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背景伴随的REM睡眠行为障碍(RBD)通常被观察到在帕金森病(PD)患者。尽管脑干结构负责RBD症状与PD的运动阶段对应,RBD协会与运动和非功能在早期PD仍不清楚。
方法3.5年内研究评估475例PD的诊断可能RBD的存在(pRBD)使用REM睡眠行为障碍筛查问卷(RBDSQ)。神经学家和训练研究护士进行评估的每个参与者蒙蔽RBDSQ的结果。标准化等级量表对电动机和PD的非特征,以及与健康有关的生活质量的措施,进行评估。多个线性和逻辑回归分析用于确定pRBD和各种各样的结果之间的关系,控制混杂因素。
结果pRBD的总体频率为47.2% (95% CI 42.7%到51.9%)。所有的患者先前RBD的诊断。PD患者和伴随pRBD没有不同运动表现型和得分相对客观运动尺度,但报告问题更频繁地与运动方面的日常生活。调整年龄、性别、疾病持续时间和吸烟史、pRBD睡意大(p = 0.001),抑郁(p = 0.001)和认知障碍(p = 0.006)。
结论pRBD尚未得到充分认识和高昂在早期PD中很常见。它与非机动车的严重性和频率增加功能,贫穷主观的运动性能和对健康相关的生活质量的影响更大。
- 帕金森病
- 睡眠障碍
- 的生活质量
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介绍
REM睡眠行为障碍(RBD),首先由Schenck描述1986年和他的同事们,1的特点是快速眼动睡眠期间正常肌肉弛缓的损失。病人常常经历暴力dream-enacting行为导致干扰睡眠和潜在的伤害他们自己和他们的床伴。而多导睡眠图(PSG)仍是诊断的金标准,诊断可能RBD (pRBD)可以根据临床判断或问卷调查进行验证。2尽管人类病理生理数据有些有限,我们目前的理解表明它是损失被盖核的庞帝和内侧延髓负责RBD症状。3
在过去的20年里,许多关键研究特发性RBD的存在与未来发展神经退行性疾病的风险增加,包括帕金森症和老年痴呆症。4 - 6最近,Schenck和他的同事报道,超过80%的男性年龄在50岁及以上最初诊断为特发性RBD发达的神经退行性疾病,绝大多数被诊断为帕金森病(PD)。7这些发现的问题“特发性”RBD的存在,而更有可能代表其他神经退行性疾病的早期表现。因此奇怪RBD症状已报告在PD患者的60%。8
一些团体已经研究了RBD和PD表型之间的联系(由阿努尔夫了9)。这些表明,伴随RBD患者更有可能有non-tremor表型,药物反应不佳,遭受更多非症状。然而,大多数的这些观察是基于少数患者疾病持续时间相对延长。为脑干结构负责RBD症状对应Braak病理生理学分类PD的第二阶段,3,10我们假设,RBD症状发生在自然历史的早期,可能与不同的临床表型有关。在这项研究中,我们试图估计患病率和描述pRBD和运动之间的关系和非功能早期PD患者群体的。
方法
病人的选择
早期PD患者的连续样本(从诊断时间≤3.5年)是前瞻性招募的牛津帕金森病中心(OPDC)队列研究(PD-Discovery)从10医院在泰晤士河谷占地大约290万人口。参与者招募了2010年9月至2012年8月。患者符合条件的研究包含如果他们会见了英国帕金森病的社会大脑银行标准11特发性帕金森病的诊断,判断神经学家。继发性帕金森症患者因头部外伤或药物使用,或非典型震颤麻痹综合征的特点,如多系统萎缩,进行性核上的麻痹,corticobasal变性或与路易体痴呆,被排除在外。
这项研究是开展与每个主题的理解和书面同意,与当地的国民健康保险制度伦理委员会的批准,并符合国家立法和《赫尔辛基宣言》。
RBD筛查问卷
参与者被要求完成REM睡眠行为障碍筛查问卷(RBDSQ)12之前参加这项研究诊所。RBDSQ是病人自我评估工具与十个问题(yes / no)评估睡眠行为的各个方面。输入病人的床上伴侣鼓励但不是必要的。问题1到4评估的内容和频率的梦想和他们的夜间活动和行为的关系;问题5询问潜在夜间由病人或受伤后他们的床上伴侣;问题6分为四个部分,旨在评估夜间运动行为,例如,发声,突如其来的肢体动作,复杂的运动或床上用品什么的东西掉下来;问题7和8处理夜间醒来;问题9,干扰睡眠;问题10,与任何神经障碍的存在。的最大总分RBDSQ是13,更高的分数与RBD相关建议更多的功能。 A cut-off score of 5 was reported by the authors as most useful when differentiating patients with idiopathic RBD from controls.12这个截止只有0.56的特异性,12敏感性分析也使用RBDSQ截止6和7,执行的后续验证研究,发现强测试使用这些更高的性能特征的否决。13,14
病人评估
神经学家研究和训练研究护士进行综合评价的每个病人失明RBDSQ的结果。
以下感兴趣的措施包括:
病人的人口统计,包括年龄、性别、吸烟史。综合过去的病史。疾病持续时间从诊断之日起计算。延误诊断之间的几个月被定义为电动机的发病症状和诊断。症状出现的日期是基于参与者搬迁,从而打开偏见,只有疾病持续时间包括在进一步的分析中。所有药物使用的详细历史是取自患者,可用,综述了药物记录。多巴胺能药物,左旋多巴的等效剂量(LEDD)计算。帕金森病药物的反应是使用患者自我评分临床评估全球变化(CGIC)规模的印象。同时使用药物RBD症状的记录(抗抑郁药和比索15)。可用,综述了诊所字母为静止震颤,刚性,动作迟缓,在第一次提交时姿势不稳定。
帕金森病的运动特性,包括部分II, III和IV运动障碍的社会(MDS)修订统一帕金森病评定量表(UPDRS)。16地震和姿势不稳定/步态障碍(PIGD)分数计算地震的总和(36)的“最大”的得分和姿势不稳定和步态障碍(8)的“最大”的得分UPDRS三世生长残痕。17手灵巧,电动机转速和协调使用普渡测试评估;挂钩插入单独使用每个手的总数,然后双手在90年代,和总数量的组件组装在60年代装配任务作为结果的措施。的时间&去(平均时间超过三试图从坐起身,走3米)和火烈鸟测试(测试病人用一条腿保持平衡的能力30 s)也表现评估步态和姿势稳定。所有电动机进行了评估主体在他们平常的帕金森病药物在临床上定义”的状态。
PD非机动车的特性,包括UPDRS我白天嗜睡是评估使用埃普沃思嗜睡量表(ESS)。嗅觉是评估使用”Sniffin“棍棒”气味识别测试。参与者有16签字笔嗅着共同的气味和要求确定每一个选择的四(16)最大得分。认知评估使用细微精神状态检查(MMSE)和蒙特利尔认知评估(MoCA)。测试成绩的正常化多年来的教育(计算数年在学校+年的继续教育)。根据患者的认知障碍的定义、项目筛选的否决(< 26/30)。18语音和语义流畅性,生成单词的总数从F和S,动物和男孩的名字类别,分别在60年代每个统计。贝克抑郁量表是用来评估抑郁症。19Impulsive-Compulsive障碍的帕金森病问卷(妙语,随时短)20.被用来测试冲动控制障碍(赌博、性、购买和饮食行为)和强迫行为(鱼池,hobbyism和徒步旅行(过度,漫无目的的游荡))。血压下降姿势被定义为不同病人的血压测量考试躺在沙发上3分钟,2分钟后再次站。与便秘,参与者被要求对他们的肠道和泻药使用频率。
健康相关的生活质量评估使用EQ-5D问卷,21病人被要求评估他们的生活质量根据五域(流动性,自我保健、活动、疼痛和焦虑),以及得分健康100视觉模拟尺度。
统计分析
描述性的变量进行了分析使用双尾未配对t检验和χ2分别测试连续和序数变量。多变量线性和逻辑回归分析用于确定独立pRBD和因变量之间的关系,控制了年龄、性别、疾病持续时间和吸烟史(久的数量,一个pack-year相当于每天吸烟20支香烟1年)。我们已经提出了原油的结果(意味着和百分比)和调整不同手段和口服补液盐(95%独联体和p值)连续和二进制变量,分别。总多年的教育也作为协变量比较MMSE和项目。截止统计显著性被定义为p < 0.05。没有正式的调整是为多个测试但p值在0.01和0.05之间谨慎对待,除非之前报道,鉴于I型错误的可能性。
结果
共有481人参与了这项研究。六个受试者排除由于一个不完整的RBDSQ,留下475进行分析,其中有292是男性(61.5%)。均值为67.7(9.5)岁(SD)和(SD)疾病持续时间是1.5(1.0)年。根据病人的报道,没有参与者此前被诊断,临床或PSG-confirmed RBD。只有四个参与者在药物用于治疗RBD症状(一个参与者都接收褪黑素和三个氯硝西泮)。总共224例PD(47.2%, 95%置信区间42.7%到51.9%)被确定诊断为pRBD使用RBDSQ推荐截止5分。一百七十六(37.1%,95%置信区间32.8%到41.7%)和141年(29.7%,95%置信区间25.6%到33.4%)被诊断出患有伴随pRBD使用RBDSQ截止6和7,分别。结果使用RBDSQ截止5描述。
基本的人口统计
表1显示了人口和药物PD-non-RBD和PD-RBD团体的细节。两组有相似的年龄,疾病症状的持续时间和持续时间前正式PD的诊断。PD-RBD组更可能是男性,尽管只有微弱的证据反对零假设(p = 0.05)。帕金森病药物的使用两组之间没有差别,没有区别的病人的数量在左旋多巴和多巴胺受体激动剂。LEDD相同的两组时,受试者pRBD更有可能报告受益于他们的帕金森病药物的cgi(77.6%比85.6%,p = 0.03)。以前都使用药物与RBD症状和吸烟PD-RBD组更常见。休息的出现震颤、刚度、动作迟缓和姿势不稳定在诊断时相当的两组(临床诊断时的来信是用于337的475参与者(70.9%))。
运动症状的严重程度
没有统计上的显著差异之间的定量马达措施PD患者和没有pRBD (表2)。总UPDRS三世电动机两组分数是一样的,就像总地震和PIGD分数,和Hoehn Yahr阶段。参与者与pRBD普渡,表现同样的好时机,去和火烈鸟测试。没有报道的频率差异运动障碍或运动的波动。参与者与pRBD更频繁地报告问题与每一个汽车方面的日常生活的经验包括在UPDRSⅱ(分数> 0),与问题的演讲,咀嚼和吞咽,将在床上和走路和平衡达到统计学意义。一般冻结据报道超过两倍与伴随的科目pRBD (p < 0.001),但没有观察不同步态冻结的UPDRS三世PD-non-RBD 7/251 vs PD-RBD 9/224, p = 0.5)
非机动车的症状
参与者与pRBD ESS得分明显较高,每天排便动作少,有较大的收缩压下降站从卧位(表3)。虽然受试者没有pRBD Sniffin气味测试方面得分很高,这是符合机会(p = 0.07)。更高的抑郁分数被认为使用贝克抑郁量表pRBD组。一个统计上的显著差异在基线认知明显在MMSE (p = 0.03),但不是美国华人博物馆(p = 0.2),在语音和语义流畅性没有明显差别。没有差异的频率impulsive-compulsive障碍两组。
伴随的PD患者和pRBD贫穷的结果几乎在每一个非患者UPDRS领域即pRBD报道的频率显著增加认知障碍、幻觉,抑郁和焦虑情绪,和冷漠。此外,他们遭受更多的痛苦,泌尿问题,便秘,头晕。
健康相关的生活质量
参与者可能随之而来的RBD通常报道障碍的每个域EQ-5D和报告健康得分较低(表4)。
敏感性分析
我们重复所有主要分析使用更高RBDSQ截止点6和7,发现结果定性的模式相似。使用截止6,两组之间的显著差异可以被观察到在美国华人博物馆得分(24.8±3.5 vs 24.0±3.7, p = 0.034),和参与者的每分钱报告日间困倦和疲劳UPDRS我(77.8%比86.0%,p = 0.035和69.0% vs 79.2%, p = 0.023)。相反,任何参与者的数量差异报告泌尿问题UPDRS我(p = 0.073),语音问题UPDRSⅱ(p = 0.1), < 1肠道运动每天(p = 0.1)和流动性问题EQ-5D问卷(p = 0.1)现在可以归因于机会。使用截止7,不能拒绝零假设当比较参与者的比例和吸烟史(p = 0.15)或报告< 1肠道运动每天(p = 0.3)或者疼痛和尿问题UPDRS我(分别p = 0.06和0.1),两组。这也是理由参与者报告演讲或步行和平衡问题UPDRSⅱ(分别为p = 0.08, p = 0.3),或行动不便EQ-5D (p = 0.3)。有趣的是,当使用截止7,参与者与pRBD鱼池行为更有可能报告妙语(4.0%比10.0%,p = 0.02)和多巴胺失调综合症的症状UPDRS我(2.4%比7.8%,p = 0.01)。
事后分析。
我们进行了事后分析,排除情况RBD症状可能是由于药物使用。八十年最初的475名参与者(16.8%)被发现当前或历史使用之前RBD症状的药物,因此排除在进一步分析。排除这些参与者对上述结果的影响很小(见在线补充表年代S1-S4)。
讨论
据我们所知,这是最大的综合研究早期PD患者和没有pRBD。我们发现在PD pRBD非常普遍,并与更深刻的非相关症状,甚至在疾病的早期阶段。
在我们的研究中,可能的RBD的频率为47.2%,这是类似于更高级的发现PD (表5)。与以前公布的研究中,我们已经表明,参与者有或没有可能RBD是类似的年龄,22日至25日性22 - 24,26和有类似的疾病持续时间。23,27我们也观察到,延迟诊断的病人第一次注意到任何运动症状是相同的两组,表明这些病人没有明显更迅速发展他们的运动症状导致更快的诊断。这一发现Lavault和同事们的支持8没有发现具体的恶化的电动机致残率RBD患者经过一段时间的随访,相比那些没有。
我们发现pRBD可能在PD患者药物和可比LEDD,但是,令人奇怪的是,更有可能报告改进他们的药物(p = 0.03)相比没有RBD患者。如果这是真的,这一发现将直接与先前的报道显示高剂量左旋多巴和低左旋多巴敏感性RBD患者。17,24然而,当我们没有观察到不同目标运动残疾分数,如UPDRS三世,Hoehn Yahr和普渡,尽管RBD患者报告更多的问题和一些运动任务,如步行和平衡,在床上,冻结,这一发现可能代表一个错误由于多重比较。
RBD的存在曾伴随着non-tremor-dominant PD的表型。24,34在这项研究中,我们已经表明,地震中没有区别和PIGD分数时患者检查,也没有差异的核心帕金森症的迹象,当时诊断第一。考虑到相对早期临床阶段的参与者包括在这项研究中,可能不同的电动机表型尚未开发。纵向随访将评估病人的迹象是否会进步速度不同,从而导致一个更non-tremor-dominant表型。
非机动车与运动成绩,分数PD-RBD组全面恶化。我们有复制先前的研究的成果,展示了RBD与幻觉的频率增加,17,23,25,30.,35白天嗜睡,23,31日便秘31日直立性低血压,28,36并证实它存在于早期PD。与一些先前的报道相反,8,22,23,25我们能够展示一个更大的患者抑郁症的患病率pRBD相比那些没有,使用临床等级量表和病人报告。这些其他负面的研究可能是动力不足来演示一个协会。我们的研究结果支持这个理论的存在RBD的PD代表更加分散疾病早期进化过程,也许解释了邻近的血清素激活的中缝和其他脑干核核中实现RBD的病理生理学。3
先前的研究已经报道的患病率增加轻度认知障碍(MCI)患者RBD和更成熟的PD。37,38在这里,第一次,我们展示了一个显著差异在早期PD患者的认知成绩,有或没有相伴pRBD。虽然总MMSE评分的差异是温和的和可能的结果多重比较(p = 0.03),每组受试者的数量的差异满足认知障碍筛查标准更高PD-RBD组(14.9% vs 56.7%;p = 0.006) (图1)。
的频率临床重大疾病严重程度量表得分。睡意定义为埃普沃思嗜睡量表> 9;抑郁症的定义为贝克抑郁量表> 16;认知障碍定义为MMSE评分< 26。* * * p = 0.001, p = 0.006;所有分数调整年龄、性别、疾病持续时间和吸烟史。
集体,我们已经表明,pRBD与非恶化是相关联的症状严重程度评分、情绪障碍的患病率高,白天嗜睡和认知障碍,更影响日常生活活动。通过复制结果排除可能的RBD患者继发于药物的使用,我们已经表明,观察到的差异可能是由于潜在的病理。这些研究结果一定程度上支持先前的理论,RBD标志着一个更加分散和PD的复杂表型。39然而,我们不能指定是否pRBD本身负责这个表型是否这是由于非机动车协会与其他症状,例如,一个更大的抑郁症的患病率或认知障碍。
明确我们的研究的局限性在于,RBD的诊断是基于问卷调查,而不是客观证实了巴黎圣日耳曼。而PSG不可避免地仍是黄金标准,研究支持使用RBDSQ pRBD筛查40在临床研究和它的作用。重要的是,它还必须指出,虽然RBDSQ不需要输入从床上伙伴,因此筛选大量的理想的地方,这些信息可能不可用,这可能会导致pRBD underdiagnosis。进一步限制本研究筛选问卷的使用条件,如抑郁、过度嗜睡和认知障碍。尽管这些调查问卷可以给一个洞悉流行某些patient-reported症状,需要进一步的信息和评估允许临床诊断。
结论
发现早期PD发现队列确认RBD是常见的在其自然历史与神经病理分期一致。早期PD患者和伴随pRBD有不同表型与大流行的一些非功能。在这个阶段,我们不能推测病情发展的速度相比,non-pRBD病人。后续将使我们进一步探索pRBD是否应该定期收集在PD的潜在生物标志物的临床进展。
确认
作者要感谢克莱尔·e·麦凯博士的编辑和匿名评论者对他们有用的评论,和所有患者参与了这项研究。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
在这个数据补充文件:
- 数据补充1——在线表
脚注
贡献者先生:研究项目的概念、组织和执行,统计分析和手稿准备。KS-K PT, KN:研究项目组织和执行,手稿评论和批判。KT:研究项目概念、手稿评论和批判。YB-S:研究项目和组织概念,统计分析,手稿评论和批判。MH:研究项目和组织概念,手稿评论和批判。
资金这项研究是由来自英国帕金森纪念碑信任发现奖和支持由国家卫生研究所(NIHR)牛津大学生物医学研究中心设在牛津大学医院NHS信托和牛津大学和痴呆和神经退行性疾病研究网络(树枝石)。作者的观点是(s)和不一定NHS, NIHR或卫生部。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准当地国民健康保险制度伦理委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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