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背景几个非特性单独可能导致识别有前驱症状的帕金森病(PD),但所知甚少是如何相互作用的。
方法我们进行了一项病例对照研究嵌套在卫生保健随访研究群体的男性年龄40 - 75在1986年招聘。PD (n = 120)确诊病例,2012 < 85在2012年1月,返回一个问卷对可能有问题的快速眼动睡眠行为障碍(RBD)和便秘发送到所有队列参与者和在2014年完成简短的气味识别测试和问卷调查评估帕金森症和其他非PD特性(包括抑郁症状,日间极度嗜睡,受损的彩色视觉和身体疼痛)。控制(n = 6479)遇到相同的标准情况下,除了PD的诊断。
结果并发便秘,可能RBD和嗅觉减退出现在29.3%的病例和1.1%的控制,产生一个年龄调整或160 (95% ci 72.8 to353)三个功能,而不是没有。PD的可能性成倍增加额外的非特性(或6 - 7功能和没有:1325;ci333to5279 95%)。男性没有PD,非机动车的数量特征与帕金森症的几率(或6 - 7功能和没有:89;ci21.2to375 95%)。我们估计,在一个人口的前驱的PD患病率为2%,并发便秘,可能RBD和嗅觉减退的最大灵敏度29%,阳性预测值(PPV)的35%。PPV可能增加到70%,包括附加功能,但大幅降低灵敏度。
结论并发便秘,可能RBD和嗅觉减退与PD密切相关。因为这些特性往往先于电动机症状和他们同现PD早期识别可以提供一种有效的方法。
来自Altmetric.com的统计
介绍
帕金森病(PD)是一种进步运动障碍影响大约9.1 1000人超过65岁。1当时PD的临床诊断,病人通常已经经历过大量神经元的损失。2 3之前临床PD是前驱的时期特征通过非特性,包括快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD)、嗅觉减退、便秘等等。2 4 - 6确定个人在这段前驱的时间内提供识别个体的可能性可能会受益于这项研究潜在的神经保护治疗。因此,我们进行了一个嵌套病例对照研究中参与者的卫生专业人员随访研究(HPFS分区)评估PD横断面非机动车之间的关联特性和普遍。因为这些特性通常先于PD的诊断,可以认为这些特性有着紧密的联系将适用于筛选用于PD的协议。
材料和方法
源人口
HPFS分区成立于1986年,51岁的529名男性健康专家40 - 75生活在美国回应邮寄关于病史和健康相关行为的问卷调查。后续调查问卷已经发送每2年更新疾病和暴露数据。2012年首次调查问卷包括问题可能RBD (pRBD),除了问题便秘或使用泻药。符合当前的研究参与者如果他们满足下列标准:(1)对2012年的问卷,non-missing反应问题便秘和pRBD(因为pRBD筛选问题是要求参与者的睡眠伴侣,男人没有睡眠的伴侣被排除在外否则合格的(n = 879),(2) 2012年1月1日85岁以下,(3)还活着,有资格获得邮件2014年9月。
PD病例的识别和控制
程序识别PD病例曾被描述。7短暂,参与者被要求在两年一次的问卷调查报告新疾病的诊断。当参与者报告了PD的诊断,我们要求病人的医疗记录,然后回顾了神经学家专门从事运动障碍。病例证实如果医疗记录包括最终诊断帕金森病的神经学家或证据的至少两三个红衣主教PD信号(其他震颤、刚度和运动徐缓)在缺乏特性表明其他诊断。一百六十一人确诊PD符合资格要求和被邀请参加。
由于大量的潜在的控制,以降低成本,我们选择作为控制所有人筛选阳性便秘或pRBD 2012问卷(n = 5472),但是只有2854(23%)人从那些没有便秘或pRBD随机选择。偏差(或衰减)产生的欠采样控制没有便秘或pRBD被逆概率加权修正。8一百二十PD患者和6479名对照完成2014年的评估,包括在分析中。
评估
在2012年的调查问卷,参与者被要求报告排便频率和泻药使用(包括软化剂、膨胀剂、纤维补充剂或栓剂)。便秘是指大便每隔一天或更少的频率和/或泻药使用至少每周两次。pRBD评估使用的RBD筛选问题验证梅奥睡眠问卷调查的梦想制定行为和暴力或过度运动在睡眠期间(“你的配偶(或睡眠伴侣)告诉你,你似乎“表演你的梦想”,而睡(穿孔或用手臂在空中,大声尖叫),至少发生了三次?”)。9这个问题,但是没有梦想的规范制定至少发生三次,已经报道的敏感性为100%,特异性为95%的诊断多导睡眠图(PSG)证实RBD的以社区为基础的样本。10这个问题也问在2014 - 2015年的问卷,连同其余RBD提问Mayo睡眠问卷(在线补充图1)。使用B-SIT嗅觉进行评估,这是一个标准化、被迫选择测试组成的小册子包含12气味;参与者被要求识别每个有气味的东西从四个备选方案的列表。11一个嗅觉分数被求和计算出每个参与者的数量正确识别气味,和嗅觉减退被定义为一个嗅觉得分在底部10%的人筛选- pRBD和便秘。此外,我们问参与者是否他们知道嗅觉或味觉问题(在线补充图1)。
我们评估颜色歧视使用邮寄版的罗斯辨色力测试,这是一个简略版的Farnsworth-Munsell测试。12这个版本(在线辅助图2)是专为本研究开发和验证相比是一个现场管理Farnsworth-Munsell(见下文)。辨色力误差分数加法的数量计算错误匹配颜色色调。我们使用了错误的分数最高的10%个体没有pRBD或便秘,因为我们的队列是这些功能丰富,作为低截止颜色歧视。日间极度嗜睡使用埃普沃思嗜睡量表测量,13得分≥10日间极度嗜睡认为可能。抑郁症状都是使用心理健康的库存,14一个低端的five-item 36-item短小精悍的健康调查(SF36)。身体疼痛的存在和严重程度也是衡量使用SF36提问(在线补充图1)。我们让他们自行筛选问卷用于帕金森症,捕获的自我运动功能的变化。15电动机得分计算加法每个参与者的自我报告的数量变化。截止4是用来定义可能的震颤麻痹,在先前的研究取得了敏感性为90%,特异性为94% neurologist-confirmed震颤麻痹。16
确认的颜色测试和帕金森症的调查问卷
来验证我们的邮寄辨色力测试以及帕金森症筛查问卷,我们进行了移动诊所评估51参与者的一个子集,其中包括23名患者pRBD,便秘和嗅觉减退,12和这些三个迹象与PD和16个,其中包括一个最初的诊断是改变了他的治疗神经肌张力障碍之前验证研究。评估是由神经学家专营运动障碍,谁管理运动障碍Society-Unified帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第3部分,28参与者,物理100年版本的Farnsworth-Munsell色相测试。MDS-UPDRS第2部分是自行的科目。之间的斯皮尔曼相关系数邮寄版的罗斯辨色力测试和Farnsworth-Munsell 100色调测试为0.73 (p < 0.0001)。帕金森症筛查问卷的斯皮尔曼相关系数与MDS-UPDRS第2部分(电机的日常生活经验)为0.80 (p < 0.0001),第3部分(电机检查)为0.64 (p < 0.0001)。PD的诊断确认14 15例(93%);其余病例被诊断出患有进行性核上的麻痹。
统计分析
我们估计非特性的流行情况和控制比例报告的条件在2012问卷对便秘和pRBD 2014问卷调查的其他特性。因为只有一个样本PD-free个人没有pRBD便秘或被邀请参加第二阶段的测试包括补充问卷和气味测试,参与者被选择的概率加权的逆走进书房,条件pRBD和便秘状态。我们使用逻辑回归来估计年龄调整优势比(ORs)非机动车之间的关联特性,这些特性与证实PD单独或组合。我们最初研究的结合pRBD、便秘和嗅觉减退,因为这些特性显然是PD相关风险,似乎之前临床PD的发病,可以捕捉短暂的,有效的措施。6 10 11日17然后我们考虑是否附加功能(包括抑郁症状,彩色视觉受损,日间极度嗜睡和身体疼痛)可以改善临床PD的识别。我们策划的接受者操作特征(ROC)曲线PD和估计曲线下的面积(AUC)与一个变量代表非机动车的数量特征(0到≥6)。最后,个体没有PD,我们使用逻辑回归来估计年龄调整口服补液盐非关联的特性与可能的帕金森症和绘制ROC曲线震颤麻痹基于非机动车的数量特征。所有报道都是基于双尾统计检验p值。所有使用SAS统计软件分析或R V.3.4.0(加权ROC包)。
结果
非特性的流行情况和控制提出了表1。在男性年龄调整分析PD,许多但不是所有非特性相互呈正相关(在线补充表1)。所有个人特性与PD相关显著,与口服补液盐从2.61 to19.02 (表1)。非机动车之间的关联特性和PD根据疾病持续时间(≤4年时间和> 4年时间)提出的在线补充表2。口服补液盐是愈久愈强站PD,但通常没有明显差异。
结合非功能
便秘,pRBD和嗅觉减退
帕金森病的几率(图1)与这些非功能的数量呈指数增加。总的来说,便秘的结合,pRBD和嗅觉减退出现在PD病例的29.3%和1.1%的控制,产生的或160(95%可信区间72.8到353;p < 0.0001)为个人这三个特性与那些没有。假设这些特性始终先于PD的诊断,大多数研究的支持,18阳性病例在我们群的比例(29.3%)可以被认为是一个近似的这三个特性的最大灵敏度前驱的PD的诊断。在某种程度上,这些特征有时开发后PD的临床诊断,这种敏感性会降低。特异性将大于(100 - 1.1)= 98.9%,因为假阳性的速度低于整体的积极性患病率控制(1.1%)。图2显示了PD ROC曲线基于这些非机动车的数量(便秘,pRBD和嗅觉减退)的迹象。进一步的计算需要估计的真正流行前驱的PD感兴趣的人群中。例如,如果真正的前驱的PD症状的患病率在我们群老年男性是2%(演示目的的价值选择,但接近实际的患病率,19真阳性的比例将接近2%×29.3% = 0.59%;假设一个保守的特异性为98.9%,假阳性的比例将为98%×1.1% = 1.08%,阳性预测值(PPV)高于0.59% (0.59% + 1.08%)= 35%。这个PPV可以高人口患病率较高的前驱的PD (图3)。
年龄调整数量的非机动车之间的关联特性,包括(A)便秘,可能快速眼动睡眠行为障碍(pRBD)和嗅觉减退和帕金森病(PD)和(B)便秘,pRBD,嗅觉减退,彩色视觉障碍,抑郁症状,日间极度嗜睡和身体疼痛和PD;参照群体是那些有这些特性。
ROC曲线PD非机动车使用模型与变量数量的特性,包括(一)嗅觉减退,pRBD和便秘(0 - 3)和(B)嗅觉减退,pRBD,便秘,日间极度嗜睡,彩色视觉受损、身体疼痛和抑郁症状(0到≥6)。AUC,曲线下的面积;帕金森病,帕金森病;pRBD,可能的快速眼动睡眠行为障碍;中华民国,接收机操作特点。
PPV和分数之间的关系,假设帕金森病患病率为1%,2%或者3%。使用的筛查策略便秘和pRBD,紧随其后的是(A)嗅觉减退测试和(B)嗅觉减退,彩色视觉受损、日间极度嗜睡、抑郁症状和身体疼痛筛查。表(A)和(B)显示了假阳性的数量,真正的阳性,PPV %使用此筛选策略与给定分界点在一个假设的群10 000老男人,假设患病率为2%(即200真正的情况下);相应的PPV上图绿线所示。帕金森病,帕金森病;PPV、阳性预测值;pRBD,可能的快速眼动睡眠行为障碍。
其他非功能
PD的可能性进一步增加额外的非特性呈现时;或PD增加到1325 (95% ci 333 to5279;男性p < 0.0001),至少有六个特性(图1 b)。6 - 7非特性的患病率是11.45%帕金森病病例中,只有0.10%在控制,表明这种组合最大灵敏度低的诊断PD(大约11.5%),但高特异性(约100 - 0.10 = 99.9%)。我们绘制ROC曲线基于非机动车数量的PD信号通过≥6)(0;PD的AUC为0.879 (95% ci 0.841 to0.915) (图2 b)。最好的诊断准确性PD(敏感性+特异性是最大化)是通过使用两个非机动车的截止特性(敏感性= 87%,特异性= 74)紧随其后三个特点(敏感性= 66%,特异性= 91%)。取代嗅觉减退测量使用B-SIT和嗅觉减退通过自我报告测量导致适度减少AUC从0.879 to0.870 (95% ci 0.830 to0.909)。取代pRBD测量使用单一筛选问题pRBD基于肯定另外回应梅奥睡眠问卷上的四个额外的RBD-related问题导致减少AUC从0.879 to0.864 (95% CI 0.821 - 0.899)。的图3 bPPV显示了非机动车的数量之间的关系特点和PD,以及真和假阳性的数量不同数量的非功能,作为一个函数的假设的PD筛查人群的患病率。假设筛查人群的患病率为2%,PPV得分越高增加到最大值为70%≥6非迹象,权衡的真阳性病例发现少了。
非机动车之间的关联特性和帕金森症
PD确诊病例中,103例(85.8%)被划分可能根据他们的反应自行帕金森症筛查问卷。男性没有PD, 545人被划分可能的帕金森症。我们检查了非机动车之间的关联特性和帕金森症男性没有PD。所有功能均明显与帕金森症(表2)。与PD,有多个非特性是与帕金森症密切相关。或帕金森症患者便秘,pRBD和嗅觉减退为3.9 (95% ci 2.4 to6.2)增加到89 (95% ci 21.2 to375, p < 0.0001),男性,至少有六个非功能(图4)。ROC曲线基于非机动车的数量的帕金森症所示迹象图5。基于pRBD震颤麻痹的AUC,便秘和嗅觉减退为0.607 (95% ci 0.580 to0.638);这AUC增加到0.727 (95% ci 0.694 to0.758)包括附加功能。
年龄调整数量的非机动车之间的关联特性,包括(A)便秘,可能快速眼动睡眠行为障碍(pRBD)和嗅觉减退、帕金森症和(B)便秘,pRBD,嗅觉减退,彩色视觉障碍,抑郁症状,日间极度嗜睡和身体疼痛和帕金森症。
ROC曲线帕金森症使用模型与变量非机动车数量的特性,包括(一)嗅觉减退,pRBD和便秘(0 - 3)和(B)嗅觉减退,pRBD,便秘,日间极度嗜睡,彩色视觉受损、身体疼痛和抑郁症状(0到≥6)。AUC,曲线下的面积;pRBD,可能的快速眼动睡眠行为障碍;中华民国,接收机操作特点。
讨论
在这个老男人的大型研究,我们发现,并发pRBD嗅觉减退和便秘比控制PD案件中更普遍。具体来说,我们发现在PD的几率高出160倍与这些男性相比之下,那些没有迹象。男性PD的可能性进一步增加额外的非特性;在男性至少六个非特性,PD的或者是超过1000。强有力的协会也被认为没有PD男性震颤麻痹。这些强大的协会支持的可行性顺序筛选大量的这些特性来识别个体可能会在PD的前驱期。
便秘的流行在我们的群相媲美,在以前的以人群为基础的研究报道,用类似的方法和定义。18相比之下,12.2%的pRBD患病率在我们的群体中,尽管相同,在一项研究报告106名老年人在奥姆斯特德县,明尼苏达州,使用同样的问题,10有点高于报道在以前的以人群为基础的研究,包括个人没有固定床伙伴这些研究,pRBD的患病率从5.9%提高到11.5%,20 - 22可能反映的事实是,许多人没有固定床上伙伴可能没有意识到他们正在制定的梦想,在一些研究中,不同的年龄。失去正常的睡眠弛缓的示范在REM睡眠是RBD诊断的金标准。18虽然我们pRBD筛查是基于之前验证问题的高敏感性和特异性PSG-confirmed RBD在以社区为基础的研究中,大多数患者pRBD失败时检查的诊断标准,巴黎圣日耳曼。pRBD的PPV PSG-confirmed RBD是,然而,可能与便秘和嗅觉减退更高的个体,个体认同高概率的PD(因此RBD)和更详细的问题,可以进一步增加屏蔽个人有RBD的可能性较小。23
嗅觉减退的个人联系,pRBD便秘和PD之前在一些前瞻性研究。5 6 24 25这些前瞻性研究的结果支持了这样的观点,即这些特性发生在疾病过程的早期,可能因此导致识别PD的高危个体。这些以前的研究,然而,有一个足够的样本量估计直接的结合这三个特性与PD的风险。我们的研究结果显示这些特性之间的密切合作,支持他们的可行性为一般人群筛查前驱的PD的识别。
其他功能包括在我们的研究是基于先前的证据与PD的协会。彩色视觉报道明显受损的PD患者和控制相比,26包括患者早期PD(≤3年前开始)27和新创PD患者。28视网膜多巴胺水平被发现是减少PD患者。29日62年一群RBD患者,21 5年随访期间患者PD在基线明显恶化颜色歧视与那些仍PD自由相比,只有最小的恶化接近疾病发作的时间。30.然而,受损的辨色力在PD也与认知障碍和后部白质病变有关。31日表现100年Farnsworth-Munsell色相测试可能因此至少在一定程度上反映了认知障碍,这本身似乎是前驱的PD的标志。31日32
抑郁症是更常见的在PD比一般人群中,33和几个研究已经证实,提高抑郁症的患病率在PD患者PD的临床发作。34全国性的队列研究的500多000人在瑞典,抑郁症与相对风险3.21 PD在入学的第一年和减毒但仍显著超过20年的随访期间。35同样,在国立卫生饮食与健康研究,或为比较PD诊断后2000人诊断未患抑郁症的人在1995 - 1999年是2.7和减毒但仍然重要个人诊断为抑郁症PD的诊断之前至少15年。36发起者,抗抑郁药也有帕金森病的风险增加,这个协会是强在前2年的随访。37
在PD日间极度嗜睡是常见的,似乎与疾病持续时间增加。在挪威的一项研究发现8%的患病率在PD患者在基线和21%经过4年的随访;患者日间极度嗜睡也报道有更快速下降inUPDRS-Activities日常生活的分数。38类似日间极度嗜睡中增加另一项研究中发现原来drug-naive患者在5年内的诊断。39Honolulu-Asia老化研究,日间极度嗜睡与帕金森病的风险增加三倍多。40
PD患者报告经历比一般人更痛苦。41经历一些痛苦PD患者肌张力障碍是次要的42;然而,许多患者报告疼痛开始在PD的诊断之前已经确认。41一个全国性的前瞻性队列研究在台湾平均随访时间3年发现疼痛是剂量依赖性的方式与PD相关风险;中度到重度的疼痛是2.88的人力资源。43
与大多数其他非功能的PD, PSG-confirmed RBD的可能是个例外,44 45这些现象太普遍了老年人的识别有前驱症状的帕金森病;然而,我们已经表明,非机动车有多个迹象更普遍PD病例比其他人群。非机动车通过结合几个迹象,似乎非常高特异性的PD是可实现的,预期的权衡灵敏度的损失。然而,纵向研究是必要的,以便更好地理解这些迹象的时机和PD发病的关系。如上所示,这些非迹象似乎发生在不同的时间相对于PD发病;单个信号的敏感性,想必还有他们的组合,会增加神经退化。此外,我们发现积极研究下的许多非功能之间的联系;缺乏独立应该考虑未来MDS前驱的PD研究标准的更新。
我们的研究的主要力量是其规模研究是嵌套在一个大型的、特征明显队列,由18岁以上的000活跃合格的参与者,和非功能评估120例和6000多个控件。一个限制是横断面研究结果,所以世事不能确定;前瞻性研究有必要更好地描述敏感性,特异性和非机动车的组合特性的PPV前驱的PD的诊断。此外,我们组的平均年龄在非特性的评估是73,这是有点比PD发病的平均年龄大,46和所有的参与者是男性。因此,我们的结果可能不代表人口发展到PD第一次性经验的年龄比较早,或妇女。这项研究不包括一个详尽的评估假定的前驱的PD特性;例如,异常的多巴胺能正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描,症状性低血压,勃起功能障碍和泌尿功能障碍,所有包含在MDS前驱的PD研究标准,47没有在我们的研究评估。最后,我们进行了调查研究与高度的卫生专业人员教育和健康,兴趣和自我评估,我们可能不会执行同样在教育程度较低的人群。
总之,我们的结果显示非机动车的组合之间有着紧密的联系和帕金森症的几率和PD迹象,表明低成本筛查项目可以确定个人发展中PD在几年之内的高概率。
引用
脚注
贡献者KCH、XG JMB, CS, MAS和AA导致数据采集。XG, MAS和AA研究概念和设计。KCH LV和AA导致数据分析。KCH、XG JMB, CS, IYK LV, MAS和AA导致起草手稿和数字。
资金这项研究是由国防部授予w81xwh - 14 - 0131。HPFS分区队列是由国立卫生研究院授予听UM1 CA167552。
相互竞争的利益XG曾在睡眠研究协会的委员会、美国睡眠医学学会和帕金森研究小组和接收资金来自美国国立卫生研究院/研究所。MAS在CBD的解决方案的科学顾问委员会(基础),曾作为顾问对新β创新(公司)和哈佛大学(Harvard University)和由国家卫生研究院的基金资助NS090259, NS098746, U13NS103523,国防部w81xwh - 11 - 1 - 0150,迈克尔·j·福克斯基金会帕金森联盟,帕金森基金会和目标ALS的基础。AA接到国防部的研究与此相关的工作。他也收到了来自美国国立卫生研究院的研究资助,迈克尔·j·福克斯基金会和国家多发性硬化症协会以外的这项工作。
病人的同意不是必需的。
伦理批准人类研究委员会布莱根妇女医院和哈佛t·h·陈公共卫生学院。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。