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Neuro-inflammation
原始研究
临床表现的high-titre GAD65抗体
  1. Adrian Budhram1,
  2. 伊利亚Sechi2,3,
  3. Eoin P弗拉纳根2,
  4. Divyanshu Dubey4,
  5. 阿纳斯塔西娅Zekeridou2,
  6. Shailee年代沙2,
  7. Avi Gadoth5,
  8. Elie Naddaf2,
  9. 安德鲁·麦肯2,
  10. 肖恩·J Pittock6,
  11. 尼古拉斯·L Zalewski2
  1. 1临床神经科学,西方医学和牙科大学商学院,伦敦,安大略、加拿大
  2. 2神经学部门首页,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  3. 3临床和实验医学的部门,萨萨里大学,萨萨里,萨萨里、意大利
  4. 4首页神经学和实验医学和病理,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  5. 5实验医学和病理,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  6. 6梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州美国
  1. 对应到尼古拉斯·L Zalewski博士、神经学、明尼首页苏达州梅奥诊所,罗彻斯特55905 MN,美国;zalewski.nicholas在}{mayo.edu

文摘

客观的确定临床表现,免疫治疗反应和结果的谷氨酸脱羧酶- 65 (GAD65)神经系统自身免疫性。

方法我们确认323梅奥诊所high-titre患者血清中(> 20 nmol / L) GAD65抗体380 514提交anti-GAD65样本(2003 - 2018)。患者分为有GAD65图表回顾分析来确定后神经系统自身免疫性疾病表现,可怜的免疫治疗反应及预后因素(改良Rankin得分> 2)。

结果在审查,108名患者分为没有GAD65神经自身免疫和3例没有更有可能替代诊断但非典型演讲(运动过度的运动障碍)。剩余的212患者GAD65神经自身免疫,平均年龄在症状出现46年(范围:5 - 83年);163/212(77%)是女性。Stiff-person谱系障碍(SPSD) (N = 71)、小脑性共济失调(N = 55),癫痫(N = 35)和边缘脑炎(N = 7)可能发生在隔离或作为重叠综合征的一部分(N = 44),并指定核心表现。认知障碍(N = 38),脊髓病(N = 23)和脑干功能障碍(N = 22)只报告为共病现象,并指定二级表现。持续反应免疫治疗范围从5/20(25%)在SPSD癫痫32/44 (73%)(p = 0.002)。完整的免疫疗法的反应发生在2/142 (1%)。小脑性共济失调和血清GAD65抗体滴定度> 500 nmol / L预测贫穷的结果。

解释High-titre GAD65抗体是暗示,但没有特殊的GAD65神经自身免疫,离散的核心和次要的表现。SPSD很可能对免疫治疗,癫痫是免疫疗法的反应。完整的免疫治疗反应是罕见的。血清GAD65抗体滴定度> 500 nmol / L和小脑性共济失调预测贫穷的结果。

数据可用性声明

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http://dx.doi.org/10.1136/jnnp - 2020 - 325275

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    介绍

    谷氨酸脱羧酶- 65 (GAD65)是一种γ-氨基丁酸的合成所需的酶,主要的中枢神经系统抑制神经递质。1抗体针对GAD65生物标志物的1型糖尿病(T1DM)。低血清中滴定度缺乏临床特异性自身免疫性神经系统疾病,并可能发现患者的替代神经诊断、隔离T1DM甚至健康对照组。2 3相比之下,high-titre GAD65抗体,在我们实验室定义为超过20 nmol / L的血清(超过1000倍高于正常上限),据报道,赋予高临床特异性GAD65神经自身免疫。2GAD65抗体出现不太可能致病GAD65的细胞内的位置,而可能是一个代理标记细胞毒性T-cell-mediated疾病患者的神经系统症状有关。1Stiff-person谱系障碍(SPSD)于1956年首次特点是Moersch和Woltman,后来决心GAD65的原型演示神经自身免疫。4 - 6其他神经系统GAD65的表现已经被描述的自身免疫包括小脑性共济失调,癫痫,边缘脑炎(LE),认知障碍、脊髓病和/或脑干功能障碍。然而,这些报道是有限的小样本大小或限制个体表型,从而排除疾病描述完成。2 3 6-19这里,我们评估的临床表现,免疫疗法的反应和结果大量患者队列high-titre GAD65抗体被系统地确定GAD65神经自身免疫。

    方法

    患者提供书面同意使用记录进行研究。

    GAD65神经患者自身免疫的识别

    我们回顾性323患者high-titre GAD65抗体(定义为> 20 nmol / L血清中基于以前的工作证明高临床特异性GAD65神经自身免疫在这个截止)在梅奥诊所的神经免疫学实验室发现的380个514个样本提交anti-GAD65测试从2003年1月到2018年5月,用放射免疫检定法(RIA)如前所述。2他们的电子医疗记录(电子病历)然后用奖学金由两个神经病学家训练神经免疫学/自身免疫性神经病学(AB和NLZ)。首页non-neurological患者报告(如GAD65抗体检测T1DM的评价),以及那些神经演讲但更可能比GAD65替代诊断神经自身免疫,被列为没有GAD65神经自身免疫;这些患者被排除在分别研究分析和总结。患者更不可能替代诊断但非典型演讲GAD65神经自身免疫也被排除在研究分析但单独描述,以确保潜在的新型疾病表型并没有被忽视。剩余的患者分为有GAD65神经自身免疫,和数据有关他们的临床表现、神经影像学、电生理测试,实验室发现,免疫疗法的反应,结果以改良Rankin得分(夫人)20.从他们的电子病历进行分析。

    诊断疾病的表现

    GAD65神经系统自身免疫性疾病表现的诊断是根据临床评估的梅奥诊所的医生感兴趣的有专业知识的障碍,和EMR AB和NLZ上面列出的审查以确保更不可能替代诊断。电生理数据(即听觉惊吓反射,感受外界刺激的反应和(或)肌电图对SPSD如前所述,7脑电图在癫痫)经常聚集,但异常电生理学的研究是不需要临床特异性诊断给定不完美的测试。21日22SPSD患者分为古典SPSD(躯干和肢体参与),部分SPSD(躯干或四肢的参与),或者与知名SPSD夸张的惊吓。勒被定义为内侧颞叶T2-hyperintensity亚急性疾病发病不到3个月。认知障碍诊断治疗的医生根据Kokmen简短精神状态的考验23和/或正式neuropsychometric测试。

    结果测量

    应对免疫疗法(皮质类固醇、静脉搞笑、血浆置换(丛),以美罗华环磷酰胺和/或自体干细胞移植)列为没有反应,局部反应,几乎完全响应(即临床症状/体征微小残留),或完整的响应(即,没有残留的临床症状/体征),以及持续(定义为效益持续超过3个月)或non-sustained,审查的基础上治疗AB和NLZ梅奥诊所医生的文档。一个贫穷的结果被定义为夫人> 2最后的临床随访。

    统计分析

    用JMP Pro V.14.1.0进行了统计分析。连续和分类变量被报告为中值(范围)和数量(百分比),分别。跨多个组差异评估由克鲁斯卡尔-沃利斯皮尔森的χ2或多个类别的确切概率法,适当的。联想到一个贫穷的结果最后临床随访研究通过单变量逻辑回归分析,在多个重要变量的同步效果评估多元逻辑回归。一个双边p < 0.05被认为是具有统计学意义。调整为多个比较没有执行。24GAD65神经自身免疫的表现之间的关系是描述在R使用圆形的可视化。25

    结果

    三分之一的患者high-titre GAD65抗体被归类为没有GAD65神经自身免疫

    323患者high-titre GAD65抗体,37例(11%)有non-neurological演讲作为T1DM的一部分(例如,GAD65抗体检测评价)和被排除在研究分析。七十一323名患者(22%)比GAD65决心更有可能替代诊断神经自身免疫后的EMR;这些患者被排除在研究分析但分别总结(在线补充表1)。三个323名患者(1%)更不可能替代诊断但演示典型GAD65神经自身免疫(运动过度的运动障碍)也被排除在研究分析但分别描述(表2)。剩下的212 323名患者(66%)被划分GAD65神经系统自身免疫性进行研究分析。患者血清中位数anti-GAD65滴定度划分为更有可能替代诊断的患者相比,显著降低列为GAD65神经自身免疫(149 nmol / L vs 534 nmol / L, p < 0.0001),没有明显不同的患者相比non-neurological演讲(149 nmol / L vs 164 nmol / L, p = 0.71)。分类的过程中病人有GAD65神经自身免疫通过流程图描述(图1)。

    Flow diagram depicting patient selection for study inclusion. GAD65, glutamic acid decarboxylase-65.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    流程图描述病人选择研究夹杂物。GAD65,谷氨酸脱羧酶- 65。

    把这个表:
    表2

    患者high-titre GAD65抗体和运动过度的运动障碍

    定义的核心和次要表现GAD65神经自身免疫

    通过EMR审查,我们发现SPSD,小脑性共济失调,癫痫没有勒(以后称为癫痫除非另有说明)和勒都可以发生在隔离。这些都是因此指定GAD65神经自身免疫的核心表现。两个或两个以上的核心症状患者指定重叠综合征,除LE和癫痫(所有LE患者癫痫发作)。没有患者认知障碍、脊髓病或脑干功能障碍在隔离(即没有SPSD,小脑性共济失调,癫痫或勒)。这些共病现象因此指定二级GAD65的表现神经自身免疫。

    核心的表现GAD65神经系统自身免疫性SPSD,小脑性共济失调、癫痫和勒

    临床特点、免疫/癌症协会和实验室结果的212 GAD65神经患者自身免疫了表1。症状出现的平均年龄是46岁(范围:5 - 83年)和163/212(77%)是女性。并发全身性自身免疫记录在125/212(59%)的患者GAD65神经自身免疫和是最常见的甲状腺疾病(72/212,34%),T1DM(63/212, 30%),和/或恶性贫血(40/212,19%)。诊断癌症的症状出现后5年内在9/212 (4%)。分层的核心表现是包含在这些发现表1,在下面相关章节讨论。

    把这个表:
    表1

    212 GAD65神经患者自身免疫*的特征

    Stiff-person谱系障碍

    SPSD最常见的核心体现,是经常在演讲经典

    最常见的核心表现是SPSD,报告在107/212 (50%)。大多数古典SPSD (73/107, 68%)。部分SPSD记录在30/107(28%),和少数被列为SPSD突出夸张的惊吓反应(4/107,4%)。电生理学的研究结果支持SPSD报告在52/70 (74%)。常见的临床评估结果记录包括痉挛(93/107,87%)、步态障碍归因于SPSD(85/107, 79%)和脊柱前凸过度(49/107,46%)。

    小脑性共济失调

    小脑性共济失调是第二个最常见的核心体现,常常影响步态

    小脑性共济失调在91/212 (43%)。步态共济失调是最常见的记录(76/91,84%),其次是肢体共济失调(63/91,69%)和运动失调的构音障碍(47/91,52%)。对大脑核磁共振,小脑萎缩在24/91 (26%);没有病人小脑T2-hyperintensity或钆增强的小脑炎的说明。

    罕见的多种情况下与小脑性共济失调有关

    而诊断癌症的症状出现在5年内只有9/212(4%),这包括0/71(0%)在小脑性共济失调SPSD 6/55 (11%) (p = 0.01)。癌症诊断包括甲状腺癌,乳腺癌,肺癌,胸腺瘤(表1)。

    癫痫

    癫痫在起源和偶尔musicogenic经典颞叶

    癫痫有或没有勒报告在62/212 (29%)。癫痫在56/62(90%)和focal-onset unknown-onset在6/62 (10%)。内侧颞叶癫痫最常见的局部(35/56,63%)。其他发作本地化颞叶不是另有规定(11/56,20%)、颞叶涉及Heschl回(4/56,7%)、额叶(3/56,5%),tempoparietal地区(1/56,2%)、颞枕叶(1/56,2%),和半球发作(1/56,2%)。参与Heschl回的假定如果音乐引发癫痫(3例),或者如果病人听到音乐在癫痫(1例)。

    病人发作管理评估通常是医学上耐火材料

    癫痫是医学上耐火材料在大多数(42/57,74%)。然而,医学上难治性癫痫明显更频繁的癫痫患者中隔离发作管理考核(34/39,87%),与癫痫的重叠综合征患者可能提出了管理SPSD或小脑性共济失调而不是癫痫(8/18,44%)(p = 0.0007)。

    癫痫手术一致显示胶质增生,没有通常导致癫痫发作的自由

    最常见的神经影像学发现促使考虑癫痫手术,内侧颞叶硬化或MTS (9/62, 15%)。8 62名患者(13%)接受癫痫手术(单边前颞叶切除术7例;单方面的前外侧的时间/额叶切除术,1例)。神经病理数据可用于5/8的病人,都有神经胶质过多症的报道。两个5有慢性炎症的病理证据指出(轻度leptomeningeal,焦表面的皮质和血管周的慢性炎症,1例;的慢性炎症的根据梅奥诊所的医生解释神经病理学报告外,1例)。更不可能替代癫痫的病因学(如皮质发展畸形)在任何病人。最后随访手术后,只有2/8(25%)获得没收自由(一个病人与保护意识焦点癫痫手术后9个月,停止与静脉IG两年进一步的随访,1例有局部癫痫发作与受损意识到十年手术后,停止添加clobazam超过两年进一步的跟进)。剩下的六名病人继续有禁用癫痫(ie,癫痫限制日常活动,要求急性医疗评估和/或导致伤害)手术后。

    癫痫是典型的年青和慢性疾病的持续时间

    在分层核心疾病表现表1出现症状),平均年龄从24岁(范围:5-56年)在癫痫59岁(范围:14 - 83年)在小脑性共济失调(p < 0.0001)。我们调查了年龄在症状出现的个人核心症状重叠综合征患者,同样发现,平均年龄范围从33年(范围:11-60年)对癫痫发作53年发病为小脑性共济失调(范围:26 - 69年)和SPSD发作(范围:19 - 70岁)(p < 0.0001)。平均总症状持续时间记录包括42个月(范围:3 - 171个月)小脑性共济失调,137个月(范围:3 - 552个月)在癫痫(p < 0.0001)。

    癫痫显示趋势减少脑脊液炎症

    实验室检查的结果(表1),血清和脑脊液(CSF)中位数anti-GAD65滴定度没有显著差异在GAD65神经自身免疫的核心表现。癫痫患者脑脊液中值最低anti-GAD65滴定度(2.5 nmol / L)和最低的频率升高脑脊液免疫球蛋白g指数(0/22,0%)在核心症状,但是这些差异没有达到统计学意义(p = 0.10, p = 0.17)。

    边缘脑炎

    癫痫患者极其有神经影像学勒的证据

    在核磁共振,内侧颞叶T2-hyperintensity兼容勒在10/62 (16%)。这些患者被分类分别勒和所有subacute-onset癫痫认知障碍。只有1/10(10%)三个月内梅奥诊所的评估疾病发作,和3/10(30%)大于发病后1年管理评估的后遗症勒(ie,持续发作,认知困难)。

    二级GAD65神经自身免疫的表现包括认知障碍、脊髓病和脑干功能障碍

    次要的疾病认知障碍是最常见的表现,被报告在38/212 (18%)。主要认知领域的影响是短期记忆在29/38(76%),其次是工作记忆/关注6/38(16%),和语言流畅、富有表现力的语言在3/38 (8%)。脊髓病在23/212(11%),表现为上运动神经元(学院)的迹象(快腱反射,伸肌足底反应和/或痉挛状态)在19/23(83%),其次是金字塔形的弱点在14/23(61%)和肠/膀胱功能障碍在4/23 (17%)。没有病人脊髓T2-hyperintensity或钆增强的骨髓炎的说明。关心脑干功能障碍在22/212(10%)和眼球运动的研究成果的基础上,包括垂直失调(11/22,50%)、水平失调(7/22,32%)和共轭ophthalmoparesis (4/22, 18%)。没有患者脑干T2-hyperintensity或钆增强脑干脑炎的象征。

    次要的表现GAD65神经系统自身免疫性集群与特定的核心表现

    二级疾病表现集群与特定的核心症状:认知障碍与癫痫/ LE (N = 30/38, 79%)、脊髓病与SPSD (N = 18/23, 78%)和脑干功能障碍与小脑性共济失调(N = 20/22, 91%)。核心和二级疾病表现之间的关系描述通过和弦图(图2)。

    CHORD diagram depicting relationships among manifestations of GAD65 neurological autoimmunity in this chord diagram, Arcs representing the relationships among core manifestations (stiff-person spectrum disorder (SPSD), cerebellar ataxia, epilepsy and limbic encephalitis (LE)) and secondary manifestations (myelopathy, brainstem dysfunction and cognitive impairment) of GAD65 neurological autoimmunity are shown. The size of the Arc is proportional to the significance of the relationship. Orientation of disease manifestations around the CHORD diagram has been chosen to highlight significant overlap of neighbouring categories: cognitive impairment and epilepsy/LE, myelopathy and SPSD, and brainstem dysfunction and cerebellar ataxia. GAD65, glutamic acid decarboxylase-65.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    和弦图描绘表现GAD65神经自身免疫的和弦之间的关系图,弧线代表核心表现之间的关系(stiff-person谱系障碍(SPSD)、小脑性共济失调,癫痫和边缘脑炎(LE)和次要表现(脊髓病,脑干功能障碍和认知障碍)GAD65神经自身免疫。弧的大小成正比的关系的重要性。取向的疾病表现在和弦图选择强调大量重叠相邻类别:认知障碍和癫痫/ LE,脊髓病和SPSD,脑干功能障碍和小脑性共济失调。GAD65,谷氨酸脱羧酶- 65。

    非典型GAD65神经自身免疫:运动过度的运动障碍

    三个病人high-titre GAD65 GAD65神经自身免疫抗体但非典型演讲(表2)。都有单方面运动过度的运动障碍(肌张力障碍,2例;舞蹈病,1例)。在肌张力障碍患者发病是阴险的,而在舞蹈病患者亚急性发作。一个右下肢肌张力障碍患者接受静脉注射搞笑和报道证实了提高90%,治疗的医生;然而,肌张力障碍复发7到8周后静脉IG停止是因为无法忍受。

    对免疫疗法的反应和结果在GAD65神经自身免疫

    反应免疫疗法是由核心疾病表现,提出了分层表3。免疫疗法的使用(皮质类固醇、静脉搞笑,丛,利妥昔单抗和环磷酰胺)没有明显不同的皮质类固醇的使用除外(p < 0.0001)。这是由罕见的皮质类固醇使用SPSD(7/44, 16%),其中绝大多数接受静脉注射搞笑(38/44,86%)。

    把这个表:
    表3

    反应免疫治疗142名患者GAD65神经自身免疫

    癫痫患者接受免疫治疗后,免疫疗法的反应

    中位数从出现症状到第一次免疫治疗范围从5个月(范围:22页个月)在LE 50.5个月(范围:1 - 324个月)在癫痫(p < 0.0001)。的数量持续应对患者免疫治疗范围从5/20(25%)在SPSD癫痫32/44 (73%)(p = 0.002)。

    完全缓解免疫疗法是罕见的

    在所有患者免疫治疗中,一个完整的反应是在只有2/142 (1%);一个病人有轻微的混乱的构音障碍,解决了糖皮质激素后,和一个病人最近诊断为癫痫发作与cortical-subcortical病变MRI上解决糖皮质激素后,静脉注射搞笑和丛。回想起来这个病人的clinicoradiographic演讲是关于为γ-氨基丁酸受体脑炎型共存,26但是确认测试这个抗体没有执行。

    小脑性共济失调和血清GAD65抗体滴定度> 500 nmol / L预测贫穷的结果

    患者GAD65神经系统自身免疫性夫人终于后续如下:0,2/212 (1%);1,28/212 (13%);2、61/212 (29%);3,65/212 (31%);4,49/212 (23%);5,3/212 (1%);6,4/212 (2%)。Logistic回归分析显示,夫人> 2起初梅奥诊所评估、小脑性共济失调和血清GAD65抗体滴定度> 500 nmol / L是不良预后的独立预测指标(> 2)夫人最后临床随访(表4)。

    把这个表:
    表4

    逻辑回归分析评估预测对较差的预后结果(> 2)夫人在212年临床随访患者GAD65神经自身免疫

    讨论

    本研究的患者GAD65神经系统自身免疫性疾病提供了大量重要的见解。通过系统回顾的梅奥诊所患者high-titre GAD65抗体确认在我们的神经免疫学实验室花了15年时间,我们发现SPSD,小脑性共济失调,癫痫,LE核心症状。表型,SPSD通常是古典表示,与之前的研究一致。7小脑性共济失调最常影响步态,虽然肢体和言语共济失调也被广泛报道。那些癫痫,癫痫发作通常起源于颞叶。有趣的是,三个患者musicogenic癫痫,暗示这种罕见形式的反射性癫痫患者应该考虑GAD65抗体测试。27 28关于immunotherapy-responsiveness,这在核心症状显著不同;SPSD是最可能的应对免疫疗法,当癫痫至少免疫疗法的反应。我们还确定血清GAD65抗体滴定度> 500 nmol / L以及小脑性共济失调独立预测差的结果。> 2夫人起初梅奥诊所评估也独立预测结果差,尽管这一发现其他中心的外部有效性需要进一步研究。

    在核心疾病表现为癫痫症状出现的年龄是最小的,表明在癫痫诊断SPSD患者呈现的特性或小脑性共济失调可能是一个线索GAD65神经自身免疫。顽固性癫痫报道居多,但更频繁的那些孤立的癫痫发作管理评估,相比之下,那些癫痫的重叠综合症可能是评估管理SPSD或小脑性共济失调。这表明转诊偏见可能在出版物斜向更严重的癫痫,这一发现应该是平衡预后的一部分讨论最近确诊GAD65癫痫患者。勒是至少在我们的组,这可能反映了罕见的介绍以及本研究的主要是门诊三级护理;严重的患者报告的LE可能已经不太可能前往我们的设施。癌症诊断后5年内出现症状,这是时间的一个相关的神经紊乱症,通常被认为是多种的,29日只发生在9/212 (4%)。然而,这种不同在核心症状明显,死亡率最高的癌症患者小脑性共济失调(6/55,11%)和勒(1/7,14%)如前所述。30.

    认知障碍,脑干功能障碍和脊髓病的频繁佐料GAD65神经自身免疫,但没有发生在隔离,因此他们的指定二级疾病表现。这项发现强调,患者high-titre GAD65抗体只有认知障碍、脊髓病或脑干功能障碍应该彻底评估替代病因,因为这样的演讲在隔离不典型的GAD65神经自身免疫。次要的疾病表现直觉与核心症状:集群与癫痫认知障碍/ LE,与SPSD脊髓病,脑干功能障碍与小脑性共济失调。认知障碍通常被遗忘在内侧颞叶功能障碍,正如所预期的那样的高速率与颞叶癫痫和同现。31日32脊髓发现最常报道SPSD,通常表现为学院的发现(快反应,伸肌足底反应,轻微的学院的弱点)模式,符合之前的报道。7脑干功能障碍的常见的共存与小脑性共济失调的基础上眼球运动的发现可以反射更多的炎症扩散颅后窝(rhombencephalitis)在一些病人,等困难解析是否发现脑干和小脑在临床实践。33 34三个病人运动过度的运动障碍,表明这种表型可能GAD65神经自身免疫的光谱的一部分。35然而,考虑到缺乏的情况下,全面评估其他原因运动过度的运动障碍的患者high-titre GAD65抗体建议。

    在回顾免疫疗法的使用核心症状,只有皮质类固醇的使用显著不同。这是由于低在SPSD患者使用糖皮质激素主要接受静脉注射搞笑,这可能是由于随机对照试验的证据静脉SPSD搞笑。36当评估immunotherapy-responsiveness,由于本研究的回顾性质我们不能实施标准化措施疾病严重程度的监测对免疫治疗的反应。我们因此选择分类的病人没有反应,局部反应,几乎完全响应,或者完全缓解免疫疗法,根据梅奥诊所治疗医师的文档。这种方法有主观的因素,但它有直接的可译性临床实践(例如,持续反应免疫疗法至少经常出现癫痫,对免疫治疗很少完成),因此从业人员明确的实用程序。37利率持续反应的免疫治疗范围从73% SPSD癫痫只有25%,突显出这种疾病表现的固执。12而穷人应对患者的免疫治疗癫痫和high-titre GAD65抗体可能导致一个问题anti-GAD65是否直接与癫痫相关的病因学,其中癫痫患者的高患病率与以前公布的系列支持一个真正的疾病相关。中位数时间最长从出现症状到第一次免疫疗法是癫痫(50.5个月),这可能导致缺乏immunotherapy-responsiveness。这延迟免疫治疗可能反映了GAD65癫痫慢性神经自身免疫,结合年轻的发作可以解释长期癫痫症状持续时间记录中值(137个月)。的懒惰GAD65癫痫是独一无二的与其他自身免疫性的癫痫病相比,通常更快。38据报道神经病理炎症在只有2/5 GAD65癫痫患者癫痫手术,和也有降低的趋势值CSF anti-GAD65滴定度,减少频繁的脑脊液免疫球蛋白升高指数在这些患者与其他核心症状。综上所述,这些研究结果可能反映了缺乏炎症慢性GAD65癫痫患者进行临床评估时;早期是否存在更重要的炎症反应,可能更适合免疫治疗仍未确定。

    关于病人的结果我们发现血清GAD65抗体滴定度> 500 nmol / L和小脑性共济失调是不良预后的独立预测指标(夫人> 2)。疾病的夫人被选为衡量结果由于其频繁使用得分神经系统残疾和相对轻松的决心,但可能斜向疾病患者表现不良健康状况显著影响步态(即小脑性共济失调)。尽管夫人的这个限制,其广泛适用性意味着预测一个贫穷的结果所定义的夫人> 2讨论疾病预后时非常有用。

    有几个限制这一回顾性研究。GAD65抗体的临床报道在梅奥诊所的神经免疫学实验室只基于RIA,所以确认high-titre GAD65第二次测定抗体(如啮齿动物脑组织间接免疫荧光法,或TIIF)没有要求研究包容。然而,报告的anti-GAD65 TIIF不是经常做的,因此我们的方法是临床实践的代表。此外,即使血清积极性为anti-GAD65 TIIF可能发生在患者没有GAD65神经自身免疫,19突出的挑战在决定哪些测试方法或截止最好的定义了一个临床相关high-titre GAD65抗体的结果。实现其他的测试方法如ELISA、免疫印迹或细胞试验检测high-titre GAD65抗体在一些实验室创造了需要分析比较研究,这是一个活跃的领域调查在我们的实验室。基于我们的研究结果与以前的文学,high-titre GAD65血清中抗体最好被视为必要的,但不足以诊断为GAD65神经自身免疫。39

    的存在anti-GAD65 CSF支持一种自身免疫性病因学在适当的临床背景下,39这符合我们发现anti-GAD65 CSF积极性的患者分为有GAD65神经自身免疫。鞘内anti-GAD65合成计算最近被认为是最权威的实验室GAD65神经自身免疫的证据。39这个计算(需要配对血清和CSF白蛋白测量来确定合成率)不执行我们的测试实验室,并没有要求研究夹杂物。而其计算可能帮助的决心GAD65神经自身免疫,尚不广泛使用和系统评价其诊断实用程序在临床实践中是必需的。由于缺乏一个诊断金标准为独立于GAD65 GAD65神经自身免疫抗体测试,39严格的临床评估排除替代诊断患者的典型特性仍然谨慎。

    研究分析之前,我们排除了三分之一的患者high-titre GAD65抗体被归类为没有GAD65神经系统自身免疫性由于non-neurological演示(如孤立T1DM)或更有可能替代神经诊断。这个看似大量的排除患者可以在一定程度上反映转诊偏见在我们专业三级护理中心,这可能是富含患者非典型演讲GAD65神经自身免疫和最终决定更有可能替代诊断。此外,它是可能的,一些病人被认为更有可能替代诊断为神经表示可能有分摊GAD65神经自身免疫(如SPSD可能导致患者刚度/痉挛肌强直congenita, GAD65小脑功能障碍可能导致病人诊断为情景前庭症状有更多常见的前庭疾病如前庭神经炎或偏头痛,或GAD65癫痫可能导致发热性癫痫患者发作的病因学发达MTS)。然而,严格的努力只包括患者疾病的兴趣这样的研究是至关重要的,防止“表现型蠕变”,即神经系统功能的替代诊断是错误地认为扩大神经的临床表现不完全抗体完全基于血清阳性的具体分析。40我们发现high-titre GAD65抗体血清中暗示,但没有特殊的GAD65神经系统自身免疫性强调clinical-serological相关性的重要性当病人进入未来的研究这种疾病。

    数据可用性声明

    合理的请求数据。鉴定参与者数据将用于任何合格的调查员以合理请求定向到相应的作者(NLZ)。

    伦理语句

    伦理批准

    本研究机构审查委员会批准的梅奥诊所,明尼苏达州罗彻斯特。

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    脚注

    • 贡献者AB /概念化设计研究中,获得/分析数据,起草了这份手稿和由表/数据。ES, EPF, DD, AZ,瑞士,AG, EN,收购/分析数据和知识内容的修订后的手稿。帕克和NLZ /概念化设计研究,获得/分析数据,修订后的手稿知识内容和监督。

    • 资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。

    • 相互竞争的利益AB没有披露报告。ES没有披露报告。EPF网站随机安慰剂对照临床试验的主要研究者Inebilizumab (CD19抑制剂)视neuromyelitis谱系障碍由MedImmune / Viela生物。他没有收到个人补偿就收到报销相关的研究活动试验。DD的专利未决Kelch-like蛋白11的标记神经自身免疫和收到Grifols研究支持,转化研究创新和测试开发办公室,临床与转化科学中心。DD UCB和安斯泰来咨询。所有赔偿咨询活动是梅奥诊所的直接支付。阿兹有一个专利未决PDE10A-IgG作为神经自身免疫的生物标志物。党卫军没有披露报告。AG)有专利未决MAP1B免疫球蛋白作为神经自身免疫和小细胞肺癌的生物标志物。 EN has no disclosures to report. AM reports grants from Alexion, grants from Grifols, grants from Euroimmun, outside the submitted work; in addition, AM has a patent for Septin-5-IgG pending, a patent for PDE10A-IgG pending, a patent for MAP1B-IgG pending, and a patent for GFAP-IgG pending. SJP reports grants, personal fees and non-financial support from Alexion Pharmaceuticals; grants from Grifols, Autoimmune Encephalitis Alliance; grants, personal fees, non-financial support and other from MedImmune; SJP has a patent (patent #8889102) (application#12-678350) on neuromyelitis optica autoantibodies as a marker for neoplasia, and also a patent (patent #9891219B2) (application#12-573942) on methods for treating neuromyelitis optica (NMO) by administration of eculizumab to an individual that is aquaporin-4 (AQP4)-IgG autoantibody positive; SJP also has patents pending for the following IgGs as biomarkers of autoimmune neurological disorders (septin-5, Kelch-like protein 11, GFAP, PDE10A and MAP1B). NLZ has no disclosures to report.

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。