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背景重症肌无力(MG)是一种罕见但致命的不良事件的免疫抑制剂检查站(ICI)。鉴于证据有限,数据从一个大的病人需要帮助识别和管理这种致命的并发症。
方法我们回顾了我们机构的数据库来识别患者癌症和MG ICI的设置。我们系统地回顾了文学2018年8月通过识别所有类似的报道。我们在临床收集的数据和诊断功能,这些情况下的管理和结果。
结果六十五名患者。平均年龄是73岁;42(65%)是男性,31例(48%)有转移性黑色素瘤,13例(20%)有一个既存的ICI起始之前毫克。大多数病人收到anti-PD-1 (82%)。六十三名患者(97%)开发ICI-related毫克(新发病或疾病耀斑)平均后4周(1 - 16周)的ICI起始。24例(37%)并发肌炎,呼吸衰竭发生在29 (45%)。ICI在61年停产的病人(97%)。死亡报告24例(38%);由于MG并发症15例(23%)。更好的结果中观察到病人静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)或血浆置换(丛)作为一线治疗比那些仅接受类固醇(95% vs 63%毫克症状改善,p = 0.011)。
结论MG是一种危及生命的不良事件的急性发作和ICI启动后迅速发展。早期使用丙种球蛋白或丛,不管最初的症状严重程度,可能会导致更好的结果比类固醇。我们的数据表明,需要重新评估目前的管理建议ICI-related MG直到进行前瞻性纵向研究建立这些患者理想的管理方法。
- 重症肌无力
- 免疫抑制剂检查站
- Nivolumab
- Pembrolizumab
- Ipilimumab
- 免疫疗法
名字躲开和Adi迪亚布了同样的工作。
- 乙酰胆碱受体
- 乙酰胆碱受体
- 肌酸磷酸激酶
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- CTLA-4
- t细胞淋巴细胞相关antigen-4
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- 免疫抑制剂检查站
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- 特发性重症肌无力
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- 重症肌无力
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- 重症肌无力的基础
- PD-1
- 程序性细胞死亡1
- PD-L1
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- 血浆置换
开放获取本文是分布式根据创作共用署名4.0国际许可证(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/),允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,你提供给适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到Creative Commons许可,并指出如果变化。知识共享公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于数据可用在这篇文章中,除非另有说明。
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名字躲开和Adi迪亚布了同样的工作。
介绍
免疫抑制剂检查站(ICI)等细胞毒性t细胞淋巴细胞相关antigen-4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡1 /程序性细胞death-ligand 1 (PD-1 / PD-L1)阻止代理表示作为标准治疗在一些癌症(1- - - - - -3]。使用预计将扩大,包括辅助设置,导致人口增加的癌症患者暴露于这些疗法(4- - - - - -8]。然而,艾多酷的临床好处可以限制毒性引起的脱靶炎症和自身免疫反应,可危及生命,可能需要治疗停止和启动的免疫抑制剂。一个具有挑战性的人口是双重诊断病人的自身免疫性疾病和癌症,要求使用艾多酷(9- - - - - -11]。最近文献的系统回顾相关的不良事件的总结了证据ICI使用先前存在的自身免疫性疾病患者,发现其中大部分患者(75%)是容易出现耀斑潜在的自身免疫(50%),和/或新出现的几种不良事件(ira) (34%)9]。虽然在大多数患者不良事件改善(90%),一些(17%)需要永久ICI中止或仍严重并发症的风险包括病死率(4%)。
ICI-related神经系统不良事件相对较少但汇总分析表明严重的发病率和死亡率(12,13]。重症肌无力(MG)是一种神经肌肉疾病,据报道,一个关键的临床结果包括死亡post-ICI在癌症患者使用。在文献中描述的有限数量的情况下,新发病毫克(14- - - - - -19),或既存的耀斑毫克(9),经过这里,限制我们的能力来形容这种疾病的临床特征和结果和优化其诊断和管理。这里我们描述65 MG患者的临床和诊断功能的设置这里,讨论他们的管理策略,总结其临床结果。
方法
病人
机构审查委员会批准后,我们找遍了整个机构MD安德森癌症中心的数据库来识别癌症患者接受至少一个剂量的fda批准的ICI (ipilimumab、nivolumab pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab,或avelumab) 2011年1月至2018年12月。之前或之后患者诊断为毫克,ICI的启动队列中被确认。
我们还搜查了Medline,网络科学,PubMed epub, EMBASE和Cochrane图书馆通过2018年8月,没有语言和研究设计限制,病例报告、系列和观察性研究,描述了癌症患者和MG接收ICI。搜索策略和条款提供了额外的文件1。标题和摘要是由三个独立调查人员筛选(双)来识别潜在的相关文章。然后,所选文章的全文检索和综述。hand-searched包括文章的引用。生成详细的临床描述每个病人。有分歧的解决共识。
MD安德森和文献确定情况下,明确诊断为毫克的基础上被认为是有眼和/或全身肌肉无力,和至少一个下列标准:(1)anti-acetylcholine受体(乙酰胆碱受体)抗体滴度升高,(2)研究结果暗示毫克电诊法的研究,(3)积极腾喜龙测试,或(4)积极的冰包测试。可能的诊断毫克也被看成是基于MG的神经病学家的报告证实诊断的基础上高临床怀疑。
方法
MD安德森和文献确定病人,我们提取病人的人口统计数据和基线特征(年龄、性别、ICI类型,类型的癌症,和历史的并发症)。我们评估的临床严重性ICI-related MG使用美国重症肌无力基金会(MGFA)分类。短暂,MGFA类我是弱者定义为孤立的眼部肌肉,和MGFA类II是温和的弱点包括其他肌肉。MGFA第三和第四类是由中度和严重的肌肉无力,分别。MGFA V类被定义为肌无力的危机涉及呼吸衰竭需要气管插管或非侵入式正压机械通气。不良事件的结果被定义为完全解决,改善或恶化根据可用的持续跟进。肿瘤反应为MD安德森ICI患者分类1.1使用实体肿瘤中的反应评估标准。确定患者从文学、响应特征是基于作者的报告,同时保持认识到这个限制。我们评估质量的情况下确定文献使用推荐的指南发布不良事件报告(20.]。数据提取和质量评估由一位评论家和交叉核对。有分歧的解决共识。
结果分析
我们使用描述性统计总结数据,为连续变量值和范围和频率和百分比为分类变量。卡方和费舍尔的确切测试是用于比较分类变量,Wilcoxon测试或克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用来比较组之间的连续变量。时间后呼吸衰竭ICI起始估计使用kaplan meier方法,和次right-censored可用在最后随访。
结果
共有5898名患者接受ICI在MD安德森。其中,14(0.24%)诊断为毫克。10442个不同的文章从文学、46出版物描述53患者符合入选标准(附加文件2:图S1),包括两个患者被确认从安德森21]。因此,共有65名患者被包含在我们的最终分析;58实现毫克的标准一个明确的诊断,其余患者可能毫克。
病人的特点
病人的人口和基线特征额外的文件所示3S1:表。的平均年龄是73岁(范围:34 - 86年);42(65%)是男性,最常见的癌症是黑色素瘤(48%)。大多数病人接受anti-PD-1治疗(82%)。毫克的先前存在的诊断报告在13个病人(20%)。每个病人的临床资料以及质量评估的情况下从文献检索提供了额外的文件4:表S2和附加文件5分别为:表S3。
ICI-related毫克
确定的65患者中,63例(97%)出现了MG症状后ICI起始(52开发新发病MG和11个耀斑的既存毫克)。总的来说,41(63%)发展中度到重度的肌无力(MGFA第三类V)在ICI(表1)。最常见的症状是上睑下垂(75%)、呼吸困难(62%)、肢体无力(55%)、吞咽困难(48%),和复视(42%)。并发肌炎的诊断是在24例(37%),和心肌炎在5 (8%);两人毫克/肌炎/心肌炎的三合会(无花果。1)。中位数时间从这里开始,直到第一个毫克症状是4周(范围:6天- 16周)(图2)。呼吸衰竭需要机械通气发生在29例(45%),其中12人最初出现严重呼吸道妥协,和17人肌无力的危机开始后的MG治疗的进展。毫克/肌炎/心肌炎患者似乎呼吸衰竭发展超过那些毫克(54%比42%)。中位数时间从第一个毫克到呼吸衰竭症状是7天(范围:24 h - 60天)(图3)。
启动后的几种不良事件诊断的病人ICI疗法(n= 65)。MG =重症肌无力;该病=自身免疫性溶血性贫血;GIP =肉芽肿性胸膜的炎症
时间从第一注入免疫抑制剂检查站第一MG发病症状。ICI =免疫抑制剂检查站;MG =重症肌无力;美国MGFA =重症肌无力的基础
kaplan meier曲线呼吸衰竭。重症肌无力的63名患者出现症状起始检查点抑制剂后,多长时间第一MG症状和/或最后随访的日期没有可供15例。MG =重症肌无力
诊断功能
海拔anti-AChR抗体在37/56测试患者(66%)(中值:1.64 nmol / L,范围:0.05 -98 nmol / L)(表1)。值得注意的是,三位病人被发现有积极的乙酰胆碱受体抗体在回顾血液样本被吸引在这里启动之前,但是他们的ICI(后抗体滴度至少增加2倍22- - - - - -24]。Anti-striated抗体检测在12/18测试病人(67%),和41/49测试病人(84%)肌酸磷酸激酶升高(肌酸磷酸激酶)(中位数2638 IU / L,范围:418到19794国际单位/ L)。发展与肌酸磷酸激酶升高似乎呼吸衰竭比正常水平(56%比38%)。详细总结了其他诊断工具在附加文件中6:表S4。
电诊法的研究进行了37毫克的病人和检测特征在15 (41%)、MG和肌病在6 (16%)。胸腺瘤的计算机断层扫描是负数,磁共振成像排除急性颅内脑转移或事件。经胸廓的超声心动图显示左心室功能障碍在四名患者(27%)有一个重叠的肌炎/心肌炎的诊断,而心电图显示弥漫性ST段,过早心室收缩,右束支阻滞或室性心动过速5人(34%)。
骨骼肌活检进行了七个病人和显示炎性浸润在5 (71%)。三个人心肌活检,发现炎症浸润。炎性浸润在骨骼和心肌活检的CD8 +、CD4 + T淋巴细胞和B淋巴细胞和巨噬细胞。
管理和结果
的63患者ICI-related毫克,96%需要住院治疗。总的来说,糖皮质激素(3 - 1000毫克/天)用于59例(94%)(表1)。乙酰胆碱酯酶抑制剂用于32例(51%),静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)30(48%)、血浆置换(丛)28(44%)、和其他免疫抑制剂在10 (16%)。此外,入侵通风在12例(19%)和非侵入性的正压通风在14个(22%);三人拒绝插管和选择了姑息治疗。只有10从机械通气患者成功断奶其中三人仍然需要氧气治疗。一个心肌炎患者还需要临时起搏器的植入(25),另一个需要干预与主动脉内球囊泵(26]。停药或扣缴ICI在61年建议病人(97%),其余两个继续与类固醇(ICI决议后的症状27]。
总的来说,MG症状完全解决12例(19%),好转34(55%),16(26%)(表恶化1)。信息的序列治疗MG和结果最后后续可供59例。38名患者接受类固醇只作为一线治疗,24例(63%)症状的改善。在剩余的14个病人发展为呼吸衰竭、丙种球蛋白或丛添加作为二线治疗12例但是没有改善。值得注意的是,四个14个病人最初出现眼部症状但最终发展为肌无力的危机开始后的类固醇(从30毫克到1000毫克每天)。相比之下,19个病人丙种球蛋白或丛(无论类固醇)作为第一线,18例(95%)有改善症状(p = 0.011)(图。4)。值得注意的是,前期使用IVIG或丛患者可能是早期发展引发了严重的呼吸/球17个病人,症状和可能是基于开药者的偏好在两人只有轻微的症状。此外,患者眼部症状之一是被控股ICI和另一个轻微的弱点被乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗导致改进。数据维护治疗MG出院后对31个病人。其中,26(84%)在类固醇锥形协议,10(32%)接受乙酰胆碱酯酶抑制剂,5(16%)丙种球蛋白,一个霉酚酸,另一个利妥昔单抗。死亡报告24例(37%),这主要是因为在15 MG并发症的患者(23%)在平均6周(范围:3 - 26.5周)初始MG的症状。毫克的15个病人死于并发症,两人单独毫克,和13肌酸磷酸激酶升高水平其中九人被诊断出患有MG重叠与肌炎/心肌炎。总的来说,患者检测肌酸磷酸激酶和/或肌钙蛋白似乎MG恶化率高于那些没有测试(29%比13%),并发症和死亡率高主要是因为毫克(29%比6%)(附加文件7:表S5)。
结果免疫检查点inhibitor-related根据一线治疗重症肌无力。组1:病人在一线治疗类固醇没有并发静脉注射免疫球蛋白或血浆置换(n = 38)。组2:不管病人静脉注射免疫球蛋白或血浆置换在一线治疗类固醇(n = 19)
ICI的肿瘤反应信息可供20黑色素瘤患者。10(50%)达到部分或完全缓解,5例(25%)有稳定的疾病,而5人(25%)有肿瘤恶化。
值得注意的是,临床表现,诊断结果,管理和临床结果ICI-related毫克没有差别,当我们排除的患者识别文学(表1)和病人诊断为可能的MG组(附加文件8:表S6)。
重新或ICI继续治疗
Re-administration ICI的报道6毫克决议后症状的患者。在三个初始MG仅限于眼部症状或症状轻微的弱点,而其他三个有更严重的缺点。症状的决议后,所有患者保持强的松,吡斯的明和/或在ICI re-administration丙种球蛋白。从第一个毫克症状直到ICI re-administration范围从7天到17.75个月。五个病人接受相同的初始代理(anti-PD-1)和一个从pembrolizumab ipilimumab。ICI re-administration,没有症状的患者复发。两个病人最终部分或完整的肿瘤反应,有稳定的疾病,和三个有进步的疾病。
既存的MG患者
13名患者已存在的毫克;8(67%)接受免疫抑制剂(类固醇,霉酚酸酯、咪唑硫嘌呤),丙种球蛋白,ICI开始之前和/或乙酰胆碱酯酶抑制剂。诊断MG和ICI启动之间的时间间隔是5.3年(1年)。在这里开始,修改基线处理(减少免疫抑制剂量和/或乙酰胆碱酯酶抑制剂或添加丙种球蛋白)推荐4名患者,且只有一个活跃的既存的MG症状。的13个病人,11(85%)疾病ICI启动后的耀斑。一名患者(8%)出现眼部症状(MGFA类)和10人(76%)开发更严重的弱点(MGFA III、IV和V)(表2)。MG耀斑是致命的两个病人包括一个接收维持疗法在这里开始。没有明显差异在中间时期从这里开始MG发病症状,MGFA类,临床表现,诊断结果,管理,和临床结果之间既存的MG患者和那些新出现的疾病,临床表现只有在这里启动(表2)。
只有两个既存的MG患者没有任何ICI启动后的疾病恶化的迹象。没有活跃的MG症状ICI起始和维持强的松10毫克或吡斯的明120毫克。5的黑色素瘤患者,3例(80%)达到了部分响应。
ICI-related MG患者相比,特发性毫克(iMG)
病人的人口统计,MGFA分类、四级/ V, MG /肌炎/心肌炎重叠,和类型的患者自身抗体观察ICI-related MG相比iMG如表所示3。MGFA四级/五毫克发生在超过一半的患者(51%)远高于所最近报道iMG患者(2 - 10%)26,28]。中位数时间从第一个毫克症状四级/ V是7天(范围:24 h至60天)在我们的群体中,在那些iMG,发展为四级/ V通常发生在2 - 3年(29日,30.]。重叠与肌炎/心肌炎也更高的患者相比,iMG(42%比0.9%)(31日]。此外,积极anti-striated肌肉抗体被更频繁地观察我们的病人相比,患者non-thymoma iMG [32]。
讨论
我们的数据支持,MG是危及生命的《急性发作和ICI开始后不久就迅速恶化。大约有三分之二的病人发展严重的肌肉无力和呼吸功能障碍(MGFA类V)要求机械45%的支持。
我们的研究结果支持ICI-related MG iMG相比有几个独特的特性,通常表现为温和的疾病,大多数病人属于MGFA I和II类(26),有一个较慢的临床恶化,可能需要2 - 3年进展类V (29日,30.]。年龄ICI-related毫克的诊断群组也显著比iMG患者(26]。这就提出了一个问题:是否老年癌症患者更容易受到这种特殊的不良事件。我们还发现,超过三分之一的患者发达MG重叠肌炎/心肌炎;患者似乎更严重的症状和临床结果比独自MG患者。值得注意的是,我们相信,肌炎可能是诊断在我们的群体中,许多病人在文献中已经报道肌痛和肌酸磷酸激酶升高但并发肌炎的诊断并没有讨论。重叠的两个实体,除了心肌炎,被描述与iMG只有0.9%的病人,并经常伴有胸腺瘤(31日,33,34),发展为肌无力的危机31日,35),和积极striational抗体,后者被认为是不良预后的标志(36]。
底层不深入研究免疫生物学ICI-related毫克。外周血单核细胞的基因表达分析nivolumab之前和之后执行一个病人发达毫克/肌炎/心肌炎,显示增加CD8的表达和细胞溶解的活动标记,而CD4 + T细胞和T调控细胞活动似乎抑制(22]。在另一个nivolumab-related毫克/肌炎,患者外周血淋巴细胞分析显示一个高架CD8: CD4的比率1.4 [37],这些发现可能相关的活动nivolumab不管MG的感应。
几乎所有病人在我们的队列(96%)、住院和皮质类固醇是推荐的,最初的症状和严重程度表示未能预测疾病的进程。例如,一些患者最初提出温和的眼部症状但突然发展到呼吸衰竭尽管起始的类固醇。我们的数据表明,病人丙种球蛋白或丛作为一线治疗经验丰富的MG的结果比那些仅接受类固醇(95% vs 63%毫克症状改善,p = 0.011)。我们的研究结果还表明,丙种球蛋白或丛可能最有效的作为一线治疗方案时,一些病人恶化后首次使用类固醇未能改善,尽管二线使用丙种球蛋白或丛。与我们的研究结果相比,管理的临床实践指南ICI-related MG推荐添加丙种球蛋白或丛如果病人没有改进/恶化类固醇,或出现严重症状(MGFA第三类V) (38,39]。鉴于ICI-related毫克的急性发作和迅速恶化,我们建议早期使用丙种球蛋白或丛的一线方案无论初始症状的严重程度。事实上,类固醇的使用作为一个唯一的一线疗法可能不适合管理考虑,这些药物可能需要几个星期显示临床反应(40]。此外,众所周知,使用类固醇会导致急性恶化iMG症状(41]。虽然这被描述为瞬态恶化,它发生在50%的病人,包括严重的风险发展为呼吸衰竭(42]。另一方面,使用丙种球蛋白和丛导致良好的结果在大多数患者严重iMG [43- - - - - -45),建议早期使用前或同时与类固醇克服瞬态恶化的风险,特别是严重疾病患者(40,46,47]。应该记住,使用类固醇独自在ICI-related MG可能与一个更糟糕的预后有关这些患者可能无法生存的瞬态恶化症状后类固醇,因为他们的年龄和先进的恶性肿瘤。值得注意的是,这些患者通常需要在高剂量类固醇iMG相比,由于并发肌炎/心肌炎以及其他器官毒性。此外,类固醇的作用在控制免疫失调的患者可能会受到原引发的持续存在;循环艾多酷,因为它们的半衰期范围从14.7到27.3天根据代理(48,49]。因此,消除致病血清抗体和ICI马伯的病人使用丙种球蛋白或丛可以调解更快的改善症状。考虑到患者和回顾我们的研究的性质,我们无法估计的频率类固醇诱导恶化我们的队列。然而,我们的数据可能显示,需要重新评估目前的管理建议ICI-related毫克。
死亡主要是由于MG并发症在23%的人群。关于肿瘤反应,我们的数据表明,黑色素瘤患者的临床受益率达到75%暗示可能增强的抗肿瘤免疫反应。我们的研究结果也表明,短期使用丙种球蛋白免疫调制或丛与类固醇可能不会改变肿瘤反应的耐久性ICI。
决定重新ICI-related MG患者使用这里是一个难题,我们目前没有一个答案。虽然我们的数据部分显示一个安全re-administration ICI决议后的MG症状和维持治疗时,患者的数量太小,满怀信心地推断出任何明确的结论。众所周知,iMG特征主要是“单相”的临床过程。然而,ICI-related毫克是否有类似的临床模式尚不清楚,因为我们的数据表明,所有患者重新或继续ICI继续免疫抑制治疗。
我们没有观察到的差异的临床过程和结果ICI-related MG患者经历了耀斑之间早已存在的MG和那些新出现疾病。由于缺乏前瞻性群组研究,真正的发病率MG耀斑后ICI之前诊断患者的MG目前无法估计。此外,病人是否开发新发病毫克,事实上,有亚临床自身免疫,体现只有在接触ICI仍让人怀疑。因此,还需要进一步的纵向研究来验证这些发现和明智而审慎地评估如果筛查毫克启动前应考虑ICI。
据我们所知,我们的研究代表ICI-related MG患者最大的群体,和最全面的系统的文献回顾。虽然受限于其回顾性质,我们的发现帮助临床医生获得熟悉程度和快速进步ICI-related毫克,并建议可能增强管理建议早期使用丙种球蛋白/丛。此外,我们的数据提供了一个安全信号,帮助临床医生会考虑风险和收益为每个单独的病人主要是老年人和那些接受ICI作为辅助治疗。
结论
总之,MG在这里使用的设置是一种急性和危及生命的不良事件与不同的临床表现和迅速恶化。因此,它是至关重要的病人,主要是那些接受辅助这里,意识到这可能的并发症。卫生保健提供者也应该注意需要多学科的方法和多通道积极治疗。临床前的研究是必要的来提高我们对这个《末日的免疫生物学的理解,所以我们可以仔细评估ICI的风险效益比在易感病人使用。多需要临床试验来建立这种危及生命的并发症的理想治疗方法。
资金
德克萨斯大学MD安德森癌症中心是由美国国立卫生研究院的支持部分通过癌症中心支持格兰特P30CA016672。没有其他金融支持用于研究设计、收集、分析、解释数据;在报告的写作;或决定提交发表了这篇论文。
确认
我们感激的格雷戈里·f·普拉特研究医学图书馆和莎拉•布朗森的科学出版物德克萨斯大学MD安德森癌症中心的有价值的贡献。
补充信息
作者的贡献
NA和广告有完全访问所有的数据研究和承担责任的完整性和数据分析的准确性。研究概念和设计:HS, NA,广告。收购数据:商品、DHJ TR。分析和解释数据:商品,NA。质量评价:商品、TR。起草的手稿:海关。关键的修订手稿的重要知识内容:海关,DHJ, VT, TR,霍奇金淋巴瘤,台面,FF, CS, CY,医学博士,圣,千瓦,NA,广告。统计分析:HS,霍奇金淋巴瘤。行政、技术或材料支持:NA,广告。研究监督:NA,广告。所有作者阅读和批准最终的手稿。
可用性的数据和材料
数据集支持本文的结论包含在这篇文章及其附加文件。
笔记
伦理批准和同意参与
研究机构审查委员会批准的协议是德克萨斯大学MD安德森癌症中心。IRB数量:三- 0071。
同意出版
不适用。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突
- 乙酰胆碱受体
- 乙酰胆碱受体
- 肌酸磷酸激酶
- 肌酸磷酸激酶
- CTLA-4
- t细胞淋巴细胞相关antigen-4
- 这里
- 免疫抑制剂检查站
- iMG
- 特发性重症肌无力
- 《末日
- 免疫相关的不良事件
- 丙种球蛋白
- 静脉注射免疫球蛋白
- 毫克
- 重症肌无力
- MGFA
- 重症肌无力的基础
- PD-1
- 程序性细胞死亡1
- PD-L1
- 细胞程序性death-ligand 1
- 丛
- 血浆置换
引用
脚注
补充信息补充信息伴随着本文在10.1186 / s40425 - 019 - 0774 - y。