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文摘
重症肌无力(MG)是一种慢性自身免疫性疾病的神经肌肉接头的特点是针对乙酰胆碱受体的自身抗体(AChR-Ab),自身抗体阳性激酶(MuSK-Ab), lipoprotein-related蛋白质4或微笑的突触后膜的神经肌肉接点。许多患者对常规治疗和有效的治疗方法是必要的。美罗华(RTX)是一种单克隆抗体针对CD20抗原B细胞,已成功用于anti-MuSK-Ab +毫克,但anti-AChR-Ab +毫克的功效仍争论不休。本系统评价的目的是描述的最佳证据RTX乙酰胆碱受体亚型。作者进行了文献检索1999 - 2019年期间,根据系统评价的首选项目报告和Meta-Analys方法,采用(肌无力)+(型)+ (RTX)作为搜索条件。分析仅限于研究包括至少5个患者证实anti-AChR-Ab +毫克。13研究已经被选中,显示良好的安全。获得的数据异构的剂量学方面,政府计划和病人的评估,从最低的最多两到三个周期。RTX导致持续的临床改善延长复发时间,同时减少或中断其他免疫抑制疗法。治疗RTX似乎在一些工作但不是所有患者anti-AChR-Ab +毫克,但还需要随机对照试验。 Future studies should take into account the subtype of MG and employ reliable measures of outcome and severity focusing on how to identify patients who may benefit from the treatment. Trial registration number:NCT02110706。
- 肌无力
- 免疫学
- 神经肌肉
- 神经免疫学
来自Altmetric.com的统计
介绍
重症肌无力(MG)是一种慢性自身免疫性疾病的抗体介入神经肌肉接头的特点是骨骼肌肉无力,易疲劳性,估计1 - 2每100 000每年的发病率和患病率的20 - 50每100人000人。1 2大多数的MG患者呈现了一种抗乙酰胆碱受体的自身抗体(AChR-Ab),而其余展示自身抗体阳性激酶(MuSK-Ab), lipoprotein-related蛋白质4或微笑的突触后膜的神经肌肉接点。3
然而,在某些情况下,一个特定的抗体概要文件不能被识别,但细胞化验最近建立了改善抗体的检测患者血清反应阴性的。4个5
虽然有很多可用的免疫抑制和免疫调节疗法,包括类固醇,硫唑嘌呤,霉酚酸酯、甲氨蝶呤和环孢霉素,多达20%的MG患者常规治疗难治性,显示不完整的应对多个组合疗法或需要重复免疫球蛋白(丙种球蛋白)注入或血浆置换。6 7耐火材料镁减少影响患者的生活质量,有时,它需要为潜在的致命发作住院。8所以,找出相关替代在这种情况下有效的治疗以改善预后。在这个角度来看,新的有前途的单克隆抗体(即eculizumab,利妥昔单抗(RTX)和ocrelizumab)出现在过去十年里,可能被认为是治疗MG。
自从autoreactive B细胞在MG的发展有一个明确的致病作用,B细胞耗竭疗法,比如RTX,代表一个可能的解决方案管理的耐火材料或难治性毫克。2最初设计用于治疗b细胞淋巴瘤,9RTX嵌合鼠/人类单克隆抗体针对CD20抗原在成熟B细胞调节B细胞活化。2使用RTX毫克当Gajra始于2004年等描述一个淋巴瘤和MG患者,治疗的血液学的条件与RTX MG症状改善。10RTX的有利影响似乎不同,有趣的是,根据MG的亚型:麝香血清型(MuSK-MG)似乎经历更大的临床受益于使用RTX而anti-AChR-Ab患者进行治疗。1本文的目的是审查的最佳证据的临床疗效和安全性RTX专门anti-AChR-Ab +血清型的毫克(AChR-MG),这是最常见(90%)。这些数据可能允许更广泛使用RTX,尤其是在耐火材料形式的普遍毫克。
方法
作者进行了一个独立的PubMed文献检索,采用(肌无力)+(型)+ (RTX)作为搜索条件,包括研究发表在1999年9月至2019年9月20年。使用RTX毫克是一种很常见的问题,分析仅限于研究涉及至少5患者普遍AChR-MG确认。评论文章、评论、观点和共识文件被认为是为新记录屏幕。系统回顾和荟萃分析的首选报告项目图描述了从文献搜索(图1);172篇文章被确定通过PubMed搜索和7额外记录通过其他来源被发现;179条记录筛选,通过阅读文摘89年被排除在外,和90年全文资格评估;最后,13篇文章(4项试验和9回顾性研究)实现既定的标准,所以他们在深度进行了研究。
首选项报告系统评价和荟萃分析图表描述了从文献搜索;179条记录筛选,13篇文章(四项试验和9个回顾性研究)。乙酰胆碱受体,乙酰胆碱受体;MG,重症肌无力。
结果
在线补充文件1从选定的研究总结数据的使用RTX AChR-MG。13研究已经被选中,显示良好的安全。1 2 6 7 9 11到18门收集的数据包括从每个报告的数量和方案与RTX注入用于治疗,抗体类型和滴定度预处理和后处理,后续持续时间、数据安全和postintervention MG的地位。的质量数据和结果的措施包括异构的研究中,并在许多情况下,一些数据缺乏的元素。
的患者数量,RTX剂量和频率
共有165名患者AChR-MG来自13个研究处理RTX随访6 ~ 84个月。剂量学和管理方案中异构的研究从至少两个最多三个周期的感应,后跟一个维修方案。
最常用的感应政权是375毫克/米2每周连续4周(1.5 g),紧随其后的是两次注入的1000毫克的间隔2周(共2 g)。也有研究包括RTX的低剂量(375毫克/米2两次间隔2周和100 + 500毫克/米2)。维修方案提供的复发与剂量的375 - 750毫克/米2。
副作用
RTX在大多数病人耐受良好。最常见的抱怨是输液反应与温暖的感觉或感觉异常,流感样综合征,头痛、冲洗、严酷、胸部不适和瘙痒。已报告传染病由于免疫抑制和嗜中性白血球减少症,包括呼吸道感染、丹毒,肠胃炎,复活的带状疱疹和贾第虫病。渐进多焦点的leucoencephalopathy (PML)和胆囊炎是最严重的并发症中描述少数患者(2/165,0.01%)。在一个案例中,一个病人发达RTX灌注后肌无力的症状恶化。
功效
结果的措施包括异构的研究中,但RTX导致整体持续的临床改善延长复发时间,同时减少或中断其他免疫抑制疗法。受益于RTX治疗与肌无力的肌肉分数或手动测量肌肉测试(MMT)剩下的研究。然而,有利影响RTX的显著临床改善报告68%的患者(113/165)。
缓解
全面缓解MG在14/39(36%)的病人的研究。
最小的表现(MM)的地位
四个研究表示,受益于治疗的患者比例达到毫米状态;在这些研究中,患者的百分比xxx AChR-MG达到毫米地位介于27%和64%之间(平均54%)。
减少免疫抑制剂的负担
在九个研究中,显著减少免疫抑制剂的负担在大多数患者治疗后RTX实现。特别是,七个研究显示减少的平均剂量强的松(许多研究报告逐渐减少到50%或更少),而三个研究报告所需的丙种球蛋白的数量和降低血浆置换。
乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)抗体滴定度
乙酰胆碱受体抗体滴定度监控在8个研究。在七个研究中,乙酰胆碱受体抗体滴定度RTX治疗后下降,但在一项研究中,抗体水平变量并没有显著下降。此外,在所有研究报告减少抗体滴定度,减少不相关的临床结果。
胸腺瘤
胸腺瘤的存在在AChR-MG指定在八个研究中,占34 165整体AChR-MG患者(在线补充文件1)。一些患者胸腺瘤没有回应RTX,结果不变或只显示改善有限7 14 - 16;其他报告明显改善。7 9 11 12 15 16然而,胸腺瘤的存在并没有与不同的应对RTX AChR-MG有关。7 15 16
讨论
获得的数据在过去的几年里在耐火材料使用RTX毫克是异构的剂量学而言,行政计划和病人的评估。但是,先前的研究已经表明,RTX是安全的,因为严重不良事件的频率很低。2 6 - 10最常见的副作用是输液和通过预处理可以很容易避免类固醇和抗组胺药。1 2 9据我们所知,只有一个案例的PML一直在报道肌无力的患者接受免疫抑制药物的两行:咪唑硫嘌呤在4年之后,霉酚酸酯6年来,伴随与RTX(总剂量:10 g)。7有些病人发达无菌白细胞减少2 11而另一些人经历了潜伏期感染带状疱疹或梨形鞭毛虫病等。9
AChR-MG明确改进是有据可查的,治疗后1年多的持续缓解。1 2 6 7尽管如此,RTX的功效在乙酰胆碱受体血清型仍争论不休。2 11 - 13报告可供AChR-MG较少,因为它通常有一个更好的应对常见的治疗方法。所以,可能会有一个成功治疗的报道倾向AChR-MG,只是因为使用RTX的人口更频繁。9因此,一些研究问题在AChR-MG RTX的功效,尤其是MuSK-MG相比。14 - 16只有四个前瞻性开放的研究包括一个低数量的病人。6 12 17 18其他小回顾性研究和案例系列。从他们的分析中是RTX导致持续的临床改善延长复发时间,同时减少或停用其他免疫抑制疗法。RTX的剂量管理急性加重,诱导治疗和维护尚未建立。在一些研究中,患者接受了至少两个周期无论临床状态,而在其他学科进行了补充周期只有以防复发。1 9 11 - 15号
一些作者还发现anti-AChR-Ab水平下降。1 2 11 16 17然而,在某些情况下,减少抗体滴定度与临床结果一点关系也没有,12 14 16 17也许是因为自身抗体可能积累在神经肌肉接点。6另一个可能的解释是,RTX负责B细胞的清除,而不是自身抗体。安德森等证明早期损耗CD19 / cd20阳性细胞在治疗的过程中通过连续监测淋巴细胞计数。18b细胞耗竭有更好的相关性,临床反应;例如,布卢姆等指出淋巴球恢复在所有四个患者复发,需要进一步的治疗。9因此,监控有用淋巴球比例将超过自身抗体水平在建立RTX再处理是必要的,和这个生物标记已经作为一个强大的工具在最近的一项研究。15
分析研究,RTX似乎更有效的在anti-MuSK-Ab +毫克(MuSK-MG) (在线补充文件1)。例如,Topakian等报告的结果35.9%(14/39)的缓解AChR-Ab +病人和MM或更好的在64.1% (25/39)。16在比彻等,AChR-MG显示患者的意思是减少从10.3±5.1,5.5±2.6 (p = 0.018),而患者MuSK-MG证明平均MMT减少从10.0±3.6,1.1±2.0 (p < 0.0001)。6布卢姆等描述了一个在所有MuSK-MG患者临床缓解,而3/11的患者AChR-MG MM状态,另一个5/11毫克的功能改进与持久的症状和体征。9
不同的反应在anti-AChR RTX MG和麝香亚型可能解释为发病机理的差异。事实上,IgG1 AChR-MG IgG3是主要的抗体子类,而在MuSK-MG, IgG4流行亚型。13也有辅助细胞的不同子集:辅助1响应IgG1和IgG3生成有关,而辅助2细胞负责IgG4的生产。13此外,IgG4几乎完全由短暂的浆细胞(pc),因此解释MuSK-MG患者RTX的优先效力。17的确,RTX目标CD20抗原表达的pre-B-cell阶段分化pc和耗尽之前短暂的电脑虽然有很少或没有影响长寿的pc子集。17
二期、随机、多中心、安慰剂对照,52周临床研究评估疗效,安全性和药效学的RTX毫克仍在进行中。它可能会澄清如果RTX可能代表一个有效的替代治疗患者AChR-MG不足应对其他疗法。
局限性和未来的发展方向
大多数的研究分析提出了许多陷阱,可能使其难以评估的有效性在AChR-MG RTX:首先,结果和参与的品位不同研究之间的异构。虽然证据确凿的功效可以对一些临床仪器、重症肌无力等日常生活活动和定量重症肌无力分数,更有力的证据是可用的其他指标如MMT,因为在MG汽车标志的波动。19
进一步限制走出RTX患者治疗的不均匀性,,出于道德原因,大多数患者接受其他治疗方法,包括胸腺切除术,在研究。9一个众所周知的事实是,胸腺切除术可以影响的严重性AChR-MG也在很长一段时间之后,20.和这个问题可能影响结果的解释所提到的研究。
最后,RTX的周期和管理模式是广泛的变量在研究中,有时可以是非常不同的在相同的研究。
此外,两个不同的血清型,麝香,AChR-MG非常不同实体相同疾病的病理生理学,通常对待不同剂量相同的研究。MuSK-MG患者一般发病早期,球相比AChR-MG患者参与。B细胞产生不同的抗体有不同的特点:他们在课堂上不同的抗体(IgG1 IgG2或IgG4 MuSK-MG)在记忆细胞的寿命,这是长在MG的乙酰胆碱受体亚型;这些数据表明,不同的和个性化的剂量,考虑到临床评估和CD20 / CD19细胞的水平,可以加强在AChR-MG RTX的功效。
结论
先前的研究显示的好处RTX治疗难治性普遍毫克通过确定b细胞耗竭,免疫抑制剂的临床改善和减少负担。在MuSK-MG RTX的影响更明显。相反,数据AChR-MG不是单一的,因为大多数的研究仍有可怜的内部效度,包括少量的病人。需要随机对照试验来评估RTX的影响在这些子组的MG患者。RTX的数量的周期和管理方案还没有被定义。未来的研究应该考虑MG与不同的亚型和个性化剂量MuSK-MG和AChR-MG。最后,一个普遍的和可靠的测量结果和疾病的严重程度应该用来允许一个更简单的解释在RTX的研究结果。
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
脚注
贡献者VDS公司和阿尔•计划研究。下为研究概念和设计做出了贡献。文献检索和数据分析是由VDS公司,艾尔和经理。手稿的作者是VDS的初稿,艾尔和经理。CR、ADM和FB修订工作。VDS公司提交了这项研究。
资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。
相互竞争的利益没有宣布。
病人同意出版不是必需的。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。