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背景:多种神经系统症状(pn)是由癌症和排除其他已知的神经症状的原因,但这一标准并不单独的“真实”pn巧合与癌症的神经症状。
摘要目的:为pn提供更严格的诊断标准。
方法:国际神经学家感兴趣小组pn识别那些定义为“古典”先前的研究。委员会回顾了现有的诊断标准和推荐新标准的人过去没有临床达成了共识。专家组审查所有报告onconeural抗体,建立了条件来识别那些会被贴上“特征”。获得的抗体信息从工作发表和未发表的数据从不同的实验室参与这项研究。
结果:面板显示两个级别的证据定义一个与多种神经综合症:“明确的”和“可能”。每个级别可以达到结合的一组标准根据癌症的存在与否和“古典”综合症的定义和特征“嗯”onconeural抗体。
结论:拟议的标准应该帮助临床医生在病人的分类和pn病例的前瞻性和回顾性分析。
- 氨基酸,Lambert-Eaton肌无力的综合症
- pn,多种神经综合症
- VGCC,电压门控钙通道
- 自身抗体
- 神经系统
- paraneoplasia
来自Altmetric.com的统计
多种神经系统症状(pn)最初被定义为神经症状的原因不明,经常与癌症(表1)。1,2这一宽泛的定义让开放的可能性考虑pn神经综合症一样,只是恰逢癌症没有致病性之间的关系的存在两个障碍。在过去的二十年里,发现许多pn与神经肿瘤所表达的抗原抗体(onconeural抗体),建议一些pn免疫介导的。3,4onconeural抗体的检测已经非常有用的肿瘤和定义一个给定的多种神经综合症。然而,pn可能发生没有onconeural抗体,抗体可能发生没有神经综合症;因此,他们的存在应该不是唯一条件定义多种神经综合症。
因为所有pn是罕见的,重要的是能够池数据从不同的中心来定义新的onconeural抗体和症状。此外,缺乏统一的标准诊断一些pn。由于这些原因,国际公认的诊断标准的pn是有利的。2002年11月的一个国际小组的神经学家感兴趣领域的pn开始建立指导方针为pn提供更严格的诊断标准。目的是帮助神经科医师的诊断和分类pn,允许比较一系列的病人从不同的中心,以促进病人进行临床试验的池,并最终确定新的临床和肿瘤协会。这项研究支持欧盟的资助。
方法
专家组首先考虑不同症状称为多种(表1)和识别这些定义为经典在先前的研究。2该委员会决定不包括综述以下症状:重症肌无力,paraproteinemic神经病变,多种视网膜病变,因为他们通常在其他临床论坛讨论。委员会回顾了现有的诊断标准的不同经典综合症和推荐新标准对于那些谁没有过去临床达成了共识。然后,专家组审查所有报告onconeural抗体,建立了条件来识别那些会贴上好特点。获得的抗体信息从工作发表和未发表的数据从不同的实验室参与这项研究。Anti-voltage封闭的钙通道(VGCC)抗体并不包括在列表onconeural抗体,尽管分享一些共同的特征,因为在Lambert-Eaton肌无力的症状(氨基酸)抗体不预测癌症的出现。
他们讨论的基础上,专家组认为神经综合征的诊断标准应该基于多种癌症的定义存在与否经典综合症和好特点onconeural抗体。
定义
古典综合症
术语“古典综合症”(表1,强调)适用于那些经常与癌症的神经症状。古典综合症的诊断应及时调查神秘的肿瘤无论抗体状态。它是超出了本文讨论的范围应该做哪些测试诊断可能神秘肿瘤或应该重复测试的次数。然而,如果发现一个肿瘤在工作通常不是一个相关的综合症2(见表2),该委员会建议继续寻找另一个更典型的肿瘤。如果pn和“不寻常”肿瘤与onconeural抗体,我们应该尝试表明,肿瘤抗原也表达了。5
小组发现了几个经典的症状之前报道的可靠标准。他们包括opsoclonus-myoclonus,6氨基酸,7和皮肌炎。8慢性胃肠pseudo-obstruction最初是一个障碍被肠胃科和小组决定订阅现在诊断标准虽然没有明确的定义。9其他古典综合征诊断标准没有定义或没有受到广泛关注。专家组提出了以下标准考虑先前的努力在这一地区完成。
脑脊髓炎
汉森和他的同事们引入了“癌性脑脊髓炎”这一术语来定义开发癌症患者临床或病理神经系统的各个部分的功能障碍。10后来的研究显示,这些患者也可能显示周围神经或肌间神经丛的参与表明这个词“脑脊髓炎”不包括完整的病理综合症的频谱。1虽然术语“encephalomyeloneuritis”或“encephalomyeloneuropathy”后来被提出,他们没有被经常使用。“脑脊髓炎”的另一个限制是它不提供病人的主要临床情况的信息。小组建议使用术语“脑脊髓炎”来形容那些患者相关临床功能障碍在多个级别的中枢神经系统包括背根神经或肌间神经丛(表3)。即使在此设置,应提供主要的神经功能障碍的识别。“脑脊髓炎”一词时应避免突出的神经系统功能障碍的一个水平。在这些患者中,描述的障碍应该根据焦综合症,最好包括症状和体征(即脑干脑炎)。
边缘脑炎
边缘脑炎是由亚急性发病,临床上建议在天或12周,癫痫发作,短期记忆丧失,混乱,和精神症状表明边缘系统的参与。11明确的诊断还必须包括神经病理或neuroradiological证据(先生、SPECT、PET)边缘系统的参与。CSF炎症的证据,据报道在80%的边缘脑炎和可以用来支持临床诊断。11的存在高水平的电压门控钾通道(VGKC)抗体可能建议特发性边缘脑炎的诊断12但这些抗体也发现患者在几多种起源,13所以测试不应该用来排除边缘脑炎的多种原因。
亚急性小脑变性
小脑综合征定义为古典,需要以下条件:开发在不到12周的严重pancerebellar综合症没有先生所期望的小脑萎缩以外的证据,病人的年龄。小脑综合症的严重程度应该引起兰金得分至少3(症状显著干扰生活方式或防止完全独立存在)。
主要的或孤立的步态共济失调可能出现在第一阶段综合症,但临床证据的躯干的需要和半球小脑功能障碍诊断。症状或参与的迹象的存在超越了小脑并不少见,不排除诊断。14氨基酸的巧合15或积极的P / Q类型VGCC抗体,在大约40%的患者多种小脑变性和肺癌,16进一步支持的多种起源小脑综合症。
感觉neuronopathy
介绍了neuronopathy这个词来形容一个神经综合征的特点是身体的主要损害神经细胞。的诊断经典感觉neuronopathy应该考虑如果所有以下标准17日,18兰金:亚急性发作至少3分在12周之前的进化,出现麻木、并且经常疼痛,症状发作明显不对称,参与的手臂,本体感受的损失影响的地区,和电生理研究表明,但不限制,感官的参与与缺席感觉神经纤维动作电位的至少一个神经的研究。
多种感官neuronopathy并不总是一个孤立综合征和神经系统评估可能证明参与的运动神经,外围自主神经系统,或大脑的不同区域(脑脊髓炎)。1,5专家组建议的诊断经典感觉neuronopathy如果满足上述标准,即使有小参与运动神经或神经系统引起的其他领域临床或paraclinical考试。
有些病人表现为感觉与感觉neuronopathy的定义相一致的症状,但是也显示了严重的发动机无力,可能是由于motorneurons参与脊髓前角的19或周围神经。20.21出现这些症状通常与SCLC和积极anti-Hu或CV2抗体。在此设置,如果临床或电生理检查建议背根神经节的参与,该委员会建议使用这个词感觉neuronopathy与运动参与,而不是感觉运动神经病变,意味着主要局限于周围神经损害。
好特征onconeural抗体
Onconeural抗体被发现在癌症患者和不同类型的pn。4有几个局限性神经学家必须意识到当使用onconeural抗体的诊断pn(表2)。首先,一些抗体已经被一群研究人员或在只有少数病人报告。其次,尽管大多数onconeural抗体为pn似乎具体描述,少数患者从来没有患上癌症后几年的跟进。
该委员会决定,在缺乏发现肿瘤,只有好特点CV2 onconeural抗体(anti-Hu哟,Ri, Ma2, amphiphysin)应该用于分类相关的障碍明确的pn。术语描述抗体是基于(1)抗体有可识别模式的常规免疫组织化学和免疫印迹的重组蛋白必须用来证实他们的特异性;(2)与肿瘤相关的报告病例数;(3)良好的描述与抗体相关联的神经症状为特征的;(4)明确识别的抗体在不同的研究中,和(5)这些抗体的频率没有癌症的病人。未来的研究可能会允许升级部分特征onconeural抗体(发射机阻塞,ANNA3、PCA2 Zic4,和mGluR1)组好特点抗体。其他antineuronal抗体偶尔发现一个或几个患者不应使用pn在pn的诊断,直到得到了更多的数据。
诊断标准为pn
基于这些考虑,该委员会建议,应该有两个级别的诊断证据定义一个与多种神经综合症:“明确的”和“可能”。每个级别可以达到结合的一组标准(表4,图1)。该委员会承认,“可能”这个词可能包括pn如此巧合协会两个不相关的疾病(神经综合症和癌症)。然而,这种程度的证据可能有用的识别障碍,在未来可能会升级明确的pn和承认pn基于识别特定的趋势,如高于预期与特定类型的癌症。该委员会强调明确的和可能的pn的共同点需要排除其他已知的原因可以解释下的神经综合征研究即使onconeural抗体是积极的。
流程图显示神经综合征的诊断证据水平根据定义的标准面板。
标准明确的pn
1。古典综合症和癌症,在五年内发展的神经紊乱的诊断
在这种背景下,onconeural抗体的存在不是必需的。将诊断为神经综合症经典如果是其中的一个表1中突显出同时满足这些建议的诊断标准建议。五年的时间是基于以前的工作表明,古典综合征患者肿瘤几乎总是诊断pn的发病后5年内。5,7,23
2。非经典的综合症,解决或显著提高癌症治疗后没有伴随免疫疗法,提供综合症并不容易自发缓解
小组强烈建议使用客观的措施,文档的改善临床综合症。委员会认识到,一个稳定的神经综合症可能代表一种反应肿瘤治疗没有进一步改善指出由于不可逆的神经损伤。然而,有些症状可能的神经赤字已达到高原或稳定的肿瘤治疗。这可能会导致肿瘤治疗和稳定的印象是相关的。诊断明确的pn不应适用于病人的肿瘤治疗包括药物也免疫抑制和改善相关的神经综合症。
3所示。非经典的综合症与onconeural抗体(特征)和癌症,在五年内发展的诊断神经障碍
定义中包含非经典的神经综合症可能允许先前未被发现的pn的识别(如舞蹈病46)或升级为明确的神经系统症状不满足所有的需求将他们定义为古典(如无痛的感觉neuronopathies47)提供与onconeural抗体。
4所示。一神经综合症(经典)特征onconeural抗体(CV2 anti-Hu,哟,Ri、Ma2或amphiphysin),和癌症
委员会承认,这组标准可能包括一个非常小的假阳性病例中,永远不会患上癌症尽管的存在好特点onconeural抗体(表2)。一个合理的解释是,消除了肿瘤免疫反应。4尽管有这样的限制,与这些抗体相关的临床数据强劲,足以为实用目的考虑任何病人港口特征onconeural抗体作为载体的pn和几乎所有的报告已经开发出一种癌症患者。相比之下,发射机阻塞抗体不能用于分类的pn定没有癌症因为11%(3/28)的患者报告不发达何杰金氏病和抗体消失在跟进。41
标准可能pn
1。古典综合症,没有onconeural抗体,没有癌症高危但有一个潜在的肿瘤
一些经典的症状并不与onconeural抗体,也可能出现在没有癌症。癌症的诊断在跟进综合征定义为是唯一的方法明确的pn。所有这些患者都应该至少有一个初始工作为癌症。如果癌症从未发展五年之后,综合症应远离可能的pn类别。
目前,没有明确的临床或生物标记物预测如果神经综合症,例如氨基酸,是否与癌症有关。然而,也有一些线索可以帮助神经学家预测哪些这些古典综合征高危患者有潜在癌症(表5)。该委员会的建议的诊断可能的pn,设置当前设置的标准,应该只适用于那些古典综合症也确定为一个潜在的肿瘤风险
2。神经综合症(古典)部分特征onconeural抗体和没有癌症
尽管与部分相关的临床信息特征onconeural抗体是有限的,目前的数据表明这些onconeural抗体是罕见的病人没有癌症。因此,神经系统症状,履行上面定义的标准应考虑可能的pn直到跟进确认是否存在一个潜在的肿瘤。
3所示。非经典的神经综合症,没有onconeural抗体,在两年内和癌症的诊断
这个定义可能包括神经综合症,我们不能排除偶然事件与多如癌症。减少假阳性的诊断可能的pn,小组决定限制神经综合症之间的时间段和诊断癌症的两年。
虽然有时感觉运动神经病变早期被认为是潜在的pn的描述这些症状,临床和神经生理学异构和与不同肿瘤类型有关。48这种异构性提高的可能性,至少在某些情况下,神经病变和癌症的共存是巧合。专家组的建议是根据公认的标准来定义神经病变(也就是说,格林-巴利综合征或慢性炎性脱髓鞘多神经病)或者将它作为主要的轴突脱髓鞘,49或证明microvasculitis的存在。50这种方法可以帮助识别那些疾病,更有可能提高免疫疗法,和发现或证实具体特定的神经病变和肿瘤类型之间的关联。
最后的评论
多种神经系统症状罕见疾病,甚至神经学家感兴趣领域亲自检查每年只有少数病人。指神经学家所收集的信息可能错过详细的临床或paraclinical信息,可能是重要的一个更好的pn的定义。目前的诊断标准可以帮助患者神经学家报告他们pn更均匀。pn的神经免疫研究领域的快速发展但同时与重要的局限性。例如,方法检测onconeural抗体不是广泛的标准化,以及新发现的onconeural抗体必须注意区分那些优先与pn和那些可能只是反映了抗肿瘤免疫反应。尽管有这些限制,目前建议的诊断pn代表试图澄清在这个领域未解决的问题。未来会证明如果这些建议有助于提高诊断准确性和pn的研究。
确认
本研究支持格兰特qlg1 - ct - 2002 - 01756的欧洲联盟。
的其他成员多种神经综合症EURONETWORK G Bertolin、临床流行病学实验室Instituto马里奥·内格里贝加莫,意大利;友谊医院神经病学Carpentier,服务,拉弗尔首页巴黎,法国;L Lorusso神经学部门,希阿里(布雷西亚),首页意大利;我K哈特,神经免疫学,神经科学系,利物浦,英国;J Peltola。病理学系,坦佩雷,芬兰;T Ros,肿瘤学研究所医学肿瘤学/神经学、卢布尔雅那,斯洛文尼亚;首页F Scaravilli,神经病理学、神经病学研究所UCL女王广场,伦敦,英国;首页P Stourac,神经病学、神经免疫学实验室,布首页尔诺,捷克共和国;P Tonali,史di Neurologia意大利Cattolica Sacro库雷,罗马,意大利; M C Vigliani. Department of Neuroscienze, Torino, Italy.
引用
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