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背景我们评估seroprevalence髓少突细胞糖蛋白G1免疫球蛋白(MOG-IgG)和相关的临床特征的病人从一个大adult-dominant未经选择的群组与主要复发中枢神经系统(CNS)炎性疾病。我们也调查的临床相关性MOG-IgG通过纵向分析血清学状态在两年的随访期间。
方法血清样本505例中枢神经系统炎症性疾病在国家癌症中心进行分析使用细胞化验MOG-IgG和aquaporin-4免疫球蛋白G (AQP4-IgG)。MOG-IgG serostatus纵向评估在血清反应阳性的患者血清样本和至少2年随访。
结果二十二岁的505例(4.4%)患者中枢神经系统炎症性疾病MOG-IgG阳性。MOG-IgG患者有视neuromyelitis谱系障碍(NMOSD, n = 10)、特发性AQP4-IgG-negative脊髓炎(n = 4)特发性AQP4-IgG-negative视神经炎(n = 4),其他脱髓鞘综合症(n = 3)和多发性硬化症(n = 1)。没有复发的病人,当他们成为MOG-IgG血清反应阴性的,而一个持久的积极血清学状态观察临床复发患者尽管免疫疗法。
结论在大型adult-predominant没有群主要复发中枢神经系统炎症性疾病,我们证实NMOSD表型在MOG-IgG患者最常见的观察。2年随访表明,持久性的纵向分析MOG-IgG与复发有关。
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介绍
髓少突细胞糖蛋白(MOG)是一个组件的髓磷脂蛋白在中枢神经系统(CNS)。1MOG主要是位于最外层表面的髓鞘和生物循环自身抗体抗原目标访问。1MOG的贡献和anti-MOG免疫球蛋白G (MOG-IgG)中枢神经系统脱髓鞘和MOG使用动物模型研究了接种。2 3
在人类中,MOG-IgG仍然是新兴的角色。事实上,不同临床表现的患者MOG-IgG被描述在中枢神经系统炎症性疾病与良性暴发性特性,包括单相或复发的临床课程。速率此外,表型可以包括视neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和很少多发性硬化症(MS)在成人和儿科人口。速率
大多数以前的研究,描述患者MOG-IgG军团已经完成了与特定疾病或表型选择。7-24更重要的是,MOG-IgG状态的临床影响预后和治疗尚未完全阐明。了解复发的风险因素可以更直接病人治疗;因此,在目前的研究中,我们评估了seroprevalence MOG-IgG和相关疾病的临床表现没有大群中枢神经系统炎症性疾病。我们也调查了MOG-IgG在复发的临床相关性通过血清学的纵向分析状态。
方法
病人
在2005年至2016年之间,在美国国家癌症中心的神经学(NCC)在韩国,连续505年疑首页似中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病患者血清样本可用注册;199年配对脑脊液(CSF)。血清和脑脊液样本所有与会者都存储在分析前−80°C。登记病人提出以下的诊断决定在他们的最后一次访问:243年NMOSD, 130 MS, 104年与特发性aquaporin-4免疫球蛋白G (AQP4-IgG)负脊髓炎,9与特发性AQP4-IgG-negative视神经炎与其他脱髓鞘和19个症状,不符合NMOSD或诊断NMOSD或女士女士是基于2015年国际面板动(IPND)诊断标准或2010年麦当劳标准,分别。28 29特发性患者AQP4-IgG-negative脊髓炎或视神经炎的病变(s)局限于脊髓或视神经,分别。这些患者的临床、实验室和放射学数据进行回顾性分析。
NCC的机构审查委员会批准了本研究从所有参与者和书面知情同意了。
结果
MOG-IgG患者的临床特征
MOG-IgG是积极的22 505名患者(4.4%)和AQP4-IgG是积极的在212年的505名患者(42%)。505的一个病人(0.2%)呈阳性抗体。的22名患者MOG-IgG 21患者血清和脑脊液样本配对。,3例显示,血清和CSF MOG-IgG积极性,而18例阳性血清。
22名患者的人口统计学和临床特点阳性MOG-IgG所示表1。发病的平均年龄是30年的4 - 50年,和14个病人是女性。平均随访时间为63个月(范围7 - 200个月)。17有复发的临床课程(77.3%)在平均随访时间71个月(范围23 - 200个月),而只有五个病人有一个单相临床过程(平均随访34个月期间(7 - 113个月)的范围)。最后随访,扩大残疾状态量表(eds)得分是高度可变的,从0到7.0(平均2.0),和攻击的平均次数是3(范围1 - 16)。22患者阳性MOG有以下诊断在最后访问:NMOSD 10例,四个与特发性AQP4-IgG-negative脊髓炎,四与特发性AQP4-IgG-negative视神经炎,三个与其他脱髓鞘综合症和一个女士最常见的初始临床表型是视神经炎(36%),其次是脊髓炎(27%)、大脑参与(23%)和多焦点的参与(14%)。
MOG-IgG的血清学地位和AQP4-IgG在最后随访临床诊断所示图1。243 NMOSD患者实现IPND标准,212年(87.2%)AQP4-IgG阳性,10例(4.1%)阳性MOG-IgG, 22(9.1%)双重否定和1(0.4%)是双阳性AQP4-IgG和MOG-IgG。double-positive病人表现出典型的NMOSD特性的特点是反复发作的视神经炎和纵向广泛的横向脊髓炎。130(0.8%)的患者女士MOG-IgG是积极的。MS患者积极MOG-IgG证明了临床和放射特性(图2)符合女士复发,interferon-ß治疗反应良好。此外,她透露CSF-restricted寡克隆乐队和一个新的增强病灶脑MRI观察临床复发之间。四个104例(3.8%)患者特发性AQP4-IgG-negative脊髓炎,4 9例(44.4%)患者特发性AQP4-IgG-negative视神经炎和3 19(15.8%)其他脱髓鞘综合症患者MOG-IgG阳性。个别患者的详细临床特征MOG-IgG所示表2。
最后随访病人诊断血清学MOG-IgG地位和AQP4-IgG。AQP4 aquaporin-4抗体;髓鞘少突细胞糖蛋白抗体撤走;女士,多发性硬化;NMOSD,视neuromyelitis谱系障碍。
代表多发性硬化症患者的MRI发现juxtacortical (A, B)、室周的(A、C、F), infratentorial (A、D、E),劣质颞(D), U-fibre (A, B)和结节性增强室(F)病变。这些照片拍摄在44 (A), 45(中)和47 (G)个月后发病,并突出显示图3 gB1、B2和B3。
纵向分析MOG-IgG患者
纵向血清样本中获得10 22 MOG-IgG血清反应阳性的患者中位随访39个月(范围27 - 92),和所有10个病人接受维护免疫疗法包括免疫抑制和immune-modulating疗法。纵向分析10 MOG-IgG患者中演示图3(患者在表2显示为j - 10,分别)详细的显示了这10个病人的临床特征表2。10个病人,5 (50%,图3 a e显示持续MOG-IgG积极性平均33个月的随访期间(28 - 73个月),和一个(图3 f)病人血清反应阴性的但回到28个月的随访期间血清反应阳性的地位。4名患者(40%),图3 g-j)成为MOG-IgG负平均73个月的随访期间(48 - 100个月)。
纵向分析10例髓少突细胞糖蛋白免疫球蛋白G (MOG-IgG)。持久MOG-IgG积极观察六个病人和四个病人显示负血清学转换MOG-IgG(黑色方块代表串行MOG抗体状态,向下实心箭头代表临床复发,向下空箭头代表血清样本获得脉冲类固醇治疗后,血浆置换联合向上箭头代表和水平箭头MRI在显示时间点的代表图2积极性,截止值:虚线(1分);MOG-IgG CBA是半定量的方式取得视觉上:一个CBA的分数小于1的是负的,1 - 1.5分被认为是边缘/低积极和1.5以上是正的。阿扎,咪唑硫嘌呤;CBA,细胞分析;IFNββ干扰素;Mitox,米托蒽醌;MMF,霉酚酸酯;P,血浆置换法;怀孕的孕妇;RTX,利妥昔单抗。
5(50%)的患者持续MOG-IgG-positive状态,两个患者复发性攻击尽管免疫疗法与利妥昔单抗(图3 a, B)。相比之下,没有病人成为MOG-IgG血清反应阴性的显示临床复发后接受免疫疗法(图3 g-j;表2)。表3揭示MOG-IgG发现单个时间点的纵向测试根据复发和缓解状态。排除post-steroid脉冲治疗后样品,所有的MOG-IgG血清学在临床复发是积极的状态。
四个七样本和poststeroid脉冲治疗复发的时间转换MOG-IgG负(图3 f, G,我)。两个病人阳性MOG-IgG接受血浆置换、血浆置换后,血清学状态MOG-IgG水平降低(图3 g, H)。三个六持续阳性患者MOG-IgG与硫唑嘌呤治疗(图3 c, D, F),而所有的四个病人,血清反应阴性的服用利妥昔单抗或已与米托蒽醌治疗的历史(图3 g-j)。
讨论
患者阳性MOG-IgG大没有选择的群组与中枢神经系统炎症性疾病有不同的临床表型和课程。在这个群组,MOG-IgG发现4.4%(22/505)的患者和4.1%(10/243)的患者NMOSD谁满足IPND标准。Seroprevalence MOG-IgG的比较与先前的一项研究是基于一个未经选择的群组与中枢神经系统炎症性疾病(17/270,6.3%),25但略低于先前的研究的基础上,选择NMOSD军团,这变化从5.6%降至38%。7 - 13然而,患病率NMOSD MOG-IgG患者不能直接比较,因为之前的研究引入IPND之前执行标准。
毫不奇怪,NMOSD临床表型据IPND标准是最常见的患者中观察到MOG-IgG(10/22, 45.5%),比得上最近的一项研究(16/50,32%)。14双积极性MOG-IgG和AQP4-IgG很少观察到NMOSD患者(0.4%),与先前的研究一致使用cba(1% - -2.9%患者双积极性NMOSD)。7 12 21NMOSD这些患者有典型的临床表现和添加MOG抗体在这种背景下的影响尚不清楚。double-positive病人在我们群最高eds MOG阳性的患者,但这可能只是AQP4-IgG-mediated相关损失。纵向研究double-positive病人可能有助于澄清他们的时间。先前的研究已经表明,AQP4-IgG自身免疫与星形胶质细胞损伤,而MOG-IgG自身免疫通常是与髓鞘损伤有关;因此,使用术语NMOSD MOG-IgG患者是一个有争议的问题。34 35
值得注意的是,基于纵向分析2年以上,我们观察到病人没有经验转换下seronegativity维护免疫治疗后临床复发,但复发的临床过程中观察到的一个子集患者持续MOG-IgG-positive地位。排除急性治疗效果后,MOG-IgG积极复发过程中获得的血清样本,与先前的研究一致。9 13 18 19这些发现给我们一个理由随访患者阳性MOG-IgG在免疫治疗,但病人返回血清反应阳性的地位并鼓励谨慎。在以前的研究中,16 18 - 23消极的血清学转换MOG-IgG观察患者的良性临床过程,包括单相特性。然而,其他研究报告,患者负血清学转换MOG-IgG做经验临床复发。12日24此外,一个持久MOG-IgG-positive地位一直在观察患者复发的临床课程,9 10 17日20但并非总是如此。12 20 24这些矛盾的结果可能是由于研究样本量的差异,后续的持续时间和治疗效果的分析。
有趣的是,MOG-IgG状态的变化往往是影响急性或维护治疗方案。MOG-IgG-negative状态观察4 7血清样本的复发状态脉冲类固醇治疗后,血浆置换后和MOG-IgG CBA成绩下降。所有四个病人成为MOG-IgG血清反应阴性的有强大的免疫疗法,包括利妥昔单抗或米托蒽醌。然而,有两个患者持续MOG-IgG-positive地位尽管利妥昔单抗治疗经验丰富的临床复发。类似的研究结果中观察到一些以往的研究,14日18 19但未来的研究有较大的群体和个体治疗方案是必要的澄清的治疗意义MOG-IgG状态在临床实践中。
的存在MOG-IgG成人患者的女士一直争论不休。4 6 7 11 12 15 16 25 30这主要是由于试验方法。最近的研究,测试与天然蛋白在细胞诊断系统是利用,表明很低或没有反应MOG-IgG成人患者的女士。7 11 12 15 16 25 30然而,最近的一项研究表明,MOG-IgG可以发现在成年患者的一组中女士(1%在未经选择的群组女士和女士选择5%人群,伴随初始脊髓和脑干的参与)。所有患者在这群显示一个典型的复发缓和临床课程和两个患者稳定natalizumab疗法。24在目前的研究中,一个成人患者(0.8%的成人MS患者)复发的临床和MRI特征一致的女士,和CSF-restricted寡克隆。她为MS疾病修饰治疗反应良好,但治疗停药后,她经历了一系列的复发,re-administration疾病修饰治疗后消退。她似乎成为MOG积极治疗期间打破三复发后,血清反应阴性的6至15个月后恢复。然而,唯一可用的样本在更早的时间点,这是消极的,是poststeroid脉冲疗法。
回顾当前的研究需要设计一些方法的局限性包括不一致和不完整的抽样。此外,只有2%的样本(11/505)在临床发作了;因此MOG-IgG状态在早期阶段的临床意义的疾病仍然是未知的。最后,将病人从一个患者转诊中心和可用的血清样本导致一个无意的选择性偏差,包括复发患者的首选注册临床课程和/或高的疾病活动。出于同样的原因,没有儿科ADEM或单相隔离视神经炎患者MOG-IgG可以入学。进一步的前瞻性多中心研究,包括成人和儿科病人和定期评估MOG-IgG随访的早期阶段疾病状态是必要的。
总之,我们证实NMOSD是最常见的临床表型观察MOG-IgG阳性的病人从一个大没有选择与中枢神经系统炎症性疾病群。测量在长期随访表明,持久的积极MOG-IgG与临床复发有关。
引用
脚注
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病人的同意获得的。
伦理批准NCC的机构审查委员会批准了本研究。
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调整通知由于本文首次出版在线更新了作者名字Byeong-su香港。这位作者名称已经更新Byungsoo香港。