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客观的定义的传播模式的顺序下运动神经元参与(第一、第二或第三顺序),间隔之间的关系或网站受影响的地区从发病到参与的第二个区域,和预后,包括5年生存、运动机能的正常保存出现呼吸道症状和累计发生的每个区域和方向的传播。
方法150零星的肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者进行了随访每隔三个月,直到出现呼吸道症状。症状表现是决定使用ALS功能评定量表的修订版本。
结果中位数生存发作类型(两个区域同时)短(18个月),而不是球开始(26个月,p = 0.01)。第二个区域的间隔从发病到参与与生存显著相关,独立于特定的组合。5年生存率是21%,下肢发病,18%上肢开始,球开始为16%。没有病人快速传播模式(两个地区3个月内发病)> 5年幸存下来。球的表现的早期症状1年内与糟糕的生存有关(p < 0.001),尽管生存是在两组之间差异不显著,没有球症状(p = 0.51)。累计发生,症状纵向扩散到邻近地区。球函数仍保存在27%,下肢和上肢功能函数在10% 2.7%。
结论开始之间的时间间隔和参与的第二区域的生存是一个重要的预测指标。连续的解剖传播的数据支持下运动神经元参与零星的肌萎缩性侧索硬化症。
来自Altmetric.com的统计
介绍
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种致命的神经退行性疾病,影响脊髓、脑干和大脑皮层运动神经元,导致上、下肢的弱点,最终球麻痹和呼吸衰竭。1生存中值从最初开始直到死亡没有通风援助或气管造口术,这是通常用于定义生存作为主要终点,范围从2到4年世界各地。2 - 4运动机能表型的传播模式对ALS患者临床变量在个别病人。传播模式的变化和生存在ALS并不清楚。5意外会发生呼吸衰竭患者通常保存下运动神经元(LMN)功能6 - 8和少数的ALS患者生存> 5年。9
老的年龄,10El堆渣场类别,11短时间间隔第一症状和检查(FS-FE)12和低分数的修订版本ALS功能评定量表(ALSFRS-R)1314不断地报道与糟糕的生存。例延髓的发病通常被视为不良预后。1516球直接(吸入性肺炎症状1718)或间接(受损的生活质量,减少生活19和营养不良20.)陪呼吸道症状。然而,没有证据表明球和呼吸之间的直接相关性LMN损失地区被发现。
rostral-caudal分布的LMN pontomedullary,颈椎和腰骶段的中枢神经系统有关球,分别上肢和下肢的症状。21呼吸功能可能广泛与胸和躯干的部分,除了膈神经的神经支配颈(C3-C5)地区。22评估这些节段区域责任人执行使用不仅还ALSFRS-R El堆渣场国际认可的标准。
错误折叠病理学涉及突变体超氧化物dismutase-1,导致ALS最近建议网站的传播疾病发病到邻近地区prion-like方式在动物模型。23是否这种现象自然发生在零星的ALS仍然未知。类似的概念已经承认在帕金森病的Braak理论关于向上传播的嗅球和肠道自主神经。24
分析电机的传播的病理学观察表型ALS的更容易比其他神经退行性疾病。我们的目的是澄清发作类型与5年生存,间隔之间的关系或网站从第一第二症状(FS-SS)症状和预后,存在或球的时机症状和生存。我们还研究了临床LMN参与传播的模式和方向随时间从发病到呼吸道症状的出现,和网站的频率通常保留运动功能在呼吸道症状的出现。
患者和方法
合格标准
最初的研究人口由189个零星的ALS患者。然后我们排除39 ALS患者由于缺乏信息诊断(n = 17)后,自杀(n = 2),伴随癌症(n = 3),并发症的老年痴呆症(n = 7),肌萎缩性侧索硬化症(n = 3)家族史和待定时间严重的颈椎病患者的症状出现(n = 4)。急性呼吸衰竭被确认为ALS的第一个表现三个病人。
在这个调查中,150名零星的ALS患者进行了随访每三个月,直到出现呼吸道症状,主要终点为谁精确的信息是可用的关于死亡或所需的时间,病人气管切开术或通风援助,包括非侵入式正压通风。生存的主要终点是完整的数据,直到134例(89.4%)。16个审查对象提供信息的时间出现呼吸道症状,但确切的时间的主要终点是未知的。进行了跟进,直到2010年在大阪医科大学医院,三级转诊中心Takatsuki-city(近似人口400 000;日本大阪)。患者知情同意后提供研究过程已经完全解释道。所有患者接受利鲁唑,除了八恶心或肝损伤的患者。
发作类型的定义
时间和站点的初期症状是由主观决定基于ALSFRS-R投诉时减少的满分12分在任何网站首次发现。结合(C)类型ALS被定义为两个地区的参与在1月的首次演讲。C2-3被定义为一个FS-SS间隔2 - 3个月。的快速传播类型FS-SS (C + C2-3)归类为两个地区的参与3个月内发病。
数据收集
传播的模式出现在个人ALS患者表示为第一,第二次或第三次订单直到LMN参与呼吸道症状的出现。五年存活率与每个类型的发作,包括C和C2-3类型,计算从kaplan meier生存曲线。累计发生的临床LMN参与每个站点的发病也分析了随着时间的推移,澄清的方向传播。
评估通常LMNs保存
通常保留运动功能在每个站点上被定义为一个满分12分的网站,根据ALSFRS-R。百分比的正常保存三个运动功能(球、上肢和下肢)计算在呼吸道症状的出现。
总之,下肢功能估计通过走路或爬楼梯,上肢功能通过编写,自或酱料和球函数通过演讲,唾液分泌或吞咽。翻在床上的物品”被认为主要是下肢功能也与躯干和上肢功能有关。因此我们没有判断这个项目开始涉及或保留下肢功能,尽管没有病人发病表现的形式对这一项的影响。我们认可的呼吸道症状的出现基于呼吸困难在吃饭或洗澡,orthopnoea由于呼吸困难或睡眠障碍。生存的主要终点被确定为≤1分12分的呼吸ALSFRS-R域,显示的时间死亡会发生没有气管造口术或通气的援助,包括全职非侵入式正压通风。
统计分析
数据分析使用统计伴侣V.3.0软件(日本版;日本东京)。之间的差异数据使用χ组进行分析2测试或学生的t测试(正反)。一元生存模型和累积出现了使用kaplan meier曲线,统计分析的日志等级测试使用棱镜软件(美国加州图垫)。生存数据也使用Cox比例模型,多元回归分析。计算在个月从最初的开始。大阪医学院伦理委员会批准了这项研究协议。
结果
临床资料和生存每个发作类型
出现症状的上肢在33% (n = 50),下肢在35%(52例)和球在21% (n = 32)。总体中位生存时间为32个月从FS-FE和平均时间是14.3个月(平均12个月;范围3-60数月)。生存与球出现明显短(26个月)比上肢出现(33个月,p = 0.023)或下肢发病(32个月,p = 0.047)。女性优势与老年疾病发作的患者球开始(表1,图1)。
扩散到整个订单的模式(1日至4日)从较低的运动神经元参与发病(1日:第一次症状(s)),直到呼吸道症状。左边的框显示症状网站(U,上肢症状;L,下肢症状;B,延髓的症状;R,呼吸道症状)和右边的框显示病人的数量。" B, U '代表——结合型肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)球和上肢症状出现在1月的首次演讲。‘U, L代表组合式ALS的上、下肢症状出现在1月的首次演讲。
16例(10.6%)显示这种发作中,由九球和上肢,患者和7名患者上肢和下肢发病。任何情况下在这种ALS显示球发病和下肢的发作。这种患者中诊断与肢体出现明显比早些时候(C和下肢,p < 0.001;C和上肢,p < 0.001)。重要的是,平均生存时间最短为C型(18个月,球和C、p = 0.01), C型之间没有年龄分布的差异被认为和肢体或球开始(上肢vs C, p = 0.765;下肢和C, p = 0.521;球和C、p = 0.663)。
根据时间第二地区生存
作为我们的数据显示显著缩短生存这种ALS中,我们提出FS-SS间隔提供生存的一个重要因素。平均生存时间几乎相同的c型组和组之间表现出FS-SS间隔2 - 3个月(C2-3)从发病(19个月,n = 16, p = 0.896)。的快速spread-type FS-SS (C + C2-3)显示平均存活时间显著低于其他类型与ALS展现FS-SS > 3个月(36个月,p < 0.001)。Cox回归分析显示较小的患者的生存期短FS-SS间隔(p = 0.002;95%可信区间1.232到1.673),在调整了年龄和性别(图2)。
kaplan meier曲线在不同的时间间隔之间的第一和第二症状(FS-SS)症状。患者分为三组:C: FS-SS≤1个月(n = 16);C2-3, FS-SS 2 - 3个月(n = 16);和C > 3, FS-SS > 3个月(n = 118)。的快速spread-type FS-SS (C + C2-3)显示,平均存活时间显著低于其他类型和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),展现一个FS-SS > 3个月(p < 0.001)。没有案例C和C2-3类型的肌萎缩性侧索硬化症存活超过5年了。米,几个月。
长期的生存5年以上与零星的肌萎缩性侧索硬化症
长期生存被定义为ALS患者生活tracheostomy-free > 5年之后出现症状。生存从kaplan meier曲线估计得到,包括审查的观察。总体5年生存率是17%。相比之下,下肢的5年生存率是21%,18%,上肢开始为16%,球开始。重要的是,没有患者快速spread-type幸存> 5年,如图所示图2和表1。
根据FS-SS组合生存
发病患者的上肢,在中位生存时间无显著差异之间的团体蔓延至下肢和延髓的地区。无显著差异被发现患者下肢发病和球之间发生随后扩散到相邻区域或跳过。这些发现表明,第二个影响网站没有生死存亡的影响,生存不与任何特定的FS-SS组合,而是FS-SS的间隔。然而,没有球开始蔓延到患者的下肢存活了5年或更长时间(图3)。
kaplan meier生存曲线组合的第一和第二症状(A)组与上肢(U)发生了扩散到下肢(L) (U L, n = 37;平均生存时间(MST)球地区32个月)或(B) (n = 21你;MST 29个月;p = 0.628)。(B)组下肢出现了扩散到上肢(L-U n = 44;MST 32个月)或延髓的地区(是,n = 8;MST 31个月;p = 0.899)。(C)组与球发生了扩散到上肢(B-U n = 29;MST 26个月)或下肢(bl, n = 12; MST 27 months; p=0.785).
患者的生存,没有球的症状
无显著差异在生存组与球之间的症状和使球症状为整个课程(p = 0.51)。然而,生存显著短球时症状发展后12个月内首次出现症状比球发达后时间(p < 0.001)。球的表现的早期症状1年内也是一个重要的预测较低的平均生存时间(图4)。
kaplan meier生存块肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者,没有球的症状。(一)ALS患者组(中位生存时间(MST) 31个月,n = 110),没有(MST 33个月,n = 40)球(B)症状在任何时间在整个课程(p = 0.51)。(B) ALS患者组显示球≤12个月后首次出现症状(MST 21个月,n = 58)或>初始发病后12个月(MST 47个月,n = 52)。球症状患者分为两组根据平均存活时间(12个月)。球症状≤12个月后患者出现症状显示患者生存率比短球>发病后12个月(p < 0.001)。
为每个发作类型的传播模式
图1显示了订单的传播在整个病程从最初开始直到呼吸道症状。当从下肢开始,包括c型,83%的病例是紧随其后的是上肢症状,3%的呼吸道症状,14%由延髓的症状。课程开始的时候球症状,71%的病例之后,上肢症状,29%,下肢症状和呼吸道症状的0%。课程开始时上肢症状,64%的病例是尾其次是下肢症状,5%由呼吸道症状和32%是吻侧球症状紧随其后。
累计出现发病症状从每个地区参与的其他区域所示图5。分析的时间,直到发生在50%的病人kaplan meier情节,球发展上肢症状出现患者(9个月)速度高于下肢症状(14个月,p < 0.001;图5一个)。患者下肢发病发展上肢症状比球更快(10个月)(27个月,p < 0.001;图5 b)。患者上肢开始开发更快的传播到尾(比吻侧下肢,14个月)(下肢,17个月)地区,但他们之间没有显著性差异(p = 0.196;图5 c)。累积现象的分析,开发LMN参与演示了在解剖学上连续的扩散到身体的地区。
累计发生的肌萎缩性脊髓侧索硬化症参与随着时间的推移,从球出现症状(A),下肢发病(B)和上肢出现(C),线条颜色根据低运动神经元参与。吻侧下肢症状发生后传播的快,蔓延到上肢症状而不是跳过蔓延至延髓的症状,反之亦然。发生吻侧和尾传播从出现上肢症状相似。
讨论
ALS通常开始于一个身体的一部分,但有时在两个区域同时发展。这种情况下,所谓的C类型,显示较低的平均存活时间(18个月),甚至与球开始(26个月)。此外,ALS的“快速spread-type”,在两个地区3个月内发病,与贫穷的生存。肌萎缩性侧索硬化症被认为已经经历了逐步发展初期症状明显时,涉及临床期长。25发展的早期阶段ALS似乎与未来的发展。在我们之前的研究中,26进展速度根据ALSFRS-R在诊断时预测生存。27从FS-FE较短的间隔,代表一个众所周知的预测较贫穷的生存,12FS-SS间隔有关,更快的参与第二个地区能促使病人早期寻求咨询。协会的生存的延迟FS-SS只是一个代理为疾病进展,独立于特定的组合影响的地区。
病人在症状出现后幸存的> 5年ALS占14 - ALS总人口的20%。928随着时间的推移这个频率没有改变。病人幸存> 5年临床相似的年龄、性别和地点出现,排除连枷手臂或腿综合症患者。5年幸存者的比例与球发病与肢体出现类似。特别重要的信息从我们的调查发现,没有患者快速spread-type > 5年(包括c型)ALS幸存下来。
累积出现的分析表明,下肢发病患者显示蔓延到上肢或很少跳过延髓的症状。症状之后球开始经常涉及解剖学上接近上肢比下肢更遥远。29日此外,这种球和上肢,上肢和下肢责任人被看到,但是没有球和下肢的组合。这个发现支持ALS病理学的概念逐渐扩散到相邻区域纵向的方式。30.似乎发生在一个prion-like传播方式没有感染能力。知识模式的出现和传播的解剖方向可能提供有价值的预后的见解。
球的症状被认为代表一个加速器发展的呼吸道症状。1819虽然辅助呼吸肌肉受到pontomedullary病变会在一定程度上有助于呼吸功能障碍,没有证据表明直接过程连接球运动神经元损失引起呼吸功能障碍症状。下面的证据在我们的调查可能直接连接。首先,大多数病人(88%)与球开始出现呼吸道症状表现作为最后一个订单。其次,没有我们的球发病患者显示直接蔓延至呼吸道症状。组间无显著差异在生存被认为与没有球症状在整个课程。解剖学上,pontomedullary地区与球症状不纵向相邻胸和主干区域主要与呼吸功能有关。
球开始可能涉及营养不良患者预后差推动整体发展肌肉萎缩,诱导呼吸相关的肌肉无力。31日32在ALS营养不良已被报道,影响预后。33早期发现球的表现症状1年内提供短生存的一个重要预测显得重要。这一发现也兼容的数据时球地区的参与诊断与预后差相关。34足够的营养和多学科管理球麻痹患者的长期生存。3536
我们报道的频率正常保护球(27%),下肢(10%)和上肢功能(3%)的发展按照ALSFRS-R呼吸道症状。率低的一个原因(2.7%)保存的上肢运动功能似乎是宫颈区域与上肢症状是在解剖学上位于骶部之间与下肢症状和pontomedullary地区与延髓的症状。同时,呼吸功能的恶化出现上肢的参与密切相关,可能是因为在宫颈地区膈链接功能。3738上肢功能的介入似乎代表一个必要步骤的发展为呼吸衰竭。
这项研究中必须考虑几个局限。首先,这调查缺乏评估的生理功能,如肌电图(EMG)和功能性肺活量(FVC)的肺。虽然EMG经常用于检测LMN参与诊断过程,很少的患者进行肌电图检查重复在日常管理中,不进行这个调查作为一个潜在的更客观的衡量LMN参与。呼吸道参与一个可靠的早期特性是FVC的减少。3940然而,没有共识之间的相关性% FVC和呼吸道症状的出现。一个简单模型在我们调查基于ALSFRS-R应用于临床表现以规范所有的病人。其次,所有等级量表,包括ALSFRS-R,不清楚区分上运动神经元和LMN障碍。例如,将受损的步态上运动神经元参与或没有下肢LMN参与。演讲和吞咽功能障碍代表皮质延髓的和球具说服力的混合物。的诊断和随访中,我们证实LMN迹象的存在基于物理发现,包括肌肉萎缩。
这是第一个报告零星的ALS使用ALSFRS-R确定解剖在最初出现的LMN参与传播。理解连续传播的模式在大多数ALS将帮助与咨询的病人和家庭成员和在未来的计划对病人的护理和临床研究设置。