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目的:确定认知延迟和可能的变形特性相关的发病率在儿童暴露于抗癫痫药物(aed)在子宫内。
设计:回顾性研究儿童的母亲癫痫。
设置:英国利物浦和曼彻斯特地区癫痫诊所。
参与者:6个月- 16岁儿童的母亲癫痫。
主要结果测量:结构化面试,医院记录、临床检查和心理测试(韦氏)被用来评估暴露和智商(IQ)。失明的照片被用来评估患儿的特点分变形特性。
结果:总共6岁以上的249名儿童进行了研究:41被暴露于丙戊酸钠钠,52卡马西平,21苯妥英,49 polytherapy, 80人未曝光。意思是言语智商显著降低丙戊酸钠组相比未曝光和其他单一疗法组。多元回归分析表明,丙戊酸钠暴露和频繁tonic-clonic癫痫妊娠明显降低言语智商虽然为其他混杂因素调整。之间有显著负相关变形特性和言语智商儿童暴露于丙戊酸钠。
结论:本研究确定了丙戊酸钠作为药物运载发育迟缓和认知障碍的潜在风险,是第一个表明频繁tonic-clonic癫痫也有相似的效果。我们的结果进行解释时需要特别谨慎考虑到他们回顾自然。女性癫痫需要谨慎咨询个人风险AED怀孕前处理的好处。
- aed,抗癫痫药物
- 为,额外的教育需求
- 流式细胞仪,胎儿的抗惊厥的症状
- FSIQ,全面的智商
- IGE,特发性癫痫普遍
- 智商,智商
- LD、学习困难
- NART、国家成人阅读测试
- 智商PIQ、性能
- SES,社会经济地位
- SGSII,增长技能的时间表
- VIQ、言语智商
- WISC-III,韦氏儿童智力测验
- 95%可信区间,95%置信区间
- 抗癫痫药物
- 癫痫
- 怀孕
来自Altmetric.com的统计
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- 95%可信区间,95%置信区间
癫痫是常见,患病率为5.25每1000人。1三分之一的癫痫患者是女性的生育年龄和1 200年女性参加产前诊所正在接受抗癫痫药物(aed)。2,3怀孕期间癫痫发作和AED暴露在子宫内被认为影响贫穷的结果与癫痫母亲出生的孩子。
aed已经与主要畸形的两到三倍增加孩子在子宫内暴露于aed,与普通人群相比。4 -6早期轻微异常的报告7,8和认知的延迟8 -10提醒研究者长期不利影响的可能性。轻微异常的特征模式可能是特定于特定aed8日,11 -13和可能潜在的发展问题的标志。8日,12 -15其他人则争辩说,这些异常可能与癫痫本身有关。16日,17
回顾10日,18岁20.和前瞻性研究9日,21 -23记录更高的早期发育迟缓患病率与癫痫孕妇所生的孩子,但研究后儿童晚年相互矛盾,24日,25尤其是个别药物的作用。26日—33
本回顾性研究儿童的母亲癫痫我们报告的发展,神经心理学,和孩子在子宫内暴露于aed的变形特性,相对于女性癫痫未曝光的aed的孩子。目的是:
确定儿童认知障碍的患病率在子宫内暴露于aed
识别特定药物的效果
探索与认知损伤变形特性的协会或发育迟缓。
方法
研究人群
2000年1月至2001年5月,妇女与癫痫儿童6个月16岁从默西河区域识别癫痫诊所通过试点调查中,在1989年和1999年之间34癫痫诊所在曼彻斯特皇家医院1991年至1999年,在圣玛丽医院产前诊所,曼彻斯特在1991年和1999年之间。
进步的女性神经赤字,重要的学习困难,或症状性癫痫普遍被排除在外。这项研究是西北多中心和地方研究伦理委员会批准。
临床评估
母亲
临床医生进行半结构化访谈的母亲确定怀孕癫痫和相关信息。临床记录被用来确认信息。癫痫类型分为三组:特发性普遍,本地化相关,非保密使用ILAE癫痫分类。35
孩子们
半结构化面试是用来收集数据对于每个儿童早期发展,行为问题,教育,额外的教育需求(为为,定义为在一份声明中,被注册为,或要求额外的帮助在主流学校),和需要额外的治疗包括言语治疗。
变形特性,定义为化妆品变化没有残疾,被一个考官在每个中心记录,之前使用一个清单30特性描述为胎儿抗惊厥的症状(流式细胞仪)。36孩子的脸,概要文件,手和脚拍照。这些是评估两个遗传学家和一个儿科医生,他们不知道孩子的药物暴露。评论者给一个共识的分数整体外观规模清廉的流式细胞仪的典型特征。分数被归类为正常(0)小(0.5 - 3),中等(4 - 6),流式细胞仪和严重的特性(7 - 10)。
主要畸形,定义为结构异常需要医疗或手术干预,防止残疾,记录使用EUROCAT指南。37
神经心理测试
6 - 16岁的儿童被盲目地评估神经心理学家使用韦氏儿童智力测验(WISC-III)38它提供了一个全面的衡量智商(FSIQ)总分的言语智商(VIQ)和性能智商(PIQ)。精神运动和认知发展评估儿童从出生到5年使用时间增长技能II (SGSII)。39孕产妇知识功能评估使用全国成人阅读测试(NART)。40
社会经济地位
为每个孩子是社会经济地位分类根据国家统计办公室的指导方针41使用父或母的细节,前者是不可用的。
统计分析
为每个结果那些暴露于特定的单一疗法政权或任何polytherapy比较正常儿童。
主要的结果是孩子的智商超过6。研究了90%力量来检测10点智商的差异和不平等的样本大小(72未曝光和36暴露)。Bonferroni调整的一种分析协方差显著性水平是用来比较意味着FSIQ VIQ、PIQ多个组和学生之间的关系t测试两组。
线性回归是用来研究VIQ解释性因素,PIQ, FSIQ。因素确定先验包括出生时母亲年龄、孕期惊厥的发作,母体癫痫类型,普通酒精/在怀孕期间吸烟,pre-conceptual叶酸,畸形家族史和学习困难的第一学位相对的,产妇FSIQ NART(评估),和社会经济地位。斯皮尔曼相关被用来检查剂量的aed和智商之间的相关性,以及变形特性和智商。
使用SPSS统计分析进行统计电脑包(10)版本。
结果
特征的母亲,怀孕,他们的孩子
从547年母亲临近,219例(40%)同意参与(169从产前诊所癫痫诊所和50)(表1)。大约48%的参与试点调查母亲(106)反应对孩子的教育。34
总共有375 6个月,16岁的儿童(平均年龄7.7岁,标准差4.3)。表2中描述他们的药物暴露。
non-exposure是怀孕的原因比癫痫的诊断(52%)、没收自由母亲(34%),其他原因包括不符合(14%)。
我们没有证据表明药物暴露影响夹杂物的可能性。虽然我们没有所有世界性的药物暴露信息,参与者的子集对试点调查34和当前的研究并不意味着偏见(32%、38%、32%,丙戊酸钠和卡马西平单药治疗和未曝光,分别)。此外,药物暴露的分布在这项研究符合病例中出现的收集对于一个正在进行的前瞻性研究(丙戊酸钠单药治疗卡马西平单药治疗病例的24%,20%,和20%未曝光)。
发展和认知结果
6岁以上的儿童:韦氏智力量表
的256名儿童,249年完成了有关(表3)。两个拒绝参加,一个是太老了的时候回忆测试,一个是失去的跟进,和三个无法完成测试由于行为问题,语音障碍,分别和严重的学习障碍。
的意思是FSIQ低端的平均范围为儿童暴露在单一药物疗法和类似于正常儿童的平均得分。那些暴露于polytherapies平均评分低于未曝光和暴露在单一药物疗法,但这并没有统计学意义。
平均PIQ或接近平均范围内所有药物组,在不同的曝光之间无显著差异。
的意思是VIQ低平均范围接触VPS单一疗法和明显低于未曝光和其他单一疗法药物组,平均是7分较低(表4)。那些暴露在VPS作为polytherapy政权的一部分,有一个意味着VIQ与低。
有更大比例的孩子得分较低(23%)和极低的范围(7%),未曝光的组比人们所预料的,可能反映出偏差引入的母亲自我选择参与研究(图1)。然而,那些暴露在VPS单药治疗,儿童得分低的比例(20%)和极低的范围(22%)明显大于卡马西平暴露组(χ28.431趋势,df 1, p = 0.004)。
分布VIQ根据单一疗法药物暴露在子宫内相对于预期的分数一般人群。威是一个年龄标准化考试已大规模具有代表性的英国普通人群,让规范确定的结果。100年尺度平均和SD 15,和预期的人口分布在正常显示在最左边。38
VIQ 69或更少的优势比相比未曝光的组也显著大于对VPS单一疗法(3.5,95%可信区间1.1到10.6)。
158年共有88个弟弟妹妹6岁以上的孩子也被评估。这可能代表一种偏见。当智商检查在第一只出生,结果保持一致的与所有的孩子。意味着在第一个出生的孩子暴露于VIQ VPS (n = 27日82.7,95%可信区间75.6到90.0)明显低于未曝光的组(n = 53岁的94.1,95%可信区间89.7到98.5,p = 0.006)和那些暴露于卡马西平(n = 27日95.5,95%可信区间87.9到103.0,p = 0.006)。
探索因素预测VIQ的孩子
一元线性回归分析(表5)使用所有列出的先验变量,显示五个因素与VIQ相关显著,但多元回归分析表明只有三个因素:孕产妇智商低,丙戊酸钠,和五个或更多tonic-clonic发作在怀孕VIQ较低的独立预测因素(表5 b)。所有变量都包含在最终的模型,如果他们达成意义p < 0.1的单变量分析或被认为是临床上重要的。母亲的数量与普通酒精太小了探索分析。
的兄弟姐妹可能会引入偏见,特别是如果一个药物暴露组的大部分来自一个家庭,和一个明显的药物效应可能是困惑的遗传效应。我们已经探索了这种偏见通过执行第一个出生的孩子唯一的回归分析。从这些分析的结果与从包含所有的孩子。单变量分析显示证据减少儿童VIQ与丙戊酸钠,5个或5个以上tonic-clonic发作在怀孕,和一个学习困难的家族史,相比增加而增加孕产妇智商(以NART)和母亲的年龄。然而,多重回归这组确认的主要预测因素孕产妇智商(β系数0.600,95%可信区间0.386到0.813,p < 0.001),在子宫内暴露于丙戊酸钠(β系数−10.912,95% CI 17.785−−4.308, p = 0.006),或者5个或5个以上tonic-clonic癫痫(β系数−15.154,95% CI 22.564−−7.744, p < 0.001)。社会经济类作为一组变量没有显著贡献的方差模型虽然β系数较低的社会经济组达到意义(β系数−6.242,95% CI 12.350−−0.134, p = 0.045)。这个勘探表明,显著的变量有较大的β系数(或估计的效果)比分析,包括所有的孩子。我们会得出结论,包括兄弟姐妹的偏见是不可能解释我们的发现。
均值孕产妇智商(100.0,95%可信区间98.3到101.7)是在平均范围内不管母亲的癫痫类型或药物使用在怀孕、癫痫或药物组之间没有显著差异。
接触到VPS的孩子中,有59%的母亲IGE而78.8%暴露于卡马西平与本地化相关癫痫(χ母亲2= 19.613,df 5, p = 0.001)。尽管这种联系可能阻止了检测的影响的IGE VIQ在多变量分析中,它不会解释缺乏关联单变量分析。
没有明显关联单药治疗怀孕和怀孕期间癫痫发作(χ政权2对于趋势= 2.838,df - 1, p = 0.092)。那些在孕期暴露于五个或更多tonic-clonic发作更有可能比IGE母亲与局灶性癫痫(63.4%)(36.6%)。
儿童的数量与主要畸形(15),癫痫(6),定期饮酒(27),和足够的叶酸(15日pre-conceptual 5毫克的剂量)太小了回归分析探索。探索接触在任何剂量叶酸在怀孕的任何阶段(115年)和没有接触没有显示任何协会(R2= 0.00,F= 0.109,p = 0.742)。
一般来说,各个年龄段的孩子的比例与主要畸形高VPS单药治疗组(14%)相比未曝光的组(4%)。的15个孩子6岁以上的主要畸形,七暴露在VPS单一疗法。然而,我们没有发现证据的主要畸形和低VIQ之间的联系。平均VIQ(91.33, 95%可信区间84.83到97.84)在那些主要畸形(15 6%)类似于那些没有(90.6,95%可信区间88.4到92.7)。两个孩子有畸形(13.3%)VIQ低于79。都暴露在VPS,尿道下裂,而另一个分裂的手。
探索剂量效应
之间没有显著相关性对卡马西平、苯妥英VIQ与药物剂量。之间存在着负相关VIQ VPS剂量在妊娠前三个月(枪兵的ρ−0.399,p = 0.011),整个怀孕(枪兵的ρ−0.293,p = 0.093),但后者不显著。探索这进一步寻找可能的门槛效应,我们大约将剂量范围分成三等分(表6)。超过800毫克的剂量丙戊酸钠有关,平均而言,分低VIQ 8 - 15日,相比800毫克和下面,虽然人数较少。VIQ儿童暴露在800毫克或低于类似于正常儿童。
6岁以下儿童
共有119名6岁以下儿童完成了SGS评估。更大比例的孩子接触到VPS单一疗法和polytherapy显示延迟一些域相比,卡马西平暴露或未曝光的孩子。这是特别明显的交互(VPS 33.3%,未曝光的0%)和听觉和语言领域(VPS 19%,未曝光的0%)(图2)。
儿童的比例延迟SGSII在每个领域中评估。九个技能认知区域与一个单独的评估分数。被动的姿态和主动的姿态并不显示为这些只是评估儿童的12个月,在所有组都是正常的。每个技术领域取得了独立,归类为“正常”或“延迟”孩子的年龄。
有更高的可能性是否存在拖延那些暴露在VPS单一疗法(或10.5,95%可信区间1.2到94.5)相比未曝光的组。
为输入和治疗
很明显,丙戊酸钠暴露在单一疗法或polytherapy与为(表7,孩子4岁及以上)。19.7%(74)的所有的孩子收到了言语治疗输入。这是特别高的VPS单方暴露组(47.6%,30)与其他组被类似于未曝光的组(15 14.6%)。
只有九个孩子收到了一个特定的诊断需要治疗的输入。特别是,有两个与阿斯伯格综合症(一个VPS单一疗法,一个VPS polytherapy),两个与注意缺陷多动障碍(VPS单一疗法),和五个障碍(两个VPS单一疗法,三个未曝光)。
VIQ变形特性和低
大部分孩子正常的外表或只有轻微变形特性无论药物暴露。然而,变形特性中常见的儿童接触到VPS, 44%有中度到重度的变形特性与那些暴露于卡马西平(9.2%)和未曝光(2.2%)。
在孩子6岁以上,22%的正常外观VIQ很低(< 79)与55%的中度到重度的特性。VIQ与变形之间的关系特性VPS单药治疗组最为明显,这是唯一一组有显著相关性(枪兵的ρ−0.436,95% CI 0.107−−0.827, p = 0.007)。这可能反映了一个事实,大多数的VPS暴露组的变形特性。
讨论
女性癫痫的最佳管理在育龄阶段,尤其是在怀孕期间,提供了一个相当大的临床难题。已经认识到,在怀孕期间治疗aed与主要的先天性畸形的风险增加有关。然而,治疗的理由已经怀孕,癫痫发作的风险大于AED的疗法。这需要质疑。我们需要定义我们正在考虑和他们可能影响风险,母亲或孩子吗?
机密询盘到英国孕产妇死亡42 -46识别女性癫痫是在特定风险(表8)。如果1:200和摘要怀孕之间假定发生在女性癫痫的历史,它可以计算出的近似概率孕产妇死亡与癫痫女性高出10倍比一般人。这似乎代表了在怀孕期间增加死亡率高于平时死亡率2 - 3对癫痫的生活作为一个整体。47岁的48的病历报告显示这是由于癫痫发生常与停止aed或较差的遵从性。很少有文献或数据量化任何风险胎儿畸形或其他不良后果的癫痫发作。49不可避免的是,把癫痫发作的aed的潜在影响将蒙羞,更严重的癫痫女性将暴露于更高的药物治疗期间怀孕的负担。
研究风险的主要焦点主要先天畸形胎儿的风险。然而,小变形特性,可能与发育迟缓,已报告与大多数aed包括苯妥英、8卡马西平,12日,14和丙戊酸钠。11日,13虽然胎儿丙戊酸钠综合征在1984年第一次描述了,11日,13先天性畸形和认知障碍之间的关系仍不清楚,包括是否更微妙的认知缺乏先天性畸形的可能发生的问题。
这项研究集中在认知和发展成果与癫痫的妇女的孩子。通过回顾性确定癫痫诊所容易偏见,更容易识别癫痫女性更多的问题。参与反应的相对较低的水平(40%)可能会导致高估的任何观察到的影响的大小。毫无疑问,孩子有问题的女性更有可能参与比那些孩子发育正常。这些偏见似乎明显的评估孩子的母亲的怀孕并不暴露在aed。我们不能排除这种偏见可能操作不同的不同的曝光虽然这似乎不太可能。
未曝光的比较器组可能批评作为一个不完美的对照组,对照组但没有完美存在。它提供的可能性有限的检查任何可能的遗传贡献我们的结果。不可避免的这一组与接受治疗在很多方面不同,但是使用多个回归模型使我们去探索一些混杂因素包括发作频率、癫痫类型,和母亲的智商。
我们的研究结果表明,孩子们暴露于丙戊酸钠钠可能显示一个特定的模式语言的障碍对PIQ或FSIQ能力没有显著影响。VIQ是衡量语言能力和言语理解,而PIQ更衡量非语言解决问题的能力。患有严重精神发育迟滞的儿童通常有一个低FSIQ,而那些有学习障碍可能有他们的语言和PIQ之间的差异。减少意味着VIQ相比性能和FSIQ认可这些群体的孩子。38我们已经在进一步探索的影响发表。
同样很明显,年幼的孩子已经表现出延迟开发的进度不断增长的技能(SGS)包括对语言的影响。这些观察结果的一致性在年龄组,使用不同的工具,主张他们的有效性,也观察到剂量相关影响丙戊酸钠与尽可能多的地位分的差距在VIQ儿童暴露在低于800毫克/天的剂量丙戊酸钠相比,暴露于高剂量。解释的剂量效应是有限的小数字,缺乏信息关于合规,或怀孕的药物水平。然而,这可能被视为软证据表明低于800毫克剂量可能是安全的。在整个集团第一个出生的孩子,暴露于丙戊酸钠似乎是一个孩子的三个主要决定因素的VIQ与母亲的智商和5个或5个以上的发生tonic-clonic怀孕期间癫痫发作。后者发现是第一个将发展风险怀孕期间癫痫的发生。
我们的结果与院长有些冲突等。20.他们发现不良反应与丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英暴露在早期发展在母亲使用结构化问卷确定从妇产科医院记录。差异可能由于所使用的不同的方法。发展的关注丙戊酸钠为一个特定的风险是符合独立系列,在抽象的形式发表。30.31日在年龄较大的儿童认知障碍的模式,强调语言能力受损,类似于发现在一个较小的系列。50
虽然我们的结果可能表明认知问题由于丙戊酸钠的几率更高,是不明智的使用我们的研究估计绝对风险的水平,才会满意地确定了基于社区的确定的前瞻性研究。如果我们假设60%的孩子我们无法检查也有类似的接触aed,都有正常的智商,那么17%的丙戊酸钠暴露儿童会在低智商范围或低于预期的9%相比,一个正常的人口。38很明显在言语障碍的人口研究指出有相当大的影响两方面的需求,治疗和教育的困难。
我们发现一个一致的相关性与先天性畸形的程度,儿童节目和重要的认知障碍的可能性。这认为胎儿丙戊酸钠综合征构成真正的临床实体,包括发育迟缓和认知障碍,但是,有些孩子可能会表现出一些先天性畸形发育迟缓不明显。
而导致胎儿丙戊酸钠综合征的机制是不确定的,与叶酸代谢的异常。51我们的数据不能提供支持前概念叶酸的保护作用,只有15名女性以这种方式足够剂量的叶酸。虽然通常认为的许多风险主要来自aed的畸形由于怀孕前期接触,我们没有证据表明观察到的障碍的程度可能与妊娠早期接触甚至后来曝光。
那么我们建议女性癫痫pre-conceptual药物治疗呢?丙戊酸钠可能最好避免在女性与癫痫相关的本地化。这里有许多选择,包括卡马西平,更有可能比丙戊酸钠有效控制癫痫。52
的困境持续下去,然而,对于特发性癫痫普遍的女性。尽管没有满意的试验比较丙戊酸钠到其他aed的功效在这些症状,有临床共识和一些开放不受控制的数据显示其优势比其他aed发作控制。53岁,54因此,这里有一个潜在的欲望之间的冲突,以避免并发症发作和药物治疗。女人可以替代治疗与苯妥英、拉莫三嗪,或卡马西平,所有这些可能会提供一些保护tonic-clonic发作。包含少量的苯妥英的女性在我们的研究中没有显示任何主要的认知障碍的风险,这是在协议与其他调查人员,25而风险相对较低的药物主要畸形。3,5,55拉莫三嗪被广泛提倡妇女的治疗。这似乎是一个相对低风险的抗癫痫药物主要畸形(大约4%),55但没有证据有关神经发育的结果。卡马西平可能被认为是一个选择,但它可以在其他场合加剧发作类型的全面特发性癫痫(肌阵挛和缺失)。丙戊酸钠的逐步撤出,切换到其中的一个选项(或者其他新许可aed安全的证据在怀孕)可以讨论的IGE的女性,但是如果控制癫痫不是最优的组合低剂量丙戊酸钠与额外的药物可能是可以接受的选择。然而,有证据表明,valproate-lamotrigine组合有畸形的风险相对较高56(明天,个人通信)。女性与特发性癫痫普遍享有显著缓解他们的癫痫,然后撤出aed可能会认为,如果他们有IGE撤军的1 - 2年内复发的风险可能很高。57最终,停药包括平衡风险,损失控制癫痫有潜在影响的过程不仅对母亲和她怀孕,但根据我们的研究暗示,她的孩子。为了让女性做一个知情的选择我们需要更准确的数据对癫痫发作控制和妊娠结局。这已影响到设计的前瞻性研究。
我们研究的结果的问题考虑到丙戊酸钠在1975年在英国首次授权。过去十年已经看到了七个新许可aed,其中一些可能会通常在分娩期间使用。至关重要的是,充分控制前瞻性研究现在建立了识别的认知障碍的风险水平的孩子服用新建立了aed的女性在怀孕期间。
我们的数据需求,癫痫服务提供适当的信息和咨询关于生育期间药物治疗。这需要提供在怀孕前和定期更新。咨询可能最初发生的青少年诊所从儿科护理成人服务转移。当前的服务和实践需要大幅进化对于许多女性这些问题只是提出当他们出现在怀孕的前三个月。
引用
脚注
利益冲突:没有宣布
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