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客观的调查是否暴露于微粒和燃烧产物可以解释某些职业之间的关系和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)风险大,多中心,人群为基础的病例对照研究中,基于完整的工作记录,用从矩阵,详细信息可能的混杂因素。
方法以人群为基础的ALS患者和控制是从五招募注册中心在荷兰,爱尔兰和意大利。人口统计资料和数据对教育水平、吸烟、饮酒习惯和终身职业历史获得使用问卷调查进行验证。使用从矩阵,我们评估职业暴露于二氧化硅、石棉、有机粉尘,接触动物或新鲜的动物产品,木糖醇、多环芳烃和柴油发动机排气。多元逻辑回归模型调整了混杂因素被用来确定这些接触和ALS风险之间的关系。
结果我们包括1557名病人和2922个对照组。协会所有七个职业暴露是积极的口服补液盐(从1.13到1.73高vs从不暴露),硅和重大规模连续,有机粉尘和柴油发动机排气(p≤0.03)值趋势。额外的分析,添加一个曝光(一次)在单一风险分析模型,揭示了一个稳定的或二氧化硅。我们发现当患者相似的结果C9orf72变异被排除在外。
结论在一个大型、多中心的研究,用统一的方法客观地量化职业暴露于微粒燃烧产品,我们发现一个协会之间的肌萎缩性侧索硬化症风险和暴露于二氧化硅,独立于其他职业暴露的研究。
- 大卫。Bertuzzo
- 艾瑞卡Bersano
来自Altmetric.com的统计
介绍
致命的神经退行性疾病的病因学,肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),在很大程度上仍然是未知之数,但最好描述为遗传和环境因素的相互作用。1 2关于环境因素、职业历史已经被广泛的研究3;对农民与ALS协会报道,4兽医,3个5消防员,6空乘人员7和卡车司机。8暴露在微粒(石英、石棉、动物接触,内毒素暴露)和燃烧产物(多环芳烃(PAH),柴油发动机排气(测距装置))可以与ALS假设链接这些职业。
然而,并不是所有的研究报道积极的协会职业或提出潜在的风险。卖地在某种程度上,这可能是由于这些研究方法论的差异,如研究设计、数据收集;使用一个职业估计接触(例如,最长的或最后举行工作)而不是完整的职业历史;探索单一曝光而不是联合曝光;自我报告的职业暴露;或推断底层的暴露在测试与职业团体协会。相比之下,从矩阵(JEM)提供客观、智能体的暴露评估方法在一生职业的历史病例对照研究。
我们的目标是调查以前建议的ALS和职业暴露在微粒之间的联系和燃烧产品,基于完整的工作历史和使用杰姆在一个大的多中心、以人群为基础的病例对照研究,详细信息可能的混杂因素。
方法
研究人群
所有参与者招募作为病例对照研究的一部分,由Euro-MOTOR财团在2011和2014之间。以人群为基础的病例代表明确的患者(实验室支持),可能或可能ALS El堆渣场根据修订后的标准14匹配控制基于年龄、性别和居住权。这项研究是在三个欧洲国家,在五个区域:荷兰、爱尔兰、阿普利亚,伦巴第,皮埃蒙特和瓦莱达奥斯塔的意大利。的总体目标和更广泛的描述这个项目提供了其他地方。15所有的参与者给书面知情同意。
数据收集
使用相同的结构化问卷,所有五个中心收集参与者的人口学特征和数据在他们的教育水平,吸烟和饮酒习惯和终身职业的历史。为了让军团之间的可比性,获得的最高教育程度是分为国际教育标准分类(isc) 0 - 4和isc 5 - 8,根据isc 2011。16数据收集年龄的开始和停止吸烟和饮酒。吸烟和酒精的地位是归类为永远,前任或现任。详细的数据聚集在一生的工作历史的参与者:他们被要求召回所有的工作,来描述所有与工作相关的活动,包括启动和停止年,每周几个小时。职位被编码到国际标准职业分类(ISCO)版本1968。17
在爱尔兰和意大利,使用调查问卷作为指南,举行了面对面的访谈来收集数据。在荷兰,参与者填写调查问卷。参与者通过电话联系了在必要时完成或正确的数据。临床资料收集病人的医疗记录。
职业暴露的分类
职业暴露是估计:硅(呼吸道石英)和石棉;一般有机粉尘,特别是动物接触(接触动物或新鲜动物产品)和内毒素;和多环芳烃和测距装置。使用普通人群DOM-JEM进行了估计。18 - 20DOM-JEM是基于五位ISCO 1968编码,17提供一个接触估计(没有,低、高)每个人的工作代码。
曝光强度不得分,低和高被随意分配的值0,1和4,以反映职业暴露浓度的对数正态分布(乘法)性质。累积接触每个参与者得分计算如下:
在哪里k代表一个终身职业的历史和工作n工作报告的总数为整个工作生涯。因此估计的累积暴露分为低和高曝光值派生的曝光控制。军事服务或时期度过困难的家庭主妇被排除在外,因为量化这些活动。由于相当大的风险的不确定性估计在第二次世界大战之前,主要分析,我们只包括乔布斯在1945年开始所有工作的(> 99%)。
统计分析
我们使用多变量逻辑回归模型来研究肌萎缩性侧索硬化症之间的关系和职业暴露风险,调整年龄调查中,性别、教育、吸烟、酒精和队列。所有变量计算3年调查日期前为病人和控制来消除ALS发病后可能发生的风险。
我们进行了一些额外的分析。首先,当一个职业暴露显示可能与ALS我们风险累积风险的分析,我们分析这个曝光而相互调整的其他风险。第二,我们随后进行了中间呈v形弯分析排除的一个军团调查结果不是特别是否由一个队列。第三,我们之间的关系是否测试/从未接触七曝光和ALS风险为男性和女性使用不同的交互项,并使用了比较模型的似然比检验有无交互作用项。第四,自C9orf72重复扩张是最常见的基因异常在肌萎缩性侧索硬化症,这种突变患者可能代表一个小组有不同的生活方式和环境因素,我们排除病例C9orf72重复扩张,由前面描述的方法。21日22第五,探讨教育水平的影响在ALS的职业暴露和风险之间的关系,我们匹配一个病人一个控制基于年龄、性别、中心和教育水平。在这些“匹配”的分析,所有曝光计算疾病的发作的病人为病人和匹配的控制,我们调整吸烟和酒精。第六,我们分别分析了第一个和最后一个工作,并使用一个交互项之间的接触强度得分和一个新创建的变量指示第一/最后的执行工作,后期测试是否接触(如表达的最后执行工作)或早期接触(第一个执行工作)所表达的对ALS施加更大的影响力的风险。如果一个人有超过一分之一/最后一份工作,这份工作与职业暴露浓度最高。最后,我们研究了职业暴露是否与ALS的表型相关。使用球或脊髓网站开始作为因变量的多元模型相同的混杂因素如前所述,我们决定如果之间的联系/从未接触过七个曝光和ALS对球或spinal-onset病人是不同的。此外,我们正式测试职业暴露是否修改了的病人发病年龄年龄之间使用一个交互项调查(患者发病年龄这是高度相关)/从来没有接触。
结果
研究人口和混杂因素
我们包含了1557以人群为基础的病例和2922年龄、性别和geography-matched控制在三个国家(2011年和2014年之间表1)。与病例相比,更多的控制完成更高水平的教育。排除在1945年开始职业后,军事占领(28.7%的患者和29.7%的控制执行至少一个军事工作在他们的职业生涯),职业和不完整的数据(失踪小时每周,启动或停止),或参与者与缺失的数据,1252名患者和2590名对照职业信息仍然可用。
单一的职业接触分析
大多数情况下和控制(> 50%)只有暴露在背景水平(“从来没有”;表2)。与控制相比,病例更频繁地暴露出来,也就是说,低或高水平的所有风险。ALS呈正相关的风险敞口,并统计上显著的高层接触硅、有机粉尘、内毒素和多环芳烃。硅和测距装置显著关联被观察到的低水平的风险。将风险视为连续的多变量模型预测硅导致显著的线性关系,有机粉尘和测距装置(表2)。
结合风险分析
由于硅、有机粉尘和测距装置明显与ALS风险分类和连续的接触分析,我们分析这些进一步通过后来添加的另一个风险模型。只剩下的或硅与ALS的风险显著相关(图1)。相比之下,口服补液盐有机粉尘和测距装置显著下降或下降(> 5%)调整后的硅(数据未显示)。
污染物模型硅与每个其他的职业暴露。每接触第一行显示了或95%可信区间的低与背景曝光,第二行显示了这个高与环境的接触。
额外的分析
除了低暴露在爱尔兰的人群中,病人从所有五个军团更频繁地暴露于二氧化硅比控制(表3)。在接触这种差异最明显的伦巴第地区:5% - -10%的患者和不到1%的控制。扣除的伦巴第组分析,硅和ALS风险之间的关系仍然是(图2)。男人和女人有同样的风险增加与各种类型的风险敞口(ALS的所有交互的p值> 0.11;数据未显示)。当我们排除199患者C9orf72重复扩张,暴露于二氧化硅的影响在ALS的风险仍然是相同的:低与环境的接触或高1.73 (95% CI 1.27 - 2.34)和与环境的接触或1.69(95%可信区间1.24到2.28;表4)。效果是在同一个方向,虽然有所增强,当匹配一个病人一个控制基于年龄、性别、队列和教育:低与背景曝光或高2.24 (95% CI 1.50 - 3.35)和与环境的接触或2.13(95%可信区间1.42到3.20;表4)。我们发现积极的所有风险之间的关联和ALS风险为第一个和最后一个工作,与重大协会硅和有机粉尘和内毒素的最高范畴。这是确认所有七个微不足道的交互项(所有交互的p值> 0.41;数据未显示)。
石英的主要模型,随后排除军团之一。每接触第一行显示了或95%可信区间的低与背景曝光,第二行显示了这个高与环境的接触。
表型
我们没有找到任何建议的职业暴露与不同网站的发病有关,也就是说,球和脊髓患者同样暴露(数据未显示)。发病年龄有关,我们发现一个年轻的年龄调查(发病年龄患者这是高度相关)接触患者(平均63.5年)石棉与患者相比无(平均64.9年)。这是没有找到任何其他的六个职业暴露。
讨论
在这个大的、多中心、以人群为基础的病例对照研究中,我们发现职业暴露在微粒之间的关联和燃烧产物和ALS的风险。然而,这种关联出现只引人注目暴露于二氧化硅,独立的重要的混杂因素,如年龄、性别、教育、吸烟和酒精,收集使用验证和方法论上统一问卷,调整后的其他职业暴露。我们趋势的二氧化硅,增加口服补液盐和更高层次的接触,显著的线性关系,加强我们的结果的鲁棒性。
我们所知,这是第一个研究描述ALS的二氧化硅和风险之间的联系。但有研究,描述对职业中二氧化硅可以扮演一个角色:最近与前瞻性收集的嵌套病例对照研究1826例和1 826 000的数据控件显示ALS男性建筑工人的几率更高,调整社会经济地位,住宅位置和婚姻状况。23发现与其他两个病例对照研究的结果一致。11日24前瞻性研究使用ALS死亡率数据,另一方面,作者没有发现的与职业有关硅接触可以发挥作用,可能是由于有限的权力。13
而不是研究职业团体没有潜在的潜在风险因素的信息,我们可以研究一大群人群为基础的患者和控制对他们暴露于特定元素。此外,我们有几个职业暴露的信息,使其可以正确曝光bipollutant模型。在这项研究中,参与者被测试的假设基本上蒙蔽;问卷包含许多其他外生因素的问题。然而,回忆偏倚不能完全排除,因为它是一个在公众普遍持有的信念,职业暴露可能导致神经退行性疾病,因此患者可能更容易思考和回忆细节,可能没有似乎重要的控制。
二氧化硅的观察效果似乎是由伦巴第地区(表3),但是这个地区仅占总数的10%人口研究和随后排除一组敏感性分析时,口服补液盐保持稳定(图2)。这个区域差异不能被解释为差召回或系统性测量偏差(面对面的访谈问卷在爱尔兰和意大利和荷兰),职业暴露是杰姆的客观评估的应用。教育水平之间的差异情况下和控制是最突出的伦巴第地区(表1)。区域变化,然而,不是解释为选择性偏差以来的教育水平影响的大小变得更强一对一匹配后的患者教育和控制(表4)。接触不同群体之间的平均水平(表3),而在主分析我们汇集所有控件来创建低和高暴露组。因此,为了排除可能的聚合的偏见,我们另外进行了多元回归分析证实了该协会与硅接触(表3)。我们包括86%的患者和90%的控制后,排除由于不完整的数据,前1945年开始职业或军事占领。有趣的是包括军事活动,像一些军事人员可能是高度暴露的一些成分在训练和操作进行了研究。我们必须排除这些职业,因为风险分类错误很容易由于工作活动的多样性,可以在执行军事服务。我们排除了活动的相同比例的病人和控制(~ 29%)。此外,一种常见的使用限制杰姆是每个人都执行同样的工作分配平等接触(强度),但不是每个人都以同样的方式执行相同的任务。25然而,这可能不会导致微分误分类。关于硅接触,与个案的专家评估相比,DOM-JEM已经显示出良好的性能在一项多中心研究肺癌。18
硅在众多形式存在于自然;吸入石英是研究最常见的关于其毒性作用。毒性最可能取决于颗粒大小,可呼吸的分数到达肺部肺泡被感兴趣的分数对健康的影响。26作为可吸入颗粒物的一个元素,硅可能达到大脑通过体循环易位后吸入后沉积在肺地区。颗粒物已经提出神经毒性,可能主要通过氧化应激增加,增加大脑激活的小胶质细胞,神经炎症的主要监管机构。27应该注意,然而,这是基于间接推断自硅从来没有专门研究肌萎缩性侧索硬化症的危险因素。如果未来的研究证实我们的发现,这将是有趣的执行基因/二氧化硅交互的研究。假设氧化应激和神经炎症的致病机制,与突变基因编码铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)可以附加价值。尤其是这种突变在意大利很常见,但很少在爱尔兰和荷兰。28 - 30
这是第一个研究探讨微粒之间的关系和燃烧产物使用杰姆和ALS的风险。在这个大的、多中心、以人群为基础的病例对照研究使用全工作历史,我们发现了一个积极的职业接触硅和ALS的风险之间的联系。
引用
脚注
AEV和FD同样起到了推波助澜的作用。
合作者Rosanna Tortelli,医学博士(单位神经退行性疾病,临床研究部门在神经学、大学的巴里莫罗,Pia基金会“卡G Panico”, Tricase,莱切,意大利;首页部门基本医疗科学、神经科学和感觉器官,巴里,巴里莫罗大学意大利);Chiara Zecca MSc(巴里大学神经病学临床研究部门,Pia基金会Cardinale G Pani首页co,莱切,意大利);伊丽莎白Pupillo(神经科学部门,IRCSS,马里奥·内格里药理研究所,米兰);吉安卡洛Comi博士;尼洛莉娃博士(IRCCS圣拉斐尔医院、米兰、意大利);基督教Lunetta博士;于杰拉尔迪弗朗西斯卡,DrBT (NEMO临床中心,塞雷娜Onlus基金会Niguarda Ca的奶奶医院、米兰、意大利);诺阿Filosto博士;玛丽亚索非亚Cotelli博士; Fabrizio Rinaldi, MD (Civil Hospital of Brescia, Brescia, Italy); Luca Chiveri, MD (Ospedale Valduce, Como, Italy); Maria Cristina Guaita, MD; Patrizia Perrone, MD (AO Civil Hospital, Legnano, Italy); Ceroni Mauro, MD; Luca Diamanti, MD (IRCCS National Neurorological Institute 'C Mondino', Pavia); Carlo Ferrarese, MD; Lucio Tremolizzo, MD (University of Milano-Bicocca, 'San Gerardo' Hospital, Monza); Maria Luisa Delodovici, MD; Giorgio Bono, MD ('Ospedale di Circolo, Fondazione Macchi', Varese); Mark Heverin, MSc; Alice Vajda, PhD (Academic Unit of Neurology, Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin, Ireland); Anneke J van der Kooi, MD, PhD (Department of Neurology, Amsterdam Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands); Joost Raaphorst, MD, PhD (Department of Neurology, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Centre for Neuroscience, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands); Andrea Calvo, MD, PhD; Cristina Moglia, MD, PhD; Federico Casale, PhD; Giuseppe Fuda, MSc; Antonio Canosa, MD, PhD; Umberto Manera, MD; Alessandro Bombaci, MD; Maurizio Grassano, MD; Rosario Vasta, MD; Paolina Salamone, MSc, PhD; Giuseppe Marrali, MSc, PhD; Barabara Lazzolino, PsyD ('Rita Levi Montalcini' Department of Neuroscience, University of Torino, Torino, Italy); Letizia Mazzini, MD (ALS Centre, Department of Neurology, 'Maggiore della Carità', University Hospital Novara, Italy).
贡献者FD, AEV RCHV EB, AC, JHV GL,哦,LHvdB造成了研究概念和设计和参与数据收集和处理。AEV和FD执行统计分析。AEV FD, SMP, RCHV EB, AC, JHV GL,哦,LHvdB导致数据的分析和解释。AEV写的手稿。FD, SMP RCHV EB, AC, JHV GL,哦,LHvdB修订后的手稿重要的知识内容。SMP, RCHV EB, AC, JHV GL,哦,LHvdB提供监督学习。EB, AC, JHV GL,哦,LHvdB获得资金。
资金这个工作是由欧洲共同体的健康第七框架计划(fp7/2007 - 2013) 259867号(批准协议);荷兰ALS的基础;和荷兰卫生研究与发展组织(Vici计划,JPND(强度)。
相互竞争的利益EB报告从UCB-Pharma赠款,夏尔,卫材;个人从Viropharma费用;从意大利卫生部授予,欧盟和基金会Borgonovo;赠款Associazione IDIC 15日在提交工作。交流报告个人费用从生原体Idec Cytokinetics;从Italfarmaco拨款;外的个人费用从三菱、提交工作。哦,报告从框架7 EUROMOTOR项目拨款,医疗研究委员会爱尔兰和爱尔兰科学基金会,在进行研究;个人费用ALS FTD日报》外提交的工作。JHV报告其他从顶点医药、外提交的工作。 LHvdB reports grants from Netherlands ALS Foundation and the Netherlands Organization for Health Research and Development, during the conduct of the study; grants from Baxalta, Prinses Beatrix Spierfonds, European Community’s Health Seventh Framework Programme, outside the submitted work; and LHvdB serves on scientific advisory boards for the Prinses Beatrix Spierfonds, Thierry Latran Foundation, Biogen and Cytokinetics. Serves on the editorial board of Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration and The Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. AEV, FD, SMP, RCHV and GL report no disclosures.
病人同意出版不是必需的。
伦理批准道德是获得所有5个机构审查委员会批准。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。