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目标冲动控制障碍(ICD)通常与多巴胺替代治疗(DRT)在帕金森病(PD)患者。我们的目标是估计ICD遗传和预测ICD候选基因多变量面板PD患者。
方法新创PD患者的数据,drug-naive和免费ICD行为的基线,从帕金森获得进展标记主动队列。事件ICD的行为被定义为积极的分数在PD Impulsive-Compulsive障碍的问卷。ICD遗传被限制极大似然估计对全外显子组测序数据分析。13个变体选择的候选人DRD2,DRD3,DAT1,COMT的,监护系统,GRIN2B,ADRA2C,泽特,TPH2,HTR2A,OPRK1和OPRM1基因。ICD预测是评价曲线下的面积(AUC)接受者操作特征(ROC)曲线。
结果276 PD患者纳入分析,开始DRT 86%, 40%是多巴胺受体激动剂(DA), 19%报道事件ICD行为在随访中。我们发现这个症状是57%的遗传性。添加来自13个候选人的基因型变异显著提高ICD可预测性(AUC = 76%, 95%可信区间(70%到83%)相比,预测仅根据临床变量(AUC = 65%, 95%可信区间(58%到73%),p = 0.002)。临床遗传预测模型达到最高精度的病人开始DA疗法(AUC = 87%, 95%可信区间(80%到93%)。OPRK1,HTR2A和监护系统基因型是最强的基因预测因素。
结论我们的结果表明,添加一个候选基因面板增加ICD可预测性,表明潜力开发临床遗传模型来识别PD患者的风险增加ICD开发和引导DRT管理。
来自Altmetric.com的统计
介绍
冲动控制障碍(ICD)和相关的行为是由未能抵制冲动进行自我奖励形式的行为,会造成长期的伤害,被称为“行为上瘾”。1在帕金森病,接口控制文件与多巴胺替代治疗(DRT)相关联。ICDs(正式的诊断或症状)估计发生在14 - 40%的帕金森病(PD)患者一旦DRT,尤其是多巴胺受体激动剂治疗(DA),启动,大大超过普通人群的患病率。2 - 4PD患者普遍报道的演讲包括强迫性赌博、吃饭、购买和性行为,和多个共病ICDs是常见的。5,6这些行为障碍代表一个重要的公共卫生问题,因为他们的潜在的社会经济和法律的影响,导致复议的效益/风险比初始DA疗法。7,8
然而,并不是所有患者治疗PD开发接口控制文件,建议一个共享的临床和神经生物学的贡献个人ICD的易感性。识别这样的预测因素可能允许一个量身定制的治疗方法在亚种群的风险。在PD的临床特征与ICD在横断面的研究包括抑郁、焦虑、酗酒或赌博的个人或家庭历史,增加了冲动,猎奇特质,年轻,PD发病早期,未婚状态和过去或目前的吸烟。6 - 12
在一般人口、家庭、收养和双生子的研究提供的证据表明,遗传因素可能影响高达60%的方差在物质使用障碍和病态赌博的风险。13,14到目前为止,ICD遗传PD人口还没有被研究过。ICDs和物质使用障碍可能共同参与的单胺能的神经生物学机制,glutamatergic和阿片神经递质系统。15,16几个基因研究报道,单基因变异参与这些途径与成瘾相关和冲动non-PD军团。17,18只有四个基因关联研究已经发表在ICD患者PD。19日至22日这些研究是横断面设计包括一个相对较小的患者数量。
我们利用一个大型的、纵向的新创PD患者广泛的临床和基因数据。我们的主要目标是首先评估ICD遗传在PD,然后评估候选基因变异的贡献的预选的面板在预测ICD当添加到临床变量。
患者和方法
研究设计
帕金森病进展标记倡议(PPMI)是一个正在进行的纵向国际多中心研究旨在识别生物标志物新创的PD进展drug-naive(基线)PD患者。数据采集遵循标准化的协议:PD诊断后证实了建立诊断标准及减少纹状体多巴胺转运体(DAT)绑定在招生。PPMI是一个公私合营的伙伴关系,由迈克尔J福克斯基金会赞助。详细研究设计、研究目标和资金被描述在PPMI网站(http://www.ppmi-info.org)。PPMI研究按照良好的临床实践和任何适用的国家和地方法规。所有患者签署知情同意书之前参与PPMI研究。
PPMI数据库(http://www.ppmi-info.org/data)提供了所有临床和遗传信息为我们的分析;下载了临床信息,2014年12月16日2015年3月19日对基因数据和PD药物数据更新日期:2015年3月26日。
基因数据包括NeuroX型数组,包含选择292 313个变异,专门为神经系统疾病的研究设计,以及全外显子组测序。以前的方法及其使用发表在PPMI PPMI网站描述。23日
参与者和临床措施
在我们的研究中,我们只包括PD患者筛查阴性ICD行为在基线和基因数据可用NeuroX和外显。事件ICD的行为被定义为一个积极的分数对任何症状(即强迫性赌博、性、购买、吃饭、hobbyism,简单的运动活动或徒步旅行)的问卷Impulsive-Compulsive障碍的帕金森症(讽刺)在任何年度postbaseline访问的简写形式。讽刺是一种验证筛选工具评估ICD行为,相关的强迫行为和强迫在PD患者药物使用。27
参与者被认为是在DRT(左旋多巴,哒,金刚烷胺或单胺oxidase-B抑制剂)从第一次被记录在一个年度研究访问。参与者缺乏妙语或DRT数据被排除在分析。
候选基因和SNP的选择
我们确认所有频繁(加> 0.2)单核苷酸多态性(snp)外显子组测序和基因分型结果NeuroX数据,然后我们提取使用叮铃声软件(叮铃声,pngu.mgh.harvard.edu/∼珀塞尔/叮铃声/)。28我们选择15个常染色体的候选基因参与单胺能的系统或基于ICD出版文学:SLC6A3,DRD2,DRD3,DRD4,监护系统,TPH2,HTR1A,HTR2A,HTR2C,SLC6A4,COMT的,OPRK1,OPRM1,GRIN2B和ADRA2C。对于每一个候选基因,所有变异NeuroX或外显子组数据在其基因组坐标测定。然后我们选择最多两个每个基因单核苷酸多态性,以防止过度拟合多元回归模型。snp选择预定义的选择标准:(1)我们寻找变异与ICD或上瘾行为的相关文献;17,18(2)如果没有在场NeuroX或外显子组测序数据,我们寻求与这些单核苷酸多态性变异在连锁不平衡(D ' > 0.8);(3)如果没有,我们选择在频繁的单核苷酸多态性(加器> 0.2)存在基因区域;(4)为每个步骤我们过滤变量基于他们的功能类别,包含如下优惠:错义>编码同义> UTR‘3’UTR / 5 >基因内区>最常见SNP的首选类别。
统计分析
ICD的遗传行为执行限制极大似然估计(REML)分析,使用全基因组复杂特征分析(GCTA)软件(http://www.complextraitgenomics.com/software/gcta)。我们确定的方差事件ICD的行为解释为autosome-wide单核苷酸多态性,同时考虑到预定义的协变量临床与ICD。5临床变量选择年龄、性别、PD治疗(没有治疗,达治疗和其他DRT)和持续时间的随访研究。
事件ICD行为可预见性估计与接受者操作特征(ROC)曲线。评估包含基因型信息是否会提高ICD行为发生率的可预测性,ROC曲线绘制了预选的临床变量,然后与候选基因信息补充道。曲线下面积(auc)比较使用德龙的测试有两个相关的ROC曲线。29日Hosmer进行拟合优度检验和Lemeshow来验证我们的逻辑回归模型。
调整单因素与ICD发病率评估使用逻辑回归模型,进行变量选择向后逐步的方式根据Akaike信息准则(AIC)。自达治疗与ICD DRT最密切相关,类似的次生富集分析小组在DA治疗的患者和没有DRT。没有进行多重比较校正由于探索性研究的性质。
结果
病人的特点
基线临床和遗传数据可供276 PD患者,183人(66.3%),96.4%的高加索人,平均年龄为65.04(标准差9.6)年,和平均15.58(标准差3.0)年正规教育(表1)。在基线,意味着疾病持续时间为6.31(标准差6.3)个月,和第三部分的意思是统一帕金森病评定量表得分为21.46(标准差9.0)。的这一群人,后续访问发生在第一年为98% (n = 270), 84% (n = 232) 2和38%在三年级(n = 106)。在整个PPMI研究,分析当时的保留率为92%,所以几乎所有的参与者都没有2或3年的数据保持活跃的参与者,但尚未达到这些以后点。在我们的群体中,238名患者(86%)开始DRT随访期间,包括111名(40%)患者哒。188金宝慱官网下载52名患者(19%)在后续报道事件ICD的行为。
候选基因的选择
我们确定了至少一个频繁的15个候选基因多态性在12;为DRD4和HTR1A基因,这些基因没有频繁的变种被发现,所以没有包括在分析中。为监护系统基因我们包括第二个变体,没有单一的SNP与ICD或上瘾行为到目前为止,没有发现编码地区频繁的SNP基因是规模大(107 020个基点)。因此,我们的最终的候选人在12候选基因变异是由13个snp。等位基因和基因型分布的13个变种尊重哈迪温伯格平衡(表2)。
ICD遗传
ICD发病率的方差解释所有常见的常染色体snp全外显子组测序(加> 0.2,44 504个snp)估计为57% (SE±39.8%)。
ICD的预测基于临床和遗传变量
ROC曲线绘制和临床变量(性别、年龄、PD治疗和随访的长度)遗传变量显示在有或没有图1。AUC为0.65 (95% CI 0.58 - 0.73)当只有临床变量在模型中使用,并增加了11%,至0.76 (95% CI 0.70 - 0.83) (p = 0.002,德龙的测试)当添加为13个单核苷酸多态性基因型数据。
ROC曲线预测ICD的发病率在整个人口。只红ROC曲线绘制和临床变量(年龄,性别,DRT和随访期间持续时间)。蓝色的ROC曲线绘制与临床和遗传变量的总和。遗传变量包括预选13日单核苷酸多态性基因型数据。p值指AUC两条曲线的比较。曲线下面积,AUC DRT,多巴胺替代治疗;ICD,冲动控制障碍;中华民国,接受者操作特征snp,单核苷酸多态性。
149名患者的亚组分析启动DA处理或不是在DRT ICD在随访中发现更大的可预测性遗传数据添加到模型相比,临床变量。添加了基因型数据时,AUC显著增加16%(从0.71 (95% CI 0.62 - 0.8), 0.87(95%可信区间0.80到0.93),p < 0.001;图2)。
ROC曲线预测的ICD患者发病率使用多巴胺受体激动剂。只红ROC曲线绘制和临床变量(年龄,性别,DRT和随访期间持续时间)。蓝色的ROC曲线绘制与临床和遗传变量的总和。遗传变量包括预选13日单核苷酸多态性基因型数据。p值指AUC两条曲线的比较。曲线下面积,AUC DRT,多巴胺替代治疗;ICD,冲动控制障碍;中华民国,接受者操作特征snp,单核苷酸多态性。
逐步回归
为了识别个人因素导致ICD可预测性,我们执行一个向后逐步回归。DRT、年龄和后续的长度是重要的临床预测因素。的重要遗传因素TPH2和OPRK1基因型。
同样的分析病人的子集启动DA或没有DRT随访期间,暴露年龄,男性,DRT和ADRA2C,DRD2,监护系统,HTR2A和OPRK1基因型事件ICD行为的重要预测因子。
独立的因素关联
逐步回归的显著变量用于多元逻辑回归,显示单一的遗传变异的重要关联ICD行为发生率(表3)。的杂合的基因型OPRK1与事件ICD行为显著相关(p = 0.03),表明小等位基因的显性效应c有协会的建议小纯合基因型的TPH2多态性(p = 0.07),随访期间(p = 0.07)。此外,ICD行为发生在患者DA的频率增加,与未经治疗的患者相比(p = 0.04),而没有发现显著差异对病人使用DRT除了DA,与未经治疗的患者相比(p = 0.13)。
多元逻辑回归的subcohort病人治疗DA或没有DRT随访中发现,患者开始DA ICD治疗更有可能开发行为,与未经治疗的患者相比(p = 0.001;表4)。男性发病率与ICD行为显著相关(p = 0.01)。杂合的基因型的OPRK1和HTR2AICD变异明显与事件相关的行为(p = 0.04, p = 0.008)。重大协会还发现了杂合的和次要rs3837091的纯合基因型监护系统多态性(p = 0.01, p = 0.04),以及小rs1451375的纯合基因型监护系统SNP (p = 0.04)。没有发现重大协会的ADRA2C和DRD2变体。
讨论
这是第一个研究来评估ICD遗传新创PD患者的前瞻性群组。事件ICD的行为在这一群人,是常见的累积频率为19%,和启动DA处理显著增加风险,相比其他DRT类。虽然大多数文献地址ICD而不是发病率,患病率范围内的利率在我们的研究中报道横断面研究。2 - 4
基于全外显子组数据,我们发现常见的遗传变异占超过一半(57%)的ICD患者发病率PD的方差。这一发现与先前的估计对遗传物质成瘾和病态赌博一般人群。13,14
广泛的基因筛查技术,如全外显子组测序在分层PD患者可能是重要的ICD的风险,由于单个基因变异的贡献ICD易感性可能小,多个基因相互作用可能发挥作用可能导致ICD发病机理和一些神经递质系统。30.通过选择multipolymorphism概要文件组成的基因与单胺能的,glutamatergic和阿片类药物的信号通路,我们发现大量增加11 - 16% ICD行为可预见性而单独检查临床变量。ICD事件行为的可预测性是特别加强患者启动DA治疗和剩余帕金森氏症患者未经治疗的随访期间,AUC接近90%。后者控制的次优特异性妙语(即相对高潜力的假阳性事件妙语病人尚未启动DRT),因此支持这一发现的临床意义。这是第一个概念验证研究表明临床遗传模型可以提供临床有意义的危险分层,导致个性化治疗PD患者一旦验证独立的前瞻性研究。
我们的模型表明,遗传变异在一些神经递质系统,之前与行为上瘾可能导致ICD在PD的风险。多巴胺,5 -羟色胺和去甲肾上腺素的基因已被证明导致ICD在一般人群易感性。16,30.此外,相当多的证据支持glutamatergic的重要性和阿片发射机系统行为和冲动的监管。15,16迄今为止,ICD敏感性评估PD一直专注于独立的单一变量关联,包括的多态性DRD1-5,SLC6A4(SERT1),HTR2A,GRIN2B,COMT的和SLC6A3(DAT1)基因。我们扩展频谱的单胺能的ICD候选基因通过添加监护系统AADC基因(编码(芳香l-amino酸脱羧酶),一种酶参与了多巴胺和5 -羟色胺生物合成)和TPH2(病原反应酶的编码基因合成5 -羟色胺)。我们所知,这是第一个研究还评估基因去(ADRA2C)和阿片类药物(OPRM1和ORPK1在ICD PD信号。α-2肾上腺素能受体表达的尾状核核以及在海马体和大脑皮层,并与行为反应的规定。31日内源性阿片系统介导的影响,动机以及反应压力和奖励通过调节中脑边缘多巴胺通路。中脑边缘神经元可以被μ-opioid激动受体激活或抑制μ-opioid或κ-opioid受体根据他们的目标预测。15这两家银行,特别是μ-opioid受体,都已经被广泛地研究过了在物质成瘾的暗示一些相互矛盾的结果。15,32,33
在整个人群中,我们的多元模型显示OPRK1多态性rs702764显著预测事件ICD的行为。这种变体此前报道的单体型占风险更高的酒精使用和戒断症状的病人在美沙酮维持。34然而,在另一项研究中,没有发现协会与海洛因和酒精成瘾。35有趣的是,最近的一项随机、安慰剂对照的临床试验表明,阿片受体拮抗剂纳曲酮减少ICD患者症状严重程度与ICD PD。36
达治疗开始subcohort的病人,多变量分析表明独立的协会OPRK1,监护系统和HTR2A变异与最近诊断为ICD行为。5 -羟色胺2 a受体与药物成瘾的调制,以及专门的功能HTR2Ars6313变体已经报道的冲动和成瘾使普通人群以及ICD PD患者。20.
这是第一个研究报告一个协会监护系统变异在PD ICD。监护系统多态性/单一直在与冲动和成瘾有关。37-39的监护系统rs3837091启动子缺失多态性最近报道影响左旋多巴的运动反应。40之间的差异基因预测整个队列和DA-treated群可能是由于medication-specific药物相互作用,协调这些神经递质系统之间的相互作用和多巴胺神经传递。
到目前为止,多态性DRD1,DRD2,DRD3,HTR2A和GRIN2B基因已经被与ICD患者PD相关。19日至22日这些基因持续逐步回归我们的队列,这表明他们的独立贡献可能是太低了无法被检测到。差异我们的发现和先前的报道也可能是由于不同的研究设计(如横断面和前瞻性方法ICD行为评估和群体特征)。
因为我们的队列由早期PD患者,疾病持续时间相对较短,DRT的长度和剂量接触会将整体较低,这可能是导致ICD遗传易感性的差异。的确,5 htr2a多态性被发现增加了ICD LEDD只在病人接受风险低。20.某些基因变异可能提高ICD风险在缺乏其他临床危险因素(如使用DA,更高的LEDD),而其他变体可能增加ICD的风险只有在特定的治疗方法(例如,DA处理)。种族背景也需要考虑,我们的结果必须确认在更多样的种族。唯一的欧洲血统的PD患者先前的研究显示没有明显的联系DRD2和COMT的基因,类似于我们的发现。21
而言,研究的局限性,候选人的选择单核苷酸多态性分析在我们的研究中可能过于严格的和全球的遗传效应DRT ICD行为PD患者未来可能进一步阐明基因组gene-drug交互研究在更大的群体。ICD的另一个限制是评估行为的讽刺,这可能导致错误的高发病率由于高敏感性和特异性较低的妙语。正式的ICD诊断标准应在将来的研究中应用。此外,我们不能评估DRT剂量的影响。不同的多巴胺受体激动剂可能有微分ICD发展风险,最近皮下形式显示。41由于样本量有限,多巴胺受体激动剂被视为一个类在我们的分析。需要一个更大的患者群调查潜在的遗传风险因素还ICD行为。尽管PPMI最大的新创PD患者前瞻性群组到目前为止,我们提出遗传算法之前必须复制和精制中类似的纵向队列可以转化为临床实践。然后,个人化药物的方法可能为PD患者的管理开发的基于他们的基因档案。例如,患者显著增加风险ICD发展基于他们的人口,临床和基因档案,多巴胺受体激动剂可能不会启动,而不是与其他抗帕金森病的药物治疗。
总之,我们发现事件ICD早期PD行为有一个实质性的可遗传性。ICD 13-SNP遗传面板显著增加可预测性,导致预测模型达到临床相关的准确性。我们提供支持的证据HTR2A变体rs6313 ICD的发展,是一个独立的危险因素,首次报告OPRK1和监护系统多态性与事件相关联在PD ICD的行为。我们的研究结果表明,可能有发病前的由基因决定的神经生物学在PD ICD的风险因素,尽管不太可能单个基因变异或遗传变异在一个单一的神经递质系统将充分预测这个复杂的条件。还需要更多的研究来复制这些发现之前将它们应用于临床实践,为进一步解决临床之间的关系,药物和基因PD ICD发展的风险因素,并确定功能遗传危险因素的相关性。
确认
作者感谢所有PPMI参与者和他们的家人。数据用于本文的准备从帕金森获得进展标记倡议(PPMI)数据库(http://www.ppmi-info.org/data)。研究的最新信息,访问http://www.ppmi-info.org。
引用
脚注
贡献者JK, KS, DW, VG, FC, IM, ABS和J-CC参加了采集的数据,分析和起草的手稿。男人和ABS参与数据的采集。DW和J-CC参与的概念和设计工作。所有作者参与的解释数据,修订工作至关重要的知识内容和给他们的最终批准的版本出版。
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病人的同意获得的。
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