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背景变异的发生率在流行病学研究肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)可能是由于人口规模小,在确定的病人。之前报道的发病率下降的老年人和减少男:男女比例在绝经后年龄组尚未证实。
方法ALS流行病学研究了基于人口众多的注册在荷兰在2006年1月1日和2009年12月31日之间,和应用之前的方法在不同的年龄和性别组为未被注意的病人的数量调整。
结果1217事件的患者观察到,再2.77每100人000人每年的发病率(95% CI 2.63 - 2.91)。流行2008年12月31日是10.32每100人000人(95% CI 9.78 - 10.86)。事件队列有较高的平均发病年龄(63.0 vs 58.1年),更多球发作患者(30.0% vs 19.1%)较普遍的群体。发病率和患病率在70 - 74年达到高峰年龄段老年快速下降。男:女性在绝经前年龄段比例(1.91,95%可信区间1.32到2.79)没有显著高于绝经年龄(1.50,95%可信区间1.34到1.67)。
结论事件之间的显著差异在病人特点和普遍人群强调的重要性包括事件患者学习时ALS疾病易感性或修改因素。老年人的发病率下降可能表明ALS不仅仅是老化的结果。缺乏显著下降绝经后男:男女比例表明女性性激素在ALS的保护作用是有限的。
来自Altmetric.com的统计
介绍
在1990年代之前,发病率的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)来自研究缺乏共识与回顾性诊断标准及设计,1 - 6在情况下确定有重要的局限性。7号到9号自1990年代以来,一些潜在的人口基础寄存器开始克服这些限制了未来的情况下确定,使用多个源和基于El堆渣场的诊断标准。1011这些寄存器的发病率仍显示出较大的差异,从2.3到6.3每100人000人每年在45 - 74岁年龄组(表1)。12-22
虽然在ALS的流行病学研究的方法论已经改善,报告发病率的变化可能是由于两个重要的限制。首先,流域人口规模相对较小,限制了新诊断的患者每年确定的数量和增加发病率估计的不确定性。两个寄存器,超过1000名患者需要一个10年研究期间达到这个数(表1)。1418其次,只有三个前瞻性研究显示发病率未被注意的病人的数量调整。141718然而,这些研究确定完整性的情况下确定只有总人口,每个单独的年龄性别组。虽然这些限制可能部分解释了发病率的变化,也导致不确定性是否之前报道的发病率下降的老年人和绝经后年龄组男女比例下降23是真实的或微分的结果报道在不同年龄和性别的患者群体。通过使用之前的方法,未被注意的病人的数量可以被估计。24应用这种方法在不同的年龄和性别群体在一个庞大的人口基础注册使这些限制可以被克服。
在目前的大型前瞻性研究,我们描述流行病学ALS在荷兰的4年2006 - 2009,并探索事件和流行人群之间的差异。
方法
研究区域
这种基于人口的研究表现在荷兰(41 528公里2)。全国人口普查数据显示,在研究期间的平均人口455 911。25
主题
病人诊断为可疑,可能,可能的或明确的ALS根据El堆渣场标准都包括在内。10因为以前的人口为基础的研究包括进行性肌肉萎缩患者,主要横向硬化和进步球麻痹,我们这些患者还包括让比较。个人< 15岁被排除在外,以避免误分类与青少年运动神经元疾病发作。为了确定病人是否实现了El堆渣场标准,对应的神经学家,包括神经生理学检查的结果,是审查。为每个四个区域(球,颈、胸、腰骶),确定一个病人症状和体征或较低的上运动神经元变性。其他可能的原因应该是充分排除在外,尤其在治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的临床研究结果不一致的情况。
确定和数据收集的来源
事件病例从2006年1月1日至2009年12月31日止。流行病例所有病例诊断之前,2008年12月31日,在那个日期仍然活着。确保完成情况确定,多个来源。首先,所有患者在一个被诊断出患有肌萎缩性侧索硬化症大学医学中心合作在荷兰ALS注册中心。大多数病人被称为期间至少一次对诊断或治疗疾病的其中一个三级转诊中心。所有的大学医学中心不参与荷兰ALS中心和最大的83综合医院每年访问屏幕寄存器对ALS患者。此外,所有神经学家在荷兰被邮件联系至少每年一次。
一旦达到诊断,病人在荷兰被称为一个46康复中心专门ALS的护理。中心都是访问在研究期间每年审查他们的寄存器对ALS患者。此外,所有在康复医学顾问了解邮件的研究每年一次。病人也被荷兰神经肌肉疾病协会(VSN)。每年他们的成员被邀请参加这项研究,他们更经常地了解研究简报。最后,患者可以通过我们的网站注册。
人口统计学和临床资料收集,包括性别、出生日期、开始日期、地点,日期的诊断和分类根据1994年厄尔堆渣场标准。
统计分析
患者基线特征差异事件和普遍使用Mann-Whitney U和χ决定2测试。
年龄和性别特定原油发病率计算观察病例数除以观察的人每年。原油计算患病率从活着的患者数量在2008年12月31日,除以总人口。泊松近似用于计算95% CIs (95% CI)。人口数据分析的发病率和患病率来自全国人口普查数据。25人口风险被定义为整个人口超过15年。
估计的数量未被注意的情况下,我们采用了两个源再方法在每个单独的年龄性别组。这是一个方法来纠正下确定病例流行病学监测的两个来源。患者通过神经学家,在康复医学顾问,通过我们的网站被认为是一个源因为之间存在高正依赖这些来源。神经学家用于引用ALS患者在康复医学顾问,患者通过我们的网站注册自己经常鼓励他们的神经学家。第二来源我们使用病人组织的会员注册,荷兰协会神经肌肉疾病。一个公式由查普曼26应用计算估计的患者数量N在人群中:
覆盖率被定义为患者的估计总数的百分比N在人群中发现的两个方面。
允许与其他研究相比,发病率和患病率被调整到1990年美国人口使用直接法。27kaplan meier方法被用来估计生存率。为每个预后生存率的差异因素比较使用日志等级测试。预后因素是性别、发病,发病的年龄。此外,多元的生存分析使用Cox回归模型。
结果
在4年的研究期间,1217事件的患者观察到的两个来源(来源1:神经病学家,在康复医学顾问,网站注册;源2:荷兰神经肌肉疾病协会)。共有847名患者独特来源1,89人独特的来源2和281种病人来源,导致共有1217名患者。在1128事件患者临床资料确定的第一个源(表2)。由于隐私法规,没有可用的89例患者临床资料来源2所特有的。
未被注意的事件患者的数量估计在278年之前的方法,导致估计共有1495事件患者在4年,年均发病率为2.77每100人000人年(95% CI 2.63 - 2.91)。有优势的男人在事故情况下。男性和女性的发病率是3.26 (95% CI 3.04 - 3.47)和2.22(2.05 - 2.40),分别。特定年龄根据性别报告发病率图1一个在补充表1(网上)。发病率的增加,随着年龄增长很明显在雄性和雌性,直到70 - 74年年龄段男性和65 - 74年女性年龄组。发病率已经达到峰值后,有一个老年人发病率快速下降。
年龄和性别特定的发病率(A)和(B)患病率。
在流行一天,2008年12月31日,1080名患者被观察到。共有490名患者独特来源1,247人独特的来源2和343名患者被两个来源。在表2病人,临床数据为833年普遍由神经学家,在康复医学顾问或在我们的网站注册。普遍情况下的总数约为1400年之前的方法,从而导致患病率为10.32每100人000人(95% CI 9.78 - 10.86)。男性和女性的患病率分别为12.05 (95% CI 11.22 - 12.89)和8.20(7.52 - 8.87),分别。流行率在75 - 79年达到高峰年龄段的男性和70 - 74年年龄段女性(图1 b网上和补充表2)。
发病率、年龄和性别调整到1990年美国人口,2745 - 74年年龄为5.27 (95% CI 4.98 - 5.56)每100总人口000人年,男性为6.13 (95% CI 5.67 - 6.60)和4.51(95%可信区间4.10到4.91)。之前的潜在人口研究基于ALS报道可比1990年美国人口年龄45 - 74年标准化率,除了寄存器在英格兰东南部和乌拉圭的发现更低的比率(表1)。1720.
发病生存中值是2.9年(95%可信区间2.8到3.1)事件的病人。女性患者明显更短的平均生存比男性患者(男性3.3岁,女性2.6;p = 0.003)。球开始(2.3球,脊髓3.4;p = 4.51 e−164.4)和老年(< 60年,> 60岁2.5;p = 3.71 e−18)也被关联到一个更短的平均生存。多变量分析表明,发病年龄和高质量球是较短的生存的独立预测指标。性别不是独立与生存相关(p = 0.46)。
男:最高的女性在绝经前年龄组发病率比被发现以及年龄段(> 75年图2一个)。流行率比没有显示一个明确的模式与年龄(图2 b)。虽然男:女性在绝经前年龄段发病率比高于绝经年龄(分别为1.91和1.50),这种差异不显著(表3)。
年龄和性别比例之间的关系:(A)发病率比,(B)患病率比。
讨论
这项研究报告的流行病学ALS在一个大的潜在人口登记为基础,第一个ALS寄存器使用之前的方法为每个单独的年龄和性别组,而不是只有总人口。可靠的年龄和性别特定的发病率提供的这种研究方法提供了证据表明,ALS发病率的快速下降后74岁是真实的,在确定下,不得单由老人。这意味着ALS发病率高峰年龄段反映了70 - 74年期间最大的易感性,而ALS不仅仅是老化的结果。此外,没有明确的证据表明男性绝经后下降:男女比例,表明女性性激素在ALS的保护作用并不是先前认为的一样重要。标志事件和普遍ALS群体之间的差异,这表明ALS患者的影响包括事件或普遍学习时修改因素或疾病的易感性。
与基于人口的研究相比有一个很大的人口规模,81%的覆盖率在我们的研究相当或更高。28 - 30这么高的覆盖率可能是由于某些因素荷兰的特征。首先,尽管人口规模大,面积相对较小。人口密度491人/公里2,这是人口最稠密的国家之一。25其次,荷兰医疗体系是质量相对较高,没有金融障碍获得获得医疗保健。医疗机构的物理距离是还小:平均距离最近的全科医生是1.1公里,到最近的医院仅7公里。31日因此很可能所有的ALS患者将访问医生至少一次的过程中他们的疾病,所以每个ALS病人在荷兰可能通过我们的一个来源。最后解释的高覆盖率的各种医疗机构在荷兰是用来在神经肌肉医学研究合作。
ALS发病率在荷兰是类似于其他潜在人口发病率报道注册,除较低的ALS频率在英格兰东南部和乌拉圭(表1)。1720.随着这些寄存器没有使用之前的分析,目前尚不清楚这些差异在多大程度上可能是由于在确定。应用再未来的研究可能提供更精确的估计方法的ALS风险,允许一个更好的比较研究。知道患ALS的风险实际上不同人群之间的差异可能会导致更好的理解其病因学。
对肌萎缩性侧索硬化症之后迅速下降已经达到一个峰值在70 - 74年时代集团(图1一个)。这个年龄组的发病率几乎四倍观察> 85年的年龄,这是形成鲜明对比的数据在一个典型的年龄相关疾病如阿尔茨海默氏痴呆。32先前的研究在ALS发病率流行病学还观察到一个减少年老时,并暗示可能下降归因于困难在老年人的情况确定。20.33因为我们之前的方法应用在每个单独的年龄类,我们可以测试这个假说。覆盖率为52%,> 85岁年龄组,流域的老人确实是低(仅网上看到补充表1)。然而,快速下降也观察到在目前的研究中,发病率在调整微分覆盖在不同年龄和性别组。因此不太可能减少是由于在确定下老人。在最古老的年龄组发病率低的另一个原因可能是在这些年龄段的疾病的诊断。可能更难以承认ALS在老年群体中,尤其是当他们可能有其他的障碍。20.34此外,推荐或被神经学家看到的可能性下降可能造成对下诊断。20.35然而,荷兰卫生保健系统提供每个人都没有金融或地理障碍,所以不太可能在等毁灭性的和禁用疾病诊断ALS在老年人完全解释了发病率大幅度降低。第三个可能的解释是老ALS患者逃避医疗和当前的研究中使用的所有资源。然而,我们的研究结果的基础上,它似乎是合理的,对ALS 74岁后下降。最大峰值可能反映了一个时期的敏感性由暴露在环境风险因素及其相互作用的遗传易感性。20.另一种解释是,ALS是独家小受族群,这人口大幅减少超过74岁的年死亡率肌萎缩性侧索硬化症或从其他不相关的原因。36
我们的研究没有提供明确的证据表明,男:绝经后女性比例下降。这与之前的研究显示不全等绝经后下降男:男女比例,表明性激素的作用在ALS的病因学。2337一个相对较小的人口和回顾性病例研究确定可能造成错误的男性和女性的发病率在先前的研究。ALS的风险因素作出准确的假设,需要公正的流行病学数据,这可能是由大型潜在人口登记申请之前的方法。因此,本研究的假说提出了质疑,生理水平的性激素在运动神经元疾病的一个重要的角色,由观测证实,雌激素替代疗法并不是与ALS的风险有关38supraphysiological,只有高水平的雌激素可以保护运动神经元体外。39
病人的特点,与其他基于人口的研究比较,12-21显示事件之间的巨大差异和普遍的ALS患者,确认以前的观测。33事件ALS组有较高的平均发病年龄(63.0 vs 58.1年)在诊断(64.7 vs 60.4年),更短的平均诊断时间(343 vs 477天)和更多的球发作患者(30.0% vs 19.1%)。短所造成的差异可能是生存与球出现疾病和老年疾病发作,这让球爆发疾病患者发病年龄和更高的不太可能进入一个研究只包括普遍的情况。这些观察强调的重要性,包括事件而不是普遍人群学习时ALS疾病易感性或修改因素。一个例子是驱动蛋白相关蛋白的报道效果3 (KIFAP3) ALS普遍群体生存,不能复制在一个事件队列。4041
确切的诊断确认病人独特的荷兰小子集的神经肌肉疾病协会由于隐私法规是不可能的。病人组织不能获得个性化的医疗信息,将适用于许多其他替代来源登记ALS患者以外的医院。虽然这有点影响诊断的准确性,使用只有一个源(即神经学家和顾问在康复医学)会导致更少的ALS流行病学的精确估计。
在之前的方法,十字路口的两个来源相对情况下特有的每个源至关重要的估计未知的总人口。人们普遍认为这个方法一个重要的假设是,独立的来源中获得并被加强-人们才能几乎是不可能的。2442积极来源之间的依赖意味着病例的数量被低估了,和消极的依赖会导致高估。在当前的研究中,它似乎是合理的,所使用的两个来源之间存在一些积极的依赖,为患者去医院和康复中心也得到有关国家病人组织的信息。即使积极的依赖,然而,它曾表明,准确估计患病率在亨廷顿氏舞蹈症可以使用之前的方法。42分析仅基于观察到病人的实际总数将导致更大的发病率和患病率的低估。应用之前的方法,因此,对ALS流行病学提供更多有用的信息。
确认
作者感谢佩特拉伯克博士Hermieneke Vergunst Dorien Standaar提供协助收集数据和执行数据输入。
引用
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