条文本
PDF
摘要
背景慢性炎症性脱髓鞘多神经病变(CIDP)目前被分为“典型”CIDP和“非典型”亚型，如多灶性获得性脱髓鞘感觉和运动神经病变(MADSAM)。
目标目的:评估CIDP亚型的发生频率，阐明各亚型的临床、电生理特征及治疗效果。
方法我们回顾了连续100例符合欧洲神经学会联合会和周围神经学会提出的CIDP标准的患者的数据。Kaplan-Meier曲线用于估计长期结果。
结果患者分为典型CIDP(60%)、MADSAM(34%)、脱髓鞘获得性远端对称神经病变(8%)或纯感觉CIDP(1%)。与MADSAM患者相比，典型CIDP患者表现出更快速的进展和严重的残疾，远端神经节段脱髓鞘为主。MADSAM以神经干多灶性脱髓鞘为特征。异常中正常腓肠感觉反应在典型的CIDP中更为常见(53% vs 13%)。典型的CIDP患者总是对皮质类固醇、免疫球蛋白或血浆置换有反应，而MADSAM患者对这些治疗更加难治性。Kaplan-Meier分析显示，64%的典型CIDP患者和41%的MADSAM患者在5年后临床缓解(p=0.02)。
结论在CIDP谱系中，典型的CIDP和MADSAM是主要亚型，它们的病理生理似乎是不同的。在典型的CIDP中，远端神经末梢和可能的神经根，那里的血神经屏障在解剖学上是缺陷的，优先受到影响，增加了抗体介导的脱髓鞘的可能性，而细胞免疫与屏障的破坏可能在MADSAM神经病中很重要。
- 肌电图
- NEUROPHYSIOL、临床
- 神经免疫学
来自Altmetric.com的统计数据
介绍
慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变(CIDP)是一种具有异质临床表现的免疫介导的神经病变。1 - 3任何进行性对称或不对称脱髓鞘性多神经病变患者都应考虑CIDP，因为它是一种可治疗的疾病。随机对照试验表明，大约三分之二的CIDP患者通过皮质类固醇、免疫球蛋白和血浆置换治疗得到改善。4，5然而，高达21%的CIDP患者对这些免疫疗法难以治愈，并有严重的残疾。6 - 8对免疫治疗的不同反应可能取决于每种CIDP亚型不同的病理生理，一些因素可能决定治疗反应和结果。
在过去的二十年里，CIDP的概念发生了一些变化。这种异质性部分是由于对这种疾病的不同定义。典型的CIDP在临床上被定义为累及近端和远端肌肉的对称性多神经病变，包括相对均匀的患者组。9美国神经病学学会(AAN)提出的研究标准将临床纳入标准定义为“多肢运动或感觉功能障碍”。首页10根据AAN标准，许多变体如多灶性获得性脱髓鞘感觉和运动神经病变(MADSAM或Lewis-Sumner综合征)，多灶性运动神经病变和远端获得性脱髓鞘对称(DADS)多神经病变可包括在CIDP中。11，12
2005年，欧洲神经学会联合会和周围神经学会联合工作组(EFNS/PNS)将CIDP分为临床亚型。在本指南(2010年更新)中，13经典CIDP被归类为“典型CIDP”，而“非典型CIDP”包括MADSAM/不对称CIDP、DADS和纯运动或感觉CIDP。这些情况仍被认为是CIDP，但具有不同的特征，而在EFNS/PNS标准中，多灶性运动神经病变和抗髓磷脂相关糖蛋白(anti-MAG)神经病变被排除在CIDP之外，主要是因为治疗反应不同。所有的CIDP亚型都有共同的特征，获得性周围神经脱髓鞘可能是由自身免疫反应介导的，但不同的表型表明不同的病理生理和免疫发病机制。
电生理检查可以提供有关脱髓鞘病变沿神经分布的重要信息，并提出脱髓鞘的分布模式可能决定临床表型。14，15本研究的目的是提供连续患者队列中CIDP各亚型的频率，并阐明CIDP亚型在电生理特征、治疗反应、长期预后以及病理生理学方面的差异。
方法
病人
1994 - 2013年间，139例慢性脱髓鞘神经病变患者在日本千叶大学医院就诊(图1)。其中，23例患有多灶性运动神经病变，8例患有抗mag脱髓鞘神经病。8例患者同时患有其他神经免疫障碍或脑瘫。在排除这些患者后，对100例符合EFNS/PNS诊断可能或明确CIDP标准的CIDP患者的临床资料进行了回顾(图1);其中38例患者被纳入我们之前的研究。7随访14 ~ 226个月(中位76个月)。
慢性免疫介导的脱髓鞘性神经病的诊断及并发症流程图。(CIDP，慢性炎性脱髓鞘性多神经病变;DADS，脱髓鞘获得性远端对称神经病;MADSAM，多灶性脱髓鞘感觉和运动神经病变;MAG，髓鞘相关糖蛋白)。
至少每2个月进行一次神经学检查，在入组时、治疗后1-3个月进行神经传导研究，随访期间每年至少进行一次。采用Hughes功能分级量表进行功能评估:0，正常;1、能跑;2、能独立行走5米;3、能辅助行走5米;4、椅子或床的束缚;5、需要辅助通风;6，死了。临床缓解定义为Hughes评分0或1分，停止治疗。虽然MADSAM的临床标准尚未建立，但MADSAM的诊断被定义为典型的单一神经病变多重症状或不对称症状，通过一个或多个医学研究委员会(MRC)量表在同名肌肉中确定肌肉力量的差异。7
治疗
100例CIDP患者中有94例接受了免疫治疗;所有患者最初均接受大剂量皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或血浆置换治疗。如果患者对初始治疗难治性，则建议改用第二种治疗。皮质类固醇治疗开始于静脉注射甲基强的松龙脉冲治疗(1000 mg/天，连续3天)，随后隔天口服100 mg强的松龙;每日剂量每月减少5-10毫克，疗程为10-20个月。采用常规方案(0.4 mg/kg，连续5天)给予IVIg;间隔最初为4周，逐渐增加。采用免疫吸收法进行血浆置换，每周2次，连续3周，间隔时间逐渐增加。20例患者给予硫唑嘌呤或环磷酰胺治疗，对这些标准治疗无反应。当患者的病情达到一个或多个Hughes分级时，认为治疗是有效的。 Remission was defined as Hughes grade 0 or 1, and off treatment.16
电生理学
采用常规方法对正中神经、尺神经、胫神经和腓神经进行运动神经传导研究和F波研究。对正中神经、尺骨神经和腓肠神经进行反生理感觉神经传导研究。根据EFNS/PNS提出的脱髓鞘电诊断标准，13测定两节段正中神经和尺神经是否存在脱髓鞘传导异常;远端神经段(远端至腕)和中间神经段(腕至肘)，详见别处。14末梢潜伏期指数用于比较远段和中间段，计算公式为:
在感觉神经传导的研究中，我们主要关注正中和腓肠感觉神经反应的受累模式。“异常正中-正常腓肠感觉反应”模式提示远端神经末梢脱髓鞘占主导地位(甚至是选择性)，尤其见于CIDP或脱髓鞘格林-巴勒综合征患者。17
统计分析
比例差异用χ检验2使用SAS软件程序，V.9.2 (SAS Institute Inc .， Cary, North Carolina, USA)，由其中一位作者(SoM)使用。Kaplan-Meier曲线用于估计无免疫调节治疗的缓解时间。
结果
临床亚型
共有100例CIDP患者被分为典型CIDP (60%)， MADSAM(34%)或DADS(5%)，或纯感觉CIDP (1%;图1)。无纯运动性CIDP患者。由于典型的CIDP和MADSAM是主要表型，因此比较了两种亚型CIDP的表型。
典型CIDP与MADSAM神经病的比较
临床特征
表1首次检查时显示典型CIDP患者(n=60)和MADSAM神经病患者(n=34)的临床概况。与MADSAM患者相比，典型CIDP患者年龄较大(平均46岁vs 33岁;P =0.001)，更常见的是进展相对较快(发病12个月内需要治疗;P =0.006)，很少有脑神经受累，特别是眼麻痹，更严重的残疾(P <0.0001)。34例MADSAM患者中有5例上肢发病，病程后期出现不对称多神经病变。典型CIDP患者的脑脊液蛋白水平显著高于MADSAM患者(平均(SD)， 138 (147) mg/dL vs 77 (53) mg/dL;P =0.01)，与先前报道的结果一致。18
电生理学
表2A为正中、尺侧运动神经传导研究结果。与MADSAM患者相比，典型CIDP患者远端潜伏期更长，终末潜伏期指数更低，远端诱发复合肌动作电位(CMAP)更小，提示远端神经节段(腕远端)脱髓鞘更严重。两亚组运动神经传导速度和前臂节段传导阻滞/异常颞弥散频率相似。胫骨运动神经传导研究的结果显示了类似的结果(见在线补充文件)。根据EFNS/PNS电诊断标准，脱髓鞘神经传导异常的分布模式总结于表2B.在典型的CIDP中，神经脱髓鞘局限于远端神经节段(20%)或分布于远端和中间节段(43%)。相反，65%的MADSAM患者脱髓鞘局限于中间神经节段。这些发现表明，在典型的CIDP中，远端神经末梢优先受到影响，而MADSAM主要或选择性地涉及中间神经干。代表性的CMAP波形示于图2．在感觉神经传导研究中，异常中位-正常腓肠感觉反应模式在典型的CIDP (表2C).典型CIDP的远端脱髓鞘表现与运动神经传导研究结果一致。
运动神经正中传导研究中复合肌肉动作电位(CMAP)的代表性波形。(A) 36岁男性，在免疫球蛋白治疗前和治疗后1个月，患有典型的慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变。注意远端诱发CMAP振幅显著增加，提示远端传导阻滞消退。(B)一名45岁男性，在开始大剂量皮质类固醇治疗前和2个月后患有MADSAM(多灶性脱髓鞘感觉和运动神经病变)。注意前臂段传导阻滞的溶解。
对免疫治疗的反应
对51例典型CIDP患者和30例MADSAM患者进行了免疫调节治疗，并获得了详细的临床资料(表3)。典型CIDP患者的平均随访时间为65个月，MADSAM患者的平均随访时间为82个月。皮质类固醇治疗对两组患者同样有效，而MADSAM患者对免疫球蛋白和血浆置换的反应要差得多。特别是，所有51例典型CIDP患者对三种标准治疗中的至少一种有反应，而23%的MADSAM患者对上述任何一种治疗都难治(p<0.001)。一名对免疫球蛋白和皮质类固醇治疗无反应的MADSAM患者拒绝血浆置换。
在随访结束时，55%的典型CIDP患者缓解(Hughes 0-1级)，24%的患者部分缓解(Hughes 2级)，而在MADSAM患者中，只有33%的患者缓解，40%的患者有严重残疾。在典型的CIDP和MADSAM中，肌肉萎缩与治疗反应差有关。由于患者随访时间差异较大，我们采用Kaplan-Meier分析图3显示Kaplan-Meier曲线表示达到临床缓解的概率(Hughes分级0或1，停止治疗)。典型CIDP的长期预后优于MADSAM。在开始治疗5年后，64%的典型CIDP患者达到临床缓解(Hughes分级0或1)，41%的MADSAM患者达到缓解(p=0.02)。
Kaplan-Meier曲线显示典型慢性炎症性脱髓鞘多神经病变(CIDP)和多灶性获得性脱髓鞘感觉和运动神经病变(MADSAM)的缓解时间(Hughes分级0-1，未治疗)。
氮唑嘌呤或环磷酰胺仅用于对标准治疗难治的MADSAM患者(n=7)，并不是对所有患者都明显有效。
DADS患者的概况
在这个系列中，5名患者(5%)患有DADS。由于患者数量少，没有对DADS与典型的CIDP或MADSAM进行比较。DADS患者的特征与具有抗mag抗体的脱髓鞘神经病变患者相似(n=8)，其特征是高发病年龄(中位数，68;范围，60-77岁)，男性优势(5:0)，慢性进展(至首次就诊的中位时间，52个月)，以及对皮质类固醇和IVIg的难治性(均无应答)。
讨论
我们的研究结果表明，在EFNS/PNS标准定义的CIDP频谱中，典型的CIDP和MADSAM神经病变是主要的临床表型，两种亚型之间存在不同的电生理特征、治疗反应和转归。这是第一个直接比较两种亚型的研究，总的数据表明典型的CIDP和MADSAM神经病的病理生理和免疫发病机制是不同的。
几项研究报道了在符合EFNS/PNS诊断标准的连续患者中出现CIDP亚型的频率。法国最近的一份报告显示，在146例CIDP患者中，51%为典型CIDP, 15%为MADSAM (Lewis-Sumner综合征)。8在英国的一份报告中，46例CIDP患者有感觉运动对称(可能是典型的CIDP;80.4%)、MADSAM(15.2%)和DADS(6.5%)。19与以前的系列相比，我们的CIDP队列包括纯运动或感觉CIDP的比例较小。如图所示图1根据已公布的标准，所有纯运动性慢性脱髓鞘神经病变患者均为多灶性运动神经病变。20.纯感官CIDP的定义尚未确立;大多数临床以感觉为主或纯感觉为主的患者表现出明确的脱髓鞘运动神经传导异常。8，21此外，即使在第一次检查时神经病变是纯粹的感觉，在疾病过程中也会出现运动无力;22DADS神经病变是一种罕见的亚型，占所有CIDP患者的5%。
我们的研究结果表明，两种主要的CIDP表型是典型的CIDP(60%)和MADSAM(34%)，两种表型的神经脱髓鞘分布模式有很大差异。如图所示表2典型的CIDP以远端潜伏期延长和末端潜伏期指数低为特征，表明远端神经末梢脱髓鞘为主。在远端神经末梢和神经根，血神经屏障在解剖学上是有缺陷的，23，24虽然在本研究中没有直接显示近端病变。先前的研究表明，远端神经末梢和神经根优先涉及格林-巴-罗综合征，25日- 27日我们的研究结果支持这是典型的CIDP的情况。20%的典型CIDP患者选择性受累于远端神经节段，43%的患者受累于远端和中间神经干。我们推测免疫介导的脱髓鞘最初影响远端神经末梢/根，并逐渐扩展到神经干，通过上调的促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-α)和补体破坏血神经屏障。28未来的研究将需要阐明典型CIDP的发展模式。
在本研究中，感觉神经传导研究结果也表明典型CIDP患者的远端神经末梢以脱髓鞘为主。我们关注的是异常的正中-正常腓肠感觉神经反应模式，这在53%的典型CIDP患者中可见，但仅在11%的MADSAM患者中可见。正中感觉神经传导研究评估神经的最远端部分，而在腓肠神经研究中检查中间部分。我们已经确定远端脱髓鞘应该更严重地影响正中感觉反应，而腓肠反应将保持正常。同样，我们的典型CIDP患者尺侧感觉反应也经常异常，而浅表桡侧感觉反应通常正常(数据未显示)。这种感觉神经受累的模式特别见于CIDP或格林-巴罗综合征患者。17，29结合对IVIg和血浆置换的良好反应，抗体介导的机制可能在典型CIDP的发病机制中发挥重要作用。
相反，伴有屏障破坏的多发性硬化症样细胞免疫在MADSAM神经病中可能很重要。我们的研究结果证实，MADSAM的特征是中间神经干多灶性传导阻滞(62%的患者可见)，很少有远端脱髓鞘的证据。细胞粘附分子、炎性细胞因子、基质金属蛋白酶或其他炎性物质的局部激活可破坏屏障。30.MADSAM的病变分布与多灶性运动神经病变相似，但两种疾病的病理生理可能不同;除了运动轴突的选择性参与和血清抗gm1抗体的存在外，在多灶性运动神经病变中，膜电位改变和去极化阻滞的可能性也被提出。31此外，治疗反应是明显的;多灶性运动神经病患者总是对IVIg有反应，但在这项研究中，只有37%的MADSAM患者在IVIg后得到改善。相反，皮质类固醇对多灶性运动神经病无效，但本研究显示72%的MADSAM患者对皮质类固醇有反应。
在以前的报道中，MADSAM患者的治疗反应和病程差异很大。在刘易斯的原始报告中等，325名患者中有2名在皮质类固醇治疗后病情有所改善，其余3名患者病程长期稳定，因此未接受治疗。后来的报告显示48-55%的患者对IVIg有反应，33%的患者对皮质类固醇有反应，而一些患者在类固醇治疗后病情恶化。33，34一般来说，20-27%的MADSAM患者对典型CIDP的标准治疗没有反应，并且经历了疾病的慢性进展。我们的研究结果显示，Kaplan-Meier分析显示，只有41%的MADSAM在开始治疗5年后得到缓解。这类难治性MADSAM患者需要新的治疗策略。假设可能的病理生理学类似于多发性硬化症，我们建议靶向细胞介导免疫的药物，如fingolimod和natalizumab，可能是治疗选择。
这项研究是回顾性和非对照的，由于这些局限性，我们必须谨慎评估治疗反应和病理生理假设。其他限制包括使用反映下肢功能的Hughes功能分级量表。然而，本研究纳入了最多的MADSAM患者，并与典型的CIDP直接比较，发现两种CIDP亚型的发病机制似乎是不同的。在整个CIDP频谱中，MADSAM的频率可能比以前认为的要高，并且相当多的MADSAM患者对典型CIDP的标准治疗难以治愈，需要新的治疗方法。
参考文献
补充材料
-
补充数据
这个仅限网络的文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件中制作而成，并没有为内容进行编辑。
本数据补充文件:
- 数据补充1-网上补充
脚注
贡献者SK, SI和SoM设计了这项研究。MM, SaM, SS, MB和YS进行了检查。SK和SoM起草了手稿。SK监督了这项研究。
资金本研究得到了日本教育、文化、体育、科学和技术部(SoM和SK)的部分研究资助，以及日本卫生、劳动和福利部(SK)神经免疫疾病研究委员会的资助。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
伦理批准千叶大学医学院伦理委员会。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。