),DVR = DVROI/ DV裁判BP + 1 =。为了便于简化方法的直接比较DVR被选为一个共同的结果,因为它提供了一个可靠的非负测量在广告,MCI和对照组。表达所有结果(除了SUV比率[SUVR])的DVR需要该参数的推导的1 3方法:(a)的比值和地区CER DV值(动脉和颈动脉输入);的斜率(b)从图形变量的线性回归,包括CER时间数据作为输入函数的隐式表示(洛根的图形分析,CER输入);和(c)通过添加1 - BP的直接估计参数(SRTM, CER输入)。

SUV。

SUVR决心使用总结区域放射性浓度(ROI总和)确定- min (SUVR60)或40 - 90分钟(SUVR90)注射后,注入剂量(ID),并参与质量标准化CER SUV值:SUV = ROI总和(kBq / g) / ((ID (kBq)/质量(g)) (20.)。这个计算假定平均脑组织密度1 g / mL。SUVR措施相当于简单late-scan组织比率,作为ID和身体质量的共同因素取消。

洛根的图形分析。

评估具体的加以保留,线性图形应用回归分析。线性回归的洛根图形变量收益率斜率值,相当于总放射性示踪剂DV (17)。洛根的变化图形分析允许替换image-derived引用组织数据的等离子体辐射输入函数,产生斜率值相当于放射性示踪剂DVR (21)。

图形分析为35 - 60分(5分)和35 - 90 - min(8分)间隔使用输入函数来自动脉抽样(ART60 ART90)、颈动脉VOI位置(CAR60 CAR90)和CER组织放射性(CER60 CER90)。图形化的性能分析评估的基础上的价值回归相关系数(r2),这反映在多大程度上同意的数据基本方法的假设。CER90方法也使用的约束实现组织流出常数,k2,这是固定平均CER的价值k2决定从2-tissue隔间,4-parameter (2 t-4k)分为若干部分的分析(k̄2= 0.149分钟−1;数据未显示)9)。

参数生成的图像应用洛根voxel-by-voxel基础上分析(35 - 90 -分钟间隔)宠物coregistered先生数据图像。没有应用于脑脊液校正参数图像。

SRTM。

SRTM是一种基于图像的分析方法,使用参考配体动力学的再形成区划的模型方程,不需要一个动脉输入函数(22)。应用SRTM数据动态宠物3参数的估计结果:英国石油公司([B马克斯/ Kdf]2),当地的放射性示踪剂交付率相对于参考组织(R我),有效组织流出速率常数(k2)。基函数的方法被用来估计这些参数从区域和CER时间数据(23)。非线性边界值θ3是通过确定最大BP值和组织间隙的最小和最大观测率(k2)在所有地区和对象从之前的区划的分析主题的一个子集组(n= 15;数据未显示)9)。约束θ3范围0.0007 / s <θ3< 0.004 / s被发现一个合适的选择的分析加以使用的基函数实现SRTM数据。

统计方法。

描述性统计包括算术平均值、变异系数(CV (%) = (SD /意味着)·100),和确定系数(r2)。最小二乘线性回归是用来确定之间的关系简化结果使用ART90措施和结果。的强度相关的表达r2在每种情况下,相同数量的点(n= 24)包含在回归。群体差异的统计显著性测试每个ROI使用魏克森讯号等级测试(α= 0.05,1-sided精确推理),这是使用(而不是方差分析)由于小样本大小和违反常态的假设(24)。的P值组差异修正为多个比较使用错误发现率(罗斯福)校正(25)。非参数Wilcoxon测试最小化异常值的影响,因为它是基于对象的排序比较组而不是组平均值差异的大小。因此,这种方法实施最低可能的P值的数据集和产量保守P值,可能是更重要的使用参数化方法,如学生t测试。在目前的研究中,最小的可以实现的P值P= 0.001。

intrasubject变异性的措施使用所详细描述的价格等。9)。简单,测试−重新测试是评估使用百分比变化差异测量对应比例差异的绝对值重新测试(R)和测试(T) DVR价值观:测试/测试(%)=绝对{((R−T) / T)·100}。

科恩的影响大小(d),这是一个统计指数两组之间的差异,计算是组均值之间的差异值规范化的汇集SD - 2组(26)。的效应值0表示完全重叠2组,而越来越大尺度效应表明更大的统计学意义的差异。虽然正常的假设可能不充分满足这些小样本大小,影响大小测量允许我们检查给定方法的潜在能力,辨别广告和对照组之间的差异为未来更大的研究。效应大小计算此决心使用池SD和修正工件,可以出现在小样本大小(27)。汇集SD被认为是有效控制和广告的相似性的基础上相对SDs (P> 0.2)。

评估标准

简化方法进行评估对下列标准:

等级次序。

等级次序的DVR或SUVR值检查区域和主题。每个地区和学科组的平均结果排在降序排列(1 =最高,11 =最低)。区域等级次序检查的一致性与预期的淀粉样蛋白沉积在广告和一致性的方法。主题排序也在方法相比来验证一致性排序和分类的对象的方法。

两次试验法的差异性。

intrasubject变异性在测试−重新测试数据评估使用两次试验法的比例不同。

偏见和相关性。

ART90 DVR是用作标准的基准衡量加以保留这项工作。百分比偏差测量确定为所有方法简化的DVR(或SUVR)之间的差异和ART90 DVR,规范化ART90值:%偏见=[(方法-ART90) / ART90]×100%。检查比例偏差是否统一整个动态范围的方法,平均偏差百分比±SD计算low-DVR科目(ART90 PCG DVR < 1.8;n= 13)和high-DVR科目(ART90 PCG DVR > 1.8;n= 11)。弱耦合的主题都是控制和m - 2, 5, 6, 9, -10。high-binding受试者所有广告和m - 1, 3, 4, 7, 8。之间的相关性ART90方法和简化方法计算使用线性回归分析(r2和斜率)。

影响的大小。

主体间变异性的影响测定的重要组差异检查以PCG FRC,彩球,科恩和矿渣MTC区域,使用的效果指标(26)。

结果

成像

平均区域CSF修正因素所示表2。区域CSF校正因子测定每个主题的SPGR先生对于任何组织数据显示无显著差异比较使用1-sided非参数Wilcoxon罗斯福校正后等级测试。

把这个表:
表2

平均区域CSF修正因素

输入函数的比较

通过手绘动脉输入函数确定样本与颈动脉VOI派生的位置。Metabolite-corrected输入函数由动脉采样和颈动脉VOI位置纠正了ID和身体质量(% ID×公斤/ g)允许平均每输入函数(n生成= 24)为目的的比较(图2)。平均动脉输入函数被发现将达到峰值,ID值为1.66±0.92%×公斤/ g,而颈动脉平均输入函数达到顶峰值为0.49±0.11% ID×公斤/ g。这两种情况下的峰值发生在第三帧的收购(注射后中点,36)。在早期(< 5分钟),颈动脉输入函数输入函数低估了∼4倍之多。在稍后的时间(> 5分钟),颈动脉输入函数的输入函数反映了形状更密切,与后者有所收敛,保持一个常数比值的方法∼2。

图2。

在等离子体(A)人口平均加以改变分数决定在16个受试者完成代谢物数据。(B)平均(n= 24)加以输入函数归一化ID和身体质量(% ID×公斤/ g)来自外部采样和颈动脉VOI。人口平均加以改变分数被用来纠正颈时间曲线的新陈代谢,而个人数据总等离子体应用于放射性测量执行代谢物动脉输入函数的修正。

数据分析

比较的意思加以保留措施集中在广告和控制学科组之间差异因为加以保留10 MCI科目被发现在控制和广告的水平范围,MCI科目并不代表一个组别不同于控制或广告主题。

组织数据。

Tissue-to-CER放射性浓度比率计算每个大脑区域。在PCG显示最高程度的广告主题加以保留,VOI-to-CER比率达到高原在45分钟后一个值约为2.5:1。对照组保持所有主amyloid-binding地区(比例约为1:1图3)。平均而言,tissue-to-CER比率开始高原大约35分钟在广告对象的控制和45 - 50分钟。

图3。

平均(±1 SD)大脑放射性浓度正常化ID和身体质量(% ID×公斤/ g)注射后加以。显示PCG (A)和CER (B)地区广告(n= 6)和控制(n= 8)科目以及PCG-to-CER放射性浓度比值(C)。

总体的结果。

表3列出了平均值以广告和控制对象,对于每一个方法,在11个地区。所有方法都取得了显著提高DVR或广告主题与SUVR值控制地区已知含有淀粉样蛋白在广告。最显著差异(P< 0.001)通常被观察到在PCG, ACG, FRC, PAR LTC,并标出(表3)。较小的差异(0.001 <P< 0.05)观察OCC, SMC,和矿渣MTC。广告之间没有明显的差异加以保留和控制对象已知的地区几乎免费的淀粉样病变轻度到中度的广告主题,如SWM和彩球(P> 0.20)。没有方法产生了重大的CER DV组差异或SUV值为AD患者相对于控件(P> 0.25)。图4显示了个体主体DVR的散点图和SUVR值,PCG和FRC的各种分析方法和学科组。

图4。

个人广告显示结果措施(n= 6;红色),MCI (n= 10;绿色)和控制(n= 8;蓝色)对象的所有方法分析PCG (A)和FRC (B)。结果测量所有方法的代表是DVR,除了SUVR90和SUVR60方法,tissue-to-CER比率超过40 - min或40 - 90分钟。圆圈表示单个对象(编号表1),而彩色酒吧表示范围的值。主题与重叠值彼此相邻。

把这个表:
表3

结果测量

MCI的三个主题(m - 2、5、9)显示的模式加以保留,与对照组是没有区别的,而5 (m - 1、3、4、7和8)显示模式的特征的保留广告主题组。两个MCI科目(M-6和-10)倾向于在PCG中间控制和广告主题之间或FRC (图4)。

SUV。

单(总结)late-scan组织比率,计算在40 - min (SUVR60)或40 - 90分钟(SUVR90)被发现在广告和控制协议主题组。在控制区域SUVR60比率范围从1.11±0.13(标出)1.80±0.13(其),而SUVR90组织比率范围从1.14±0.13(标出)1.76±0.14(其)。广告主题,区域SUVR60值范围从1.38±0.19 (MTC)到2.80±0.28 (PCG)和SUVR90值范围从1.40±0.20 (MTC)到2.88±0.30 (PCG)。

洛根的图形分析。

洛根的图形分析通常提供的估计DV(颈动脉或输入)和DVR (CER)输入值回归相关性(高r2)在10的11个地区,通常超过0.99。SWM,相关性普遍较低(0.7 <r2< 0.99)比其它地区,特别是当数据被截断60分钟。

参数使用ART90 DVR措施获得的图像和CER90分析表现出相似的模式和水平加以保留(图5)在一个健康的控制(c - 4),控制FRC淀粉样蛋白沉积的证据(c - 2),一个没有重要的淀粉样蛋白沉积的MCI主题(m - 2),一个MCI水平中间的主题加以保留(辆),一个MCI-subject特点的广告模式加以保留(M-4),和一个代表广告主题(a)。

图5。

洛根DVR的参数图像使用90分钟发射数据和动脉数据(ART90;上)或CER组织(CER90;底部)作为输入。显示一个年轻的控制(c - 4),可检测淀粉样蛋白沉积的控制FRC (c - 2),一个amyloid-negative MCI (m - 2),一个MCI水平中间的主题加以保留(辆),一个amyloid-positive MCI主题与水平加以保留广告的特征(M-4),和一个典型的广告主题(a)。

SRTM。

使用SRTM数据只有60分钟偶尔导致不合逻辑地高估了价值观和偏差在地区排序(相对于其他方法),产生高度可变的结果的措施。出于这个原因,只有SRTM数据结果使用90分钟(SRTM90)报道。SRTM90发现显著差异(P在DVR值< 0.001)控制和广告主题在几个皮质和皮质下区域(表3)。90 -最小数据集,平均水平R我值控制学科范围从0.40±0.20 (SWM) 0.99±0.15 (OCC)。R我价值观在广告主题与控制在大多数地区,从0.35±0.08 (SWM) 0.97±0.09 (OCC)。在广告和对照组,只有MTC和SWM显示R我值低于0.75。最引人注目的群体差异平均水平R我PAR值很明显(控制,0.86±0.06与广告,0.74±0.08),而PCG更相似(控制,0.91±0.06与广告,0.85±0.10)。这些R我值并没有纠正部分容积效应。

评估标准

等级次序。

的地区排序结果测量平均为6的广告主题是守恒的所有9简化方法,尽可能每个确定PCG最大的地区加以保留,其次是ACG和其他皮层区域,包括票面,FRC LTC, (表4)。加以绑定在标出超过SMC, OCC,矿渣MTC。白色物质含有地区,如彩球和SWM中最低的地区等级次序的广告主题。在对照组中,白色物质含有地区如彩球和SWM占据最高的排名。

把这个表:
表4

区域结果测量的平均等级次序的分析方法

个人主题排序也是维护方法和区域。一般来说,与ART90 CAR90显示最好的协议方面的个人主题排序(4无花果。和4 b),尽管所有的简化方法完全由各自分离的广告和对照组结果措施(DVR或SUVR)和没有方法导致误分类。此外,所有简化方法区分“广告”MCI科目(m - 1、3、4、7和8)从“样”MCI科目(m - 2、5、9)一直在FRC和PCG (4无花果。和4 b)。然而,不同的主题排序ART90之间的观察和一些简化方法。例如,ART90和CAR90确认主题a - 1是最大程度的广告主题在PCG加以保留,这远远超过观察到所有其他广告主题(图4)。CER90, SRTM和SUVR90方法还展示了a - 1具有最高程度的在PCG加以保留,尽管以较小的优势。方法,涉及到数据集的截断到60分钟(ART60、CER60 CAR60, SUVR60)确定其他科目,4或a,因为最大的广告主题加以保留,而不是一流的。

在对照组中,ART90 DVR值表明受试者颈- 1和其他高浓度的加以保留在PCG相对于其他控件,而主题加以保留颈- 1和c - 2似乎升高FRC (4无花果。和4 b)。所有简化方法研究了杰出的颈- 1从其他控件在PCG和FRC和FRC的c - 2。然而,只有ART60同意ART90关于其他崇高的地位。有趣的是,后期的检查总结颈- 1只宠物画面显示对象和c - 2,在控制中,有一个视觉皮质的明显的模式加以保留指示FRC淀粉样沉积(图5)。

两次试验法的差异性。

表5总结了可变性措施,显示良好的利润率的两次试验法的变化被观察到,一般在±10%在方法和地区,除了SWM (6.0% - -23.8%)。对于大多数地区,CER60和CER90方法显示测试−重新测试可变性与最低平均在±4.4%±4.6%,分别。有趣的是,CER-based SRTM90方法显示有些变异大于CER60或者CER90,平均±6.2%在所有地区。SUV-based方法重现性好,平均±5.3%,±5.0%跨区域SUVR60和SUVR90分别。最大的两次试验法的变化观察动脉-基础方法。更大的可变性与缩短扫描时间,观察对CAR60一样(±12.9%)和ART60(±9.2%),而在90 - min措施少(ART90,±6.9%;CAR90,±7.1%)。

把这个表:
表5

两次试验法的可变性的简化分析方法

偏见和相关性。

偏见加以保留措施与ART90基准方法检查low-DVR (ART90 PCG DVR < 1.8;n= 13)和high-DVR (ART90 PCG DVR > 1.8;n= 11)组(图4)。箱个人情节和平均百分比偏差措施的首选图6,为其他类似皮质区域(数据未显示)。最低、最统一的百分比偏差在低收入和high-DVR arterial-based方法观察数据。更大比例的偏见的观察SUVR和CER的结果。最密切的CAR90 PCG DVR措施同意ART90 PCG DVR措施low-DVR(%偏见= 0.11%±3.44%)和high-DVR(%偏见= 0.19%±1.86%)科目。稍微大的偏差和变化百分比偏差百分比是观察ART60和CAR60缩短扫描时间的方法。CER的方法显示比例最大的负面偏见,和更大的负偏差百分比观察high-DVR组相对于low-DVR组。SUVR方法显示比例最大的积极的偏见,但偏差百分比相当类似的低收入和high-DVR主题之间。对于一个给定的方法之间的最大差异百分比偏差SRTM90 low-DVR和high-DVR组织被发现(低,6.03%±14.47%;高,−2.65%±6.37%)。

图6。

偏见和相关措施与ART90各种简化方法。(一)箱线图显示百分比偏差在PCG简化措施相对于ART90结果。受试者分为high-binding (ART90 PCG DVR > 1.8)和弱耦合(ART90 PCG DVR < 1.8)组织确定方法学偏见是一致的光谱加以保留所有的简化分析方法。框表示四分位范围(50%的主题)和中值(实线),而盒子胡须表示10和90百分位。○,个人主体价值。(B)斜坡ART90之间的线性相关性和简化方法。(C)确定系数(r2)之间的相关性ART90和简化方法。

在所有科目(n= 24),PCG和FRC DVR值决定使用每个简化方法是高度相关(r2与ART90 DVR值(= 0.913 - -0.995)图6 c)。回归斜率范围从0.80到1.13 (图6 b)。回归斜率与百分比偏差密切跟踪除了SRTM90方法(6无花果。和6 b)。与ART90 CAR90产生近乎完美的相关性(r2= 0.995;斜率= 0.995;图7)。的方法检查,与ART90 SUVR60结果相关的最糟糕r2= 0.913;斜率= 1.083;无花果6 b。和6摄氏度),CER60方法最低斜率(r2= 0.938;斜率= 0.800;图7 b),SUVR90方法坡最高(r2= 0.962;斜率= 1.116;图7 b)。为了确定共享“噪音”可以解释动脉之间的良好相关性的方法和与其他方法的相关性较差,2 nonarterial方法比较:CER90 SUVR90。动脉之间的关联一样强大的方法(r2= 0.995;图7的斜率)被发现,尽管这种相关性相对较低(斜率= 0.773),表明这些方法之间的大偏差。

图7。

(A)图表显示的相关性ART90和CAR90(○,实线)和SUVR90和CER90(•,实线)结果的措施。(B)图显示ART90之间的相关性和CER60(▪,实线)和ART90和CER60(□,实线)结果的措施。显示了线性回归方程描述为每个比较形式y=mx+b以及确定系数(r2)。瘦两图中的虚线表示的统一。

影响的大小。

效应大小测量反映了给定的水平的变化在主题(主体间变异性)和分离的意思加以保留值。它往往是指出arterial-based方法往往比CER-based变量方法和点数据变量往往是超过90分钟的数据。控制,CER60通常与学科之间的DVR变化最小,< 10%所有地区除了ACG(14%)和FRC (16%)。ART60、CAR60 SRTM90了简历(%)值,大于10%的9 11地区(不含CER) (表3)。广告组,更大的DVR CVs经常观察ART90 ART60,从大约10%到20%的主要感兴趣的领域。

所有方法始终分离控制和广告组和导致大科恩的效应大小的地区高加以保留。最伟大的科恩的影响大小(d)观察PCG和范围从约6.9 (SUV方法)到4.6 (SRTM90)。效应值的大小反映了清晰的分离意味着加以控制和广告主题之间实现保留值。表6列表的范围尺度效应在PCG FRC,申请者和彩球。预计不会在其地区广告和对照组之间不同,因此,对零有影响大小各不相同。

把这个表:
表6

影响大小测量为选定区域*

讨论

这项工作比较简化的方法和分析小说体内评估脑淀粉样蛋白沉积的使用加以宠物。四层的简化检查:(一)从90到60分钟缩短扫描时间;(b)替代动脉输入函数来自VOI定义在颈动脉的动脉血浆−基于输入函数(CAR60/90);(c)取代动脉输入分析完全image-driven分析方法,如无创Logan分析(CER60/90)和SRTM90;和(d)使用single-scan测量放射性分布(SUVR60/90)。在每个层次的简化,性能与指标量化方法相比,ART90。承认ART90方法是“相对”的基准,因为目前没有后期措施真正的淀粉样蛋白沉积在这些科目的不同措施的可以独立而加以保留。

缩短扫描时间间隔

一般而言,分析方法,用90分钟的排放数据的表现比60分钟时使用,尽管60分钟的排放数据获得有用的数据,根据评价标准。最值得注意的例外是SRTM的应用使用60分钟的数据,导致虚假的价值观,主体间变异性高,畸变的区域等级次序。缩短扫描时间,更高的两次试验法的可变性的ART60和CAR60 (表5),尽管这对于ART60措施仍在±10%的利润率通常被认为是可接受的对大多数宠物放射性示踪剂(28,29日)。这可能是最关心的纵向研究,需要可靠的重复措施加以保留。截断到60分钟没有导致显著改变方法学偏见CAR60或SUVR60水平,但CER60显示更大的负偏差百分比与CER90 (图6)。主体间变异性ART60只有更高,CAR60 SWM数据集,可能由于未能达成tissue-to-plasma平衡在这个大脑区域。一般来说,影响大小(对广告和对照组)的分离不是截断数据集的不利影响的60分钟(表6)。

颈动脉VOI-Derived动脉输入函数

颈动脉VOI的重要限制方法包括不能评估不变的一部分加以在等离子体和固有的低估导致动脉输入函数部分容积平均效应。后者导致系统性偏高的区域和CER DV值大约2倍(例如,CAR90 CER DV表3)。其他研究应用修正解决等离子体辐射峰值的低估的颈动脉VOI的结果部分-体积平均和粗颞抽样(30.,31日)。没有修正恢复当前研究的放射性浓度峰值。然而,颈动脉区域DVR提供VOI方法估计最密切反映ART90 DVR的价值观和偏见最小相对于ART90低收入和high-DVR主题(6无花果。和7一个)。这表明,使用人口平均代谢物校正可能是一个适当的替代个人数据和CER规范化有效减少颈动脉VOI偏见的影响在地区DVR措施。研究正在进行中,以评估是否radiometabolite修正因素决定从静脉血液可以有效地替代arterial-based修正因素在个体基础上。

CAR90结果非常类似于ART90测试−重新测试的可变性(∼7%;表5)和效果(∼5;表6)。尽管ART90和CAR90效应大小是最小的9个方法研究工作(主要是由于更高的SDs的意思),这些方法取得了非常健壮的组织差异,有效区分广告和控制学科组。从另一个角度看,使用一个参数显著性检验(2-tailedt测试)显示,甚至PCG效果最低的4.6与广告之间的高度显著性差异,对照组意味着P值< 0.0000001。重要的是要注意,这两个方法(ART90和CAR90)可以共享使用arterial-based代谢物生成的错误修正,虽然个人应该最小化的差错的影响使用的人口平均代谢物CAR90校正的方法。承认,完全实现这种简化在未来的研究需要进一步的确认人口的方法,是当前样本容量缺乏足够的统计能力评估潜在的组织代谢的差异加以。

参考组织的输入函数

CER60和CER90方法导致了DVR估计是消极偏见对ART90 DVR措施(图6),尤其是high-DVR科目。这种偏见似乎与组织流出常数无关k2,因为它仍然是一个约束是否实施了基于人口的平均水平k2价值。洛根等建议。21),k̄2约束在无创性Logan分析可以省略不导致显著偏差DVR测量时目标的比例参考组织放射性浓度(C (t) / Cr(t))在一段较长时间内保持不变。加以,这种情况似乎是满意,就是明证tissue-to-CER比率稳定在45分钟后high-DVR区域(图3)。观察到的负偏压high-DVR学科使用CER输入方法可能反映了相对CER的差异和等离子体间隙率(32)。这种效应似乎不那么重要的学科水平较低的淀粉样蛋白沉积。以前完全量化加以研究表明,CER的数据被不恰当地描述1-tissue参数(2)室模型,需要2组织隔间。虽然这个事实引发了担忧关于SRTM加以分析的应用程序的数据,SRTM90 DVR值略少偏见high-binding学科相比CER90和相对于CER60大大减少偏见。

洛根的无创性方法(CER60和CER90)显示最低的两次试验法的可变性的任何方法检查(∼5%)在所有地区。SRTM90显示两次试验法的可变性(跨地区∼6%)略高,但这种程度的变化会被认为代表一个令人满意的水平的宠物代理的性能。主体间变异性在对照组更高SRTM90比CER60或者CER90,尽管广告组的方法更具有可比性。这个事实在很大程度上解释了大尺度效应观察CER60和CER90 SRTM90相比。

晚单扫描测量

由于它的简单性,SUV措施是常用的临床研究中使用定量分析方法可以不切实际的要求动态成像或输入函数的决心。消除差异的主要来源在SUV的决心,SUV的评价参数的时间间隔必须选择这样的变化相对较小的时间间隔内SUV值相比,SUV值本身(33)。

在体内的情况下宠物研究SUVR反映了特定的相对贡献和非特异性结合被测信号,因此,更与DVR的值。加以数据,组织的比例(含淀粉样蛋白)CER放射性相对稳定超过40分钟后注入广告和对照组(图3),因此,符合后SUV比率的确定。变化的比率也消除了其他来源,如身体成分和错误决定的ID(例如,部分溢出),这可能造成负面影响的计算SUV (20.)。SUVR60和SUVR90显示强阳性偏见PCG相对于ART90相似的低收入和high-DVR主题(图6)。两次试验法的可变性SUVR方法是最低的方法检查,可能由于相互的可变性来源的取消的比率(32)。SUV——基于方法显示最大的动态范围和平均差控制和广告主题之间的检查,所有方法,加上合理的低主体的变化,产生最大的效应大小的任何方法(表6)。

参考区域的考虑

必须承认,所有报道的方法有一个共同的潜在缺点在他们依赖CER的措施加以保留,无论是隐式表示的输入函数(CER90, CER60 SRTM90)或计算的DVR测量结果。作为先进的广告对象并不包括在这一调查,CER的纤维状的淀粉样蛋白沉积在这些先进的课程将有助于DVR或SUVR结果测量是未知的。不需要动脉的方法取样,carotid-based方法是有利的,它可以评估CER个体的基础上加以保留。如果CER淀粉样出现问题在更高级的广告主题,可能需要考虑的替代方法评估整个广告病谱加以保留。这些选择包括统计方法,通过协变量调整和非特异性结合的不同考虑其他潜在来源参考动力学。此外,评估CER加以保留,需要仔细考虑主体的位置的PET扫描仪的非均匀轴向灵敏度宠物层析x射线摄影机在3 d模式下操作。进一步考虑CER VOI的位置,任何工件产生错误的CER VOI位置(例如,污染加以CER测量邻近白质信号)可以提供区域DVR和SUVR结果偏差的措施。

公认的新兴评价案例

几个个案负担得起一个特殊的机会再确认方法的一致性对受试者的加以保留措施建议微妙的淀粉样蛋白沉积。图4表明患者颈- 1,c - 2、M-6和以上打光最后总是落上限控制范围的首选或英国财务报告理事会。这附近的其他往往上端,下面将分别讨论。目视检查的参数和late-summed图像在这些情况下揭示了温和,经常焦,但令人信服的皮质加以保留模式符合广告的主题。c - 2辆显示主要额保留,尽管打光最后一更广泛的保留。保留在c - 2主要出现在左FRC。颈- 1和M-6显示轻微,广义模式PCG最明显,与保留颈- 1 M-6在比这更明显。没有明显优越的方法是在隔离这些情况下从剩下的控制,尽管SUVR方法可能在这方面表现更好。其他不寻常的,因为海拔高于其他控件是观察到的只有arterial-based方法(ART60/90 CAR60/90相比),而不是CER -或SUV-based方法,表明这种差异与其他的动脉输入函数。这个案例表明,差异之间的学科排名动脉和CER方法可以出现,可能是由于一个错误的估计的动脉输入函数或真正的生理变化CER-based方法不太敏感。审查的其他输入函数显示异常快速等离子体间隙的加以似乎并未由于技术错误。

选择一个的选择方法

每种方法有一定的优势和劣势为特定目的。选择方法的选择将取决于特定的应用程序的性质。所有方法被证明是非常能够区分广告和对照组,但SUVR90方法显示一个小优势效应大小。当扫描时间短是最理想的广告(例如,严重患者),SUVR方法是有利的,因为加以保留措施可以获得与扫描仪的主题一段短至20分钟(SUVR60)。SUVR方法的其他优点包括简单的应用程序(使其更适用于日常临床研究),上级PCG效应值(6.9),很好的两次试验法的再现性(5.0%),和一个大动态范围。在研究相关淀粉样负载与其他变量(例如,neuropsychologic措施),该方法最统一的偏见在全方位的淀粉样蛋白沉积(即。CAR90)可能会执行best-although牺牲更高的考试−重新测试的变化。两次试验法的可靠性是最重要的,当纵向考试加以保留是由在同一主题研究疾病进展的自然历史或响应antiamyloid疗法。虽然CER方法(CER60/90)有最好的两次试验法的可靠性,必须再次考虑是否这种优势是这些方法固有的偏见所抵消。如果伴随CER的使用作为输入的偏见是不可接受的,可能需要使用CAR90方法。然而,上级测试−重新测试的可变性CER90检测方法非常有吸引力,小的治疗效果,尤其是在较低的情况下水平的淀粉样蛋白沉积,最终必须是这些治疗的主要目标。

结论

当它是不可能的或希望获得arterial-based输入数据,一些简化方法可以证明是有效替代定量arterial-based加以数据的分析。SUVR90方法可能的方法,选择简单的计算和in-scanner时间是最重要的问题。CAR90方法可能会选择比较的方法涉及大范围的值加以保留。CER90方法可能是自然历史研究方法的选择和治疗试验,特别是当小间隔变化的检测是至关重要的。在实践中,如果加以数据获得了完整的90分钟间隔,选择的决定方法并不一定事先。

确认

这项工作是支持由美国国立卫生研究院(R01AG018402、P50AG005133 K02AG001039, R01AG020226, R01MH070729, K01MH001976),阿尔茨海默病协会(tll - 01 - 3381),美国能源部(DE-FD02-03 ER63590),和通用电气医疗集团有限公司感谢我们匹兹堡大学的同事自抗扰控制器和宠物设施在进行这些研究和分析他们的努力为她和丽莎Weissfeld博士统计评论。我们也感谢志愿者们和他们的家庭的承诺,进一步发现为阿尔茨海默病的病因和治疗方法就是他们的努力和其他相关的研究。免责声明:通用电气医疗集团(原Amersham健康,都圣吉尔斯,英国)签订了一份许可协议和匹兹堡大学的基于本文中描述的技术。Drs。Klunk和马西斯coinventors加以和,因此,有经济利益在这个许可协议。

脚注

  • 6月13日收到2005;修订接受8月23日,2005年。

    函授或再版联系:布莱恩j . Lopresti BS,放射学,宠物设施,200年圣。我得房间B938,宾夕法尼亚州匹兹堡15213。

    电子邮件:loprestibj在}{upmc.edu

引用

  1. ↵
    刘Agdeppa ED, Kepe V, J, et al . 2-Dialkylamino-6-acylmalononitrile取代萘(DDNP类似物):小说在阿尔茨海默病诊断和治疗工具。摩尔成像杂志。2003年;5:404年-417年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  2. ↵
    王Klunk我们,Y,黄GF, et al .绑定的2 - (4′-methylaminophenyl)苯并噻唑尸检脑匀浆是由淀粉样蛋白组件。J >。2003年;23:2086年-2092年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  3. 龚MP,壮族ZP,侯C,宫保高频。碘化的发展和评价SPECT成像示踪剂针对淀粉样斑块。J摩尔>。2004年;24:49-53年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  4. ↵
    小野M,威尔逊,Nobrega J,等。11C-Labeled对称二苯代乙烯衍生品作为阿尔茨海默病Aβ-aggregate-specific PET显像剂。诊断医学杂志。2003年;3:565年-571年。
    OpenUrl
  5. ↵
    黄马西斯CA,王Y,霍尔特DP, gf, Debnath ML, Klunk我们。合成和评价11C-labeled 6-substituted 2-aryl苯并噻唑作为淀粉样蛋白显像剂。J地中海化学。2003年;46:2740年-2754年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  6. ↵
    Klunk我们断H, Nordberg, et al .成像在阿尔茨海默病大脑淀粉样匹兹堡化合物b。安神经。2004年;55:306年-319年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  7. Shoghi-Jadid K,小吉瓦,Agdeppa ED, et al .本地化的神经原纤维缠结和β-淀粉样蛋白斑块生活老年痴呆症患者的大脑中。J Geriatr精神病学。2002年;10:24-35年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  8. ↵
    Verhoeff NP,威尔逊AA, Takeshita年代,et al。体内成像的阿尔茨海默病β-amyloid [11C] SB-13宠物。J Geriatr精神病学。2004年;12:584年-595年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  9. ↵
    价格JC, Klunk我们Lopresti BJ,等。人类动力学建模的淀粉样蛋白绑定使用PET成像和匹兹堡化合物b。J Cereb血流金属底座。2005年;25:1528年-1547年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  10. ↵
    威尔逊AA,加西亚,Chestakova龚高频,Houle美国快速一步辐射合成的β-淀粉样蛋白成像放射性示踪剂N-methyl - [C-11] 2 - (4′-methylaminophenyl) 6-hydroxybenzothiazole ([C-11] 6-oh-bta-1)。J标记化合物Radiopharm。2004年;47:679年-682年。
    OpenUrl CrossRef
  11. ↵
    沃森CC。新的、更快、基于图像的散射校正对3 d宠物。IEEE反式诊断Sci。2000年;47:1587年-1594年。
    OpenUrl CrossRef
  12. ↵
    Meltzer CC, Kinahan PE、格里尔PJ,等。比较评价MR-based部分容积修正方案的宠物。J诊断地中海。1999年;40:2053年-2065年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  13. ↵
    JK,也是Meltzer CC - kar Zubieta链接JM,司闸员P, Stumpf MJ,弗罗斯特JJ。MR-based校正异构灰质的大脑宠物测量放射性分布。J Cereb血流金属底座。1996年;16:650年-658年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  14. ↵
    Minoshima年代,Koeppe RA, Mintun妈,等。自动检测intercommissural线的立体定向脑功能定位图像。J诊断地中海。1993年;34:322年-329年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  15. ↵
    伍兹RP, Mazziotta JC,樱桃老mri pet登记与自动算法。J第一版协助Tomogr。1993年;17:536年-546年。
    OpenUrl PubMed
  16. ↵
    慕克吉J,基督教BT,杜尼根KA,等。脑成像的18F-fallypride在正常志愿者:血液分析,灵敏度分布,两次试验法的研究,初步评估老化影响多巴胺d2 / d 3受体。突触。2002年;46:170年-188年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  17. ↵
    洛根J,福勒JS, Volkow ND, et al .图形分析可逆放射性配体结合的时间测量应用于[N -11C-methyl) -(-)可卡因宠物研究在人类主题。J Cereb血流金属底座。1990年;10:740年-747年。
    OpenUrl PubMed
  18. ↵
    约阿希姆CL,莫里斯JH,阿兹DJ。扩散老年斑通常发生在小脑在阿尔茨海默氏症。中草药。1989年;135年:309年-319年。
    OpenUrl PubMed
  19. ↵
    Mintun马,Raichle我Kilbourn先生,Wooten GF,韦尔奇乔丹。量化模型的体内评估药物与正电子发射断层扫描结合位点。安神经。1984年;15:217年-227年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  20. ↵
    这是的。理解标准摄入值,其方法,对使用的影响。J诊断地中海。2004年;45:1431年-1434年。
    OpenUrl 免费的全文
  21. ↵
    洛根J,福勒JS, Volkow ND,王GJ,丁y, Alexoff DL。分布体积比率没有血液从宠物的图形化分析数据采样。J Cereb血流金属底座。1996年;16:834年-840年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  22. ↵
    Lammertsma AA,休谟SP。简化的宠物受体研究参考组织模型。科学杂志。1996年;4第1部分(3):153年-158年。
    OpenUrl
  23. ↵
    耿氏RN, Lammertsma AA,休谟SP,坎宁安VJ。参数成像中的绑定在宠物使用一个简化的模型参考区域。科学杂志。1997年;6:279年-287年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  24. ↵
    沃尔夫打浆机M, D。非参数统计方法。纽约:约翰·威利和儿子;1973年。
  25. ↵
    层JD。一个直接的方法错误发现率。J皇家统计Soc B。2002年;64年:479年-498年。
    OpenUrl CrossRef
  26. ↵
    科恩J。行为科学统计力量。第二版。希尔斯代尔,新泽西:Erlbaum;1988年。
  27. ↵
    树篱LV, Olkin我。元分析的统计方法。奥兰多:学术出版社;1985年。
  28. ↵
    史密斯GS,价格JC, Lopresti BJ, et al。两次试验法的可变性的5 -羟色胺5-HT2A受体结合测量和正电子发射断层扫描(18F] altanserin在人类的大脑。突触。1998年;30.:380年-392年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  29. ↵
    Volkow ND,福勒JS,王GJ, et al .再现性的重复措施carbon-11 raclopride绑定在人类的大脑。J诊断地中海。1991年;34:609年-613年。
    OpenUrl
  30. ↵
    陈K,蝰蛇D, Reiman E, et al .大脑对葡萄糖代谢率的非侵入性量化使用正电子发射断层扫描,18F-fluoro-2-deoxyglucose、Patlak方法和一个image-derived输入功能。J Cereb血流金属底座。1998年;18:716年-723年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  31. ↵
    Sanabria-Bohorquez SM,梅斯,杜邦P, et al . Image-derived输入函数为11在人类大脑C] flumazenil动力学分析。摩尔成像杂志。2003年;5:72年-78年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  32. ↵
    卡森再保险,钱宁妈,Blasberg RG,等。比较丸和注入受体定量的方法:应用程序(18F] cyclofoxy和正电子发射断层扫描。J Cereb血流金属底座。1993年;13:24-42年。
    OpenUrl PubMed
  33. ↵
    比尤利年代,Kinahan P,曾J, et al . SUV在注射后随时间18F-FDG宠物乳腺癌:调整时间差异特征和方法。J诊断地中海。2003年;44:1044年-1050年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
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